BE548860A

BE548860A -

Info

Publication number: BE548860A
Authority: BE

Description

<Desc/Clms Page number 2>
la présente invention se rapporte à un procède de préparation de carbamates d'alcoxyphénoxy-2- hydroxypropyle et de leurs dérivas substitués par de l'azote. Elle se rapporte plus particulièrement à la préparation de carbamates de 3-o-alocyx-2-hydroxy- propyle telsque les carbamates de 3o-méthoxyphénoxy-2- hydroxy-propyle et leurs dérives N-monoalcoyle ou N-dialocyle
Les composes préparés par le procédé .-disant l'objet de l'invention sont apparentés à dos composés bien connus tels que le 3-o-toloxy-1,2-propane-diol

EMI3.1
(méphénésine), le j-o-Inéthoxyphénoxy-1-2-propane-diol (gaïacolate de glycéryle) et le carbamate de j-o- toloxy-2-hydroxy-propyle brevet américain
EMI3.2
"0 2 ,..09 '86) .

Ces composés connus sont intéressants pour les conditions de relaxation musculaire susceptibles a la thérapeutique à la myanésine, où l'action est centrale avec une légère dépression myoneurale. Les lieux de dépression paraissent se trouver dans le bulbe rachidien au niveau du thalame et au-dessous, et dans la moêlle épinière. Cette action est caractérisée par l'affaiblis- sement et la flaccidité des muscles. Les effets sédatifs complémentaires de ces composés, ainsi que leur action de relaxation musculaire, sont de nature temporaire et, dans le cas de la méphénésino, ils ne durent qu'environ une heure après leur administration.

On a pu déterminer que la courte durée de l'activité de ces composés connus est due à 11 effet d'oxydation rapide exercé sur le groupe hydroxyle terminal qui figure généralement dedans. On
EMI3.3
sait par exemple que la méphénésine (myanésine, tolÇ=ruZ) est rapidemenr détoxyfiée par conversion en métaboli- tes inactifs, et son administration est suivie de l'ex- cretion de grandes quantités du métabolite acide (o-toloxy)- lactique. Ces composés ont une solubilité limitée et, dans certains cas, ils peuvent provoquer une hémolyse ou des troubles sanguins, de même que de l'hématurie.

L'un des buts de l'invention est donc de crder un procède de préparation de carbamates d'alcoxy (substitué)- phénoxy-2-hydroxy-propyle ,exerçant une action prolongée

grâce à un blocage efficace du groupe hydroxyle termi nal de ces composes et a l'introduction d'un .groupe alcoxy dans le noyau aromatique.

Ces composés exercent en outre une action hémoly- tique nuisible moindre.

L'invention est matérialisée dans un procédé de fabrication d'un groupe de carbamates d'alcoxy-
EMI4.1
phénoxya2-hydroxy-prcpyle et en particulier de composes dans lesquels le groupe alcoxy est en position ortho du noyau aromatique. On citera spécialement parmi
EMI4.2
ces composés le carbamate de -o-mé-tloxyphénociy-2- hydroxy.propyle .
Ces composes ont une utilité bien établie de relaxation des muscles comparativement aux composés
EMI4.3
connus décrits ci-avant, tels que le galacolate de glycéryle et la méphénésine.

L'étude pharmacologique indique en outre que ces ' composes constituent des agents anti-spasmodiques dans la thérapeutique par électro-choc et par choc métrazo lique.

Ces composés sont obtenus a partir de matières
EMI4.4
premières bien connues : les G.coxy-phézzrt;m7¯.-axiopxzc- diols. On.les prépare de la manière suivante : - Le 5-o-inéthoxy-phénoxy-1?-propane-àiolL se pré- pare par exemple en chauffant le sel de sodium ou de potassium du gaïacol (o-methoxyphénol) avec la monochlorhydrine de la glycérine au sein d'un solvant non aqueux. Il se forme ;.u chlorure .].') 8:;.'11\;.;1', ou de potassium et du 5-o-méthoxy-ph4noxy-1.2-propane-diol.Le sel est séparé judicieusement par filtration, le solvant

chassé par distillation, et le sirop résiduel fractionné sous pression réduite. Le produit'peut être encore puri- fié par recristallisation au sein d'eau, de tétrachloru- re de carbone, ou de toluène. La matière cristalline blanche pure fond à 78-79 C.

