BE549079A - - Google Patents
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Description
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La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composes de stéroïdes. Les composés en question sont des 9 alpha-halogéno-16-alpha-hydroxy- hydrocortisones et esters de celles-ci, et les oxydes 9bêta de ¯ 4-prégnènes qui sont des intermédiaires pour la prépa- ration de ces hydrocortisones.
On sait que la 9alpha-fluoro-hydrocortisone est plus active que l'hydrocortisone; voir Fried et al., dans le "Journal of the American Chemical Society", 75, 2.273 (1953) et 76 1455 (1954). Toutefois, la 9 alpha-fluoro-hydro- cortisone a une activité électrolytique si élevée (réten- tion de sodium) que l'on peut seulement l'utiliser de façon topique et non générale, L.E. Ward et al., Proc. Mayo Cli- nic, 29 649 (1954). On a trouvé maintenant que la 9 alpha- halogéno-16 alpha-hydroxy-hydrocortisone et ses esters sont très actifs, sans avoir l'effet indésirable de rétention de sodium.
Les composés en question, lorsqu'on les essaie par la méthode de Karnofsky et al., Endocrinology, 48, 596 (1951) ont