BE547503A

BE547503A -

Info

Publication number: BE547503A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  On a trouvé qu'on obtient de   nouveaux     dérives   de 
 EMI1.1 
 la pyridazone eu faisant rfagir l'acide ::;mtllilé1-propiouylpropionique avec de la pllézzylhydrazitzF, en soumettant la ph;nyl-2- éthyl-6-pyridazinonc-3 ainsi obtenue à une IwloF56nation avec des agents appropries, nuis en faisant réagir des amines =t secondaires sur la halogèno-4-r)hényl-2-éthyl-0-pyridazolle-J ainsi obtenue. 



   La réaction.peut être formulée comme   suit .   
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 



  Comme amines secondaires ililli 2 on peut utiJ.iser, par exemple, les diméthyl-; diéthyl-, !!l8thyl-éthyl ou diisopropylamines, la pyrrolidine, la pipéridine, la morDholil1e ou l 'hexal1léthy- lèzze-irnizze.. 



  L'acide gatntna-propiotzylpropiozzic;uef servant de ma- tière de départ, peut être obtenu   techniquement   par réaction catalytique de cdeux molécules-grammes d'éthylène sur deux molé 
 EMI1.4 
 cules-grammes d'oxyde de carbone et une niolfcule¯grarnrae d'eau. 



  La réaction de cet acide gamma-cétonique avec de la phénylhydrazine est amorcée par chauff'é.1ge de quantités   sensiblement équimoléculaires des composants, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène ou le   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 chlorobenène Une addition   d'agents   alcalins, tels que la   triéthanolamine,   favorise la réaction et permet   d'augmenter ' '   le rendement en   phényl-2-éthyl-6-pyridazinone-3.   



   On traite ensuite ce composé, de préférence dans un diluant inerte, tel que le chlorobenzène ou l'oxychlorure de phosphore, avec des agents à effet halogénant; il se pro- duit alors une halogénation   déshydrogénante.   Comme produits à effet halogénant conviennent, par exemple, du chlore ou du brome libres en présence de quantités catalytiques de pentahcl rure ou de pentabromure de phosphore, ou bien un excès de ces halogénures de phosphore, par exemple 3 à 5 molécules-grammes. 



   On ajoute dans ce cas avantageusement encore de l'halogénure d'aluminium, par exemple 0,5 molécule-gramme: On peut égale- ment tout d'abon transforemr la   phéiiyl-2-éthyl-6     pyridazinone-3   en phényl-2-éthyl-6-pyridazone-3- par déshydrogénmation au moyen de chlore, de brome ou de chlorure de sulfuryle, sans addition de penta halogénure de phosphore, et halogéner en- suite la   phényl-2   éthyl-6 pyridazone-3 ainsi obtenue, par . substitution, par exemple avec du pentachlorure de. phosphore ou avec du chlore, en présence de faibles quantités de penta- chlorure de phosphore. 



   La réaction de la   halogéno-4   phényl-2 éthyl-6 py- ridaz-3 ainsi obtenue avec les amides secondaires indiquée plus haut s'effectue déjà à température normale rapidement et sans perturbations. On opère avantageusement en présence d'un solvant, tel que le méthanol. Pour fixer l'hydracide halogéné qui s'est séparé, on ajoute un agent basique, comme la trié- thylamine ou la pyridine; il est aussi possible d'utiliser un excès de l'amine secondaire. 



   Les nouveaux dérivés de la   pyridazone,   qui peuvent être obtenusavec de bons rendements par la méthode décrite, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 se caractérisent par un bon effet analgésique,   antiphiogisti-   que et spasmolytique. 



   On sait déjà qu'on peut obtenir la   phényl-2     méthyl-   
 EMI3.1 
 6 pyridazinone-3 par réaction d'un autre acide garnnma-cétoni- que - l'acide lévulique - avec de la phényihydrazine (voir E. 



  Fischer , Liebigs AtIR. Chem.236 147); les rendements n'attei- gnent dans ce cas qu'environ 60/' de la théorie. En faisant fondre la phéllyl-2 méthyl-6 pyridazinone-3 avec du peiitaclilo- rure de phosphore, on obtient la chloro-4 phényl-2 mÓthyl-6 pyridazolle-3 avec un rendement correspondant à 25-30 de la théorie (voir Ach, Liebigs Ann.Chem.253, 47);

   cette chloro-4   phényl-2   méthyl-6 pyridazone-3 peut être transformée avec de la   diméthylamine   en diméthylamino-4 phényl-2 méthyl-6 pyridazone--3 (voir brevet anglais n    656.228   du 30 décembre   1948).   Par le procédé selon la présente invention, qui part de l'acide gam- 
 EMI3.2 
 ma-propionylpropionigue plus facile à préparer, on obtient, avec de meilleurs rendements, les 'triyl-6 amino-lphényl-2 pyridazones-3 jusqu'ici non connues. Les propriétés phar ma- cologiques des nouveaux dérivés de la   pyridazone   sont supé- rieures à celles du produit connu par le brevet alglais mentionné ci-dessus. 