On trouve dans le commerce
EMI5.1
le- 3-o-méthoxy-phénoxy-l.2-propane-diol , qui est vendue par la Société New York Quinine and Chemical Uorks,
EMI5.2
New York (N.Y.) Etats Unis d'Amérique.

On fait réagir ces matières premières avec des quantités équimolaires de phosgène au sein de solvants organiques, de préférence du benzène, de manière à
EMI5.3
obtenir un in-cermédiaire chloro-carbonate. Cette phase initiale de la réaction est effectuée en présence d'une quantité équimolaire d'une amine organique sous forme de base, telle que la pyridine ou la diméthylanili- ne. On fait ensuite réagir le chloro-carbonate inter-
EMI5.4
médiaire avec 11 anmoniaque ou l'hydroxyde d'ammonium, de manière à obtenir l'alcoxy-carbamate substitué. Le produit brut qui précipite est ensuite purifié, par exemple par recristallisation. On obtient régulièrement des rendements atteignant 66% du rendement théorique.

Les exemples suivants illustrent un procédé de préparation de ces composés.
EMI5.5

3XE::pm no 1
On ajoute goutte-à-goutte à une suspension sous agitation de 198,2 grammes ( 1 molécule-gramme) de
EMI5.6
3-o-méthoxy-phénoxy-1.2-propane-diol dans 1000 ml. de benzène sec, contenus dans un ballon a fond rond de 5 litres à trois tubulures muni d'un thermomètre,. d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur a palettes, en @

un laps de temps de trente minutes, une solution de 98,9 grammes ( 1 molécule-gramme) de phosgène dans 400 nI. de benzène anhydre froid. On agite le mélange à 30 C .

jusqu'a dissolution de la totalité de la matière solide (environ trois heures) et on poursuit l'agitation pendant encore une demi-heure . On intro duit goutte-à-goutte dans ce mélange 79,1 grammes (1 molécule-gramme) de pyridine sèche, la température étant maintenue au-dessous de 30 C .par refroidisse- ment. Après addition de pyridine, on goursuit l'agita- tion à 30 C .pendant trente minutes.

On refroidit le mélange à 7 c on l'épuise à l'aide de deux portions de 500 cc d'eau glacée pour enlever le chlorhydrate de'pyridine, et on ajoute la
EMI6.1
solution benzénique de chlorocarbonate de 3'"o--mëthoxy- phénoxy-2-hydroxy-propylG,à 500 nil . d'hydroxyde d'am- monium concentré froid. On agite énergiquement le mé- lange à 5 C . pendant six heures, puis on sépare par 'filtration le précipité blanc brut de carbamate de
EMI6.2
3-o-méthoxy-phénoxy-2-.yèL:'ox;,-paroop;.c, on le fait dissoudre dans 1500 ml de benzène chaud, et on le sèche complètement par distillation azéotropique des dernières traces d'eau, à l'aide de benzène, on le traite à l'aide de charbon décolorant et on filtre a chaud.

On obtient par refroidissement 160 grammes de produit cristallise sous forme d'aiguilles blanches- fondant à 88-900 c La recristallisation donne une pou- dre cristallisée blanche fondant à 92 - 94 c et iden
EMI6.3
tifi6e comme étant le 3-o méthoey-lihério,",v-î diol.

EMI7.1
Analyse. Calculé :pour C H 1:0 : C = 5°, 7i ; H = 6,27; Il = 5, on! 1. il 15 5 Trouvé '- 54,69; H= 6,23; 1'. ¯ , U Le produit formé est une poudre cristalline blanche, inodore et de saveur amère. Ce carbamate de ¯1-o- méthoxy-phénory-2-hydroxy-propyle est -cres solublo dans l'eau chaude ( 100 mg./5 ml à 20 C) et soluble dans les alcools.