   Les parties indiquées dans les exemples suivants sont des parties en poids. 



   Exemple 1.- 
On chauffe pendant 2 heures, à 60 ' 65 parties 
 EMI3.3 
 d'aciae gannrta-propionyl-propionique, 80 parties de toluène et 53 parties de phénylhydrazitte avec addition de 3 parties de triéthanolamine. On eiitra:tile ensuite par distillation le toluè- ne, ainsi que l'eau qui s'est formée et on chauffe le. résidu pendant 2 heures à 160 , sous pression   réduite, 8   parties d'eau environ passant alors encore. Après refroidissement, on dilue 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 avec de l'éther et on lave la solution éthérée avec de l'eau. 



  Après évaporation de l'éther, on soumet à une distillation   fractionnée   sous pression réduite. La fraction principale passe , sous 2   mm   de pression, à une température comprise entre 165 et 171- On obtient   75   parties de phényl-2 éthy-6   pyridazinone.   



  3 
Dans une suspension de 1500 partiesde pentachlo-   @   rure de phosphore dans 550 parties de chlorobenène, chauf- fée à   70-80 ,   on introduit, en brassant, une solution de 300 parties de la phényl-2 éthyl-6 pyridazinone-3 dans 330 parties de chlorobenzène.   On   chauffe ce mélange en l'espace de 30 minutes à 120 , 300 parties de trichlorure de phosphore dis- tilat alors. On   verse ensuite   le mélange réactionnel sur en-   viron   4000 parties de glace et on épuise à l'éther. Après avoir chassé l'éther et le chlorobenzène par distillation, on porte le résidu à l'ébullition avec du cyclohexane.

   Lors du refroi-   dissement   de la solution de cyclohexane, la   phényl-2   éthyl-6   chloro-4     pyridazone-3   cristallise ; elle peut être purifiée par recristallisation dans du cyclohexane ou dans un mélange d'eau et d'alcool. Ce produit fond entre 79 et 81  Le rende- ment est de 220 parties (soit 84% de la théorie) 
On fait bouillir pendant   24   heures à l'ébullition au reflux 145 parties de la   phényl-2     chloro-4   éthyl-6 pyrida- zone-3 et 90 parties   de pyrrolidine   dans 350 parties de tolu- ène.

   Après refroidissement, on essore par aspiration le chlor- hydrate   de pyrrolidine   précipité et on   entraîne   le toluène par distillation sous pression   réduibe.   On lave le résidu avec de l'eau, puis on distille. La   phényl-2   pyrrolidino-4 éthyl-6 pyridazone-3 passe sous une pression de   4   mm. à 215-220 . Elle se solidifie   en   formant des cristaux d'un point de fusion com- pris entre   58' et '59 .   Le rendement est de 110 parties. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

      



   Exemple 2 On abandonne pendant   environ   2U heures, à la tem- 
 EMI5.1 
 pérature ambiante, 30 parties de la phétiyl-2 chloro-4 éthyl-6   pyridazone-3   préparée selon 1'exemple 1, alinéa 2, dans une 
 EMI5.2 
 solution de 2y) parties de diméthylamine dans 20U parties de méthanol. Pour parfaire la réaction, on chauffe pendant encore 3 heures à 45-50 C Après avoir entraîne par distillation le solvant et la dimétjylamine en excès, il   reste   un résidu qu'on reprend dans de l'éther. Un essore par succion le   chlorhydrate   
 EMI5.3 
 de di1léthjrkamine qui se sépare et on évapore l'éther.

   Le régi -du, a ui est constitué par de la phéllyl-2 dirz.=ilylamino-4 éthvl- 6 pyrà-dazone-3 , fournit, par recristalliation dans du cyclo- hexane ou dans un mélange d'alcool et   d'eau,des   cristaux   d'un     Point   de fusion   compris   entre 52 et 53  
 EMI5.4 
 En comparant la nhényl-2 diwétiiykainino-4 éthyl-6 pyridazone-3 avec la phéllyl-2 diméthyla 'lino-4 méthyl-6 pyrida-   zone-3   connue, on arrive au résultat suivant : 
Dans le test d'analgésie sur la souris (méthode 
 EMI5.5 
 par excitation therJlÍoue), 1.:1 durée de réaction normale des souris a été prolongée au maxiumu   comme   suit :

   
 EMI5.6 
 dose juu mg/.kg dôse 60 mg/kg éthyl-Ó 75, &3 méthyl-6 58% 31% 
L'effet antipyrétique a été mesuré sur des lapins auxquels on avait communiqué artificiellement une forte hyper- thermie . Au moment de la température maximum, l'abaissement de température relative, qui a été atteint avec une dose de 50   mg/kg, a   été de -1,95 C pour le dérivé   éthyl-6   par rapport 
 EMI5.7 
 à  ,8 G pour le dérivé de nuétYxyl-6 connu. 



    Exemple 3.-     ()Il   fait-réagir, comme indiqué dans l'exemple   1,   la 
 EMI5.8 
 phényl-2 chloro-4 éthyl-6 oy.ridazozze-3, préparée comme décrit      

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 dans cet exemple, avec de 1'liexa--tn-tliylùtie-imine. Un obtient dans ce cas la phényl-2 hexaméthylène-imino-4 éthyl-6 pyrida- zone-3 d'un point   d'ébullition-   compris entre   204   et 206 . 



   La phényl-2   morpholino-4     éthyl-6   pyridazone-3 obtenue de façon analogue avec de la morpholine, forme des cris taux   d'un   point de fusion compris entre 78 et 79 . 



   Exemple 
A une suspension de 25U parties de pentachlorure de phosphore et de 35 partie s de chlorure   d'aluminium   dans 480 
 EMI6.2 
 parties de tétrachlor--éthane on fait arriver, à 70-80 , mie solution de 75 parties de la   phényl-2   éthyl-6 pyridazinone-3 préparée selon l'exemple 1, alinéa 1, dans 120 parties de té- trachloréthane. Un chauffe le mélange réactionnel à 120 , une partie du trichlorure de phosphore qui s'est formé étant   entraînée   par distillation. On concentre ensuite par évapora- tion sous pression réduite et on décompose le résidu avec de la glace.

   Après avoir abandonné pendant   quelque   temps,la mas- se se transforme en une bouillie cristallisée épaisse qui con- stitue la   phényl-2   chloro-4 éthyl-6 pyridazone-3 qu'on essore par aspiration et qu'on lave avec de   l'eau.   Le rendement est de 75 parties. La réaction avec des aminés, -telles que la pyrro- lidine, la   diméthylamine,   la morpholine ou la diéthylamine, s'effectue comme indiqué dans les exemples   précédents.   



    REVENDICATIONS.-   
1.- Procédé pour la production de dérivés de la pyridazone par réaction d'un acide gamma-cétonique avec de la 
 EMI6.3 
 phénylhydrazitie par halogénation de la pyridazinone-3 ainsi obtenue et par échange de l'halogène par une amine secondaire, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on utilise   comme   matière 
 EMI6.4 
 de départ 1 t é.cide gamma-propiol1yl-propionique.

Claims

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractéri- <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 se en ce qL;gt)td effectue La r\i1Cj:'...oa '- i".,<5J,'F< ;=;>,i,,iéi-t>1 oi>io- nyl-propionique avec de la phénylhydri1zine en préonncr: d'une base.

3.- Procède suivant, la revendication 1 caractérisé EMI7.2 en ce qu'on effectue l'halogéllatioll déshydrogénantie de la phényl-2 éthyl-6 pyridazinone-3 pour l'obtention de la halo- gène-4 phényl-2 éthyl-6 pyridazone-3 dans un diluant inerte EMI7.3 avec environ 3 à 5 molécules-grammes de peiitahalogénure de phosphore, de préférence en présence d'un halogénure d'alu- minium, au avec du chlore en présence de quantités catalyti- ques de pentachlorure de phosphore.

4.- Dérivés de pyridazone de formule générale EMI7.4 dans laquelle NR2 est un reste d'une aminé secondaire HNR2 EMI7.5 5.- Phényl-2 pyrrolidillo-4 éthyl-6 pyridizone-3 . 6.- Phényl-2 àirnéthylarnigio-4 éthyl-6 pyridazone-3.

7.- Phényl-2 hexaniétliylène-imino-4 éthyl-6 pyri- dazone-3. EMI7.6 $. - Phényl-2 morpholine-4 étliyl-6 pyridazoiie-3.