L'inventin se rapporte en outre à la préparation des dérivés substitués azotés de ces carbamates d'alcoxy-phénoxy-propane-diols . L'azote peut porter
EMI7.2
un ou deux suùstituants, de préférence alcoyliclues.

On citera en particulier les carbamates de N.N-diméthyl- alcoxy-phényl-propane-diol, comme le carbamate de
EMI7.3
N .hT-diméthyl-j-o-méthoxy-hnoxy-2-hydroxy-propyle . Un prépare ce composé conformément au procédé de l'exemple N2 calqué sur celui de l'exemple N d 1, en préparant
EMI7.4
d'abord l'intermédiaire formé par le chlorocarba:na te de 3-o.-méthoxy-phénoxy-2-hydroxy-propyle et en traitant a l'aide d'eau glacée pour enlever le chlorhydrate de pyridine.

Exemple N 2
On introduit la solution benzénique de chloro- carbamat de 3-o-méthoxy-phénoxy-2-hydroxy-propyle dans 500 cc. d'une solution aqueuse froide contenant
EMI7.5
270 raes (6 molécule s-ra.e s) de diméthy lamine dans un ballon à fond rond de 5 litres, a trois tubulurs placé dans un bain de :

-lace. On agite le mélange en refroidissant pendant six heures, on sépare la couche benzénique, on chasse le benzine par distillation sous
EMI7.6
vide, peton soumet l'huile résiduaire a la tis til7¯.a tion

fractionnée, ce qui donne 222 grammes (0,825 molécule-
EMI8.1
rar.:¯:e ) soit 82,5 $J ) d'une huile limpide jaune caille, bouillant a 172-1780 C. sous G,1. ::1'11, et identifiée comme étant le carbamate de 1.1.?I-ài,méthjri-3-o-n;étho:.;y- phénoxy-2-hydroxy-propyle.

Analyse: Calculé pour C H cQ : N = 5,21:' .Trouva : N 5,10;'.

13 19 5
Les composés préparés selon le procédé objet de l'invention sont généralement des solides cristal- lisas de couleur claire, ayant des points de fusion bien définis, ou des huiles de couleur j'aune paille.Leur
EMI8.2
solubi7¯it, '(lui est de 3 environ, es l.; très suPÚ:l:'iOlD:O à la solubilité des composas du type de la méphénésine.

Les caractéristiques thérapeutiques remarquable:.: de ces composés sont constituées par leur longue durée d'action comparativement à la durée d'action de médi
EMI8.3
caillonts tels due la méphénésine et le ;.u4,ca.tie de glycéryle Ce phénomène a été établi par des études portant; sur des animaux et des dosages chimiques ef fectués sur le sang humain. la supériorité de ces composés peut être attribuée, du point de vue de leur structure, à l'introduction à la fois du groupe alcoxy substitué en position ortho sur le radical phénoxy et à l'introduction, du groupe carbamate dans la mme molécule.

Le radical carbamylique peut retarder la désacti- vation par oxydation métabolique.
EMI8.4

Ces .: CVIißG4vNr :..:lf0r: c:.:. 1;:' /:: (j.cJ:"f j*,"4: 4m ivCat'SJnd n.7U prononcée dans l'électro-choc et une activité antispas- modique. Ainsi l'étude effectuée chez les animaux
EMI8.5
montre que le carbamate de ,o-rnétlro;,--wî.éno;cyw2--lyd.^ox;l

propyle provoque une dépression durable des trajets transmettant au. cerveau les convulsions extensives, toniques provoquées par le stimulus de l'électro- choc , ét manifeste une activité antagoniste a l'électro choc nettement plus grande et plus prolongée que la méphénésine ou le carbamate de méphénésine.

Il mani- feste également une activité prolongée antagoniste a la strychnine, supérieure à la fois à celle des composés tels que la méphénésine et le gaïacolate de glycéryle.

Les études des concentrations dans le sang obtenues à la fois par administration par voie orale et par voie intraveineuse chez l'animal démontrent la rétention plus élevée de la drogue que dans le cas des gaiacolates de glycéryle. Par exemple, le taux sanguin en carbamate de 3-o-méthoxh-phénoxy-2-hydroxy propyle est plus élevé que pour le gaiacolate de glycéryle pendant une à sept heures après l'adminis- tration', cette augmentation de la rétention s'accusant a la seconde heure. On a en outre constaté que ce com- posé est bien absorbé par le chien à de fortes doses, et disparait plus lentement que ne le font la méphénésine et son carbamate.

On a comparé l'activité hémolytique de la méphénésine et du gaiacolate de glycéryle @ sur le sang de l'homme et de l'animal. Les calculs de pourcentage d'hémolyse effectués montrent que l'activité hémolytique des composés préparés selon l'invention est nettement inférieure à celle des¯médicaments du type de la méphénésine. L'hémolyse est un peu supérieure à celle provoquée par les agents du type du gaiacolate de glycéryle.

Les composés préparés par le procédé soloh l'in vention, outre leur action antispasmodique, exercent un effet paralysant analogue au curare . On observe une plus grande marge de sécurité aux doses efficaces
EMI10.1
avec le carbamate de 2-o-mëthoxy-phénoxy-2-hydroxy- propyle qu'avec les'composés du curare.

Ces composés manifestent également une action
EMI10.2
dépressive analogue a celle de la méphénésine.. D'a\l"bres études effectuées avec le carbamate de 3-o-médthoxy-2- hydroxy-propyle sur les animaux montrent que ce composé manifeste une action dépressive sélective sur les réflexes polyneuraux et que cette inhibition des réflexes polysynaptiques est plus lente au début mais dure plus longtemps que celle de la méphénésine
Les composés préparés par le procédé selon l'in- von.tion constituent des 'antagonistes puissants du pentylène-tétrazol (métrazol) La protection de la souris et du aat contre des doses mortelles de
EMI10.3
penty1ènG-tétrzol est totale.

Par exemple l'étude chez l'animal indique que le carbamate de J-o-raétbo,,c3r- phénoxy-2-lydroxy3ropy-1e exerce une action antagoniste (-le celle du pentylène-tétrazol supérieure à colle de la méphénésine, du gs,iacolate do glyoéryle ou du carbama- 'te de méphénésine.

Les composés préparés par le procédé selon l'in- vention peuvent être présentés'sous les mêmes formes que
EMI10.4
le 3-orthotoloxy-1.2-pxopane-diol, c'esta-dire .e capsules, de comprimés, de solutions et d'élixirs.Ils peuvent être administrés à des doses sensiblement équivalentes.

On peut également leur douter d'autres formes en tirant parti de leurs propriétés différentes, telles que la solubilité.

Les détails de mise en oeuvre peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention.

REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation de carbamates d'alcoxy-phénoxy-2-hydroxy-propyle, consistant à
EMI11.1
faire réagir un 3-ortho-alcoxy-phénoxy--l.2-propanediol avec du phosgène, a ajouter une amine organique sous forme de base, à faire réagir le chlorocarbonate intermédiaire ainsi formé avec de l'ammoniaque ou avec une alcoylamine inférieure, et à séparer le carbamate du mélange réactionnel.

Claims

2. - Procédé' suivant la revendication 1, appliqué EMI11.2 au j-ortho-méthoxy-phénoxy-1.2-propanediol, de manière à obtenir du carbamate de méthoxy-phénoxy-2-hydroxy- propyle.

3. - Procédé suivant la revendication 2, consis- tant a effectuer la réaction en présence de pyridine.

4.- Procédé suivant la revendication 2, consis- tant à traiter le chlorocarbonate intermédiaire au moyen d'hydroxyde d'ammonium. EMI11.3

5.- Carbamate de 3-o-méthoxyph.noxy-2-hydroxy- propyle et ses dérivés mono- et di-11-alcoyliciti,.-i-j.

6.- Carbamate de 2-o -méthoxyphénoxy-2-hyoEroxy- propyle.

7.- Carbamate de iT,TT-diméthyl-3-o-méthoxyphénoxy- 2-hydroxy-propyle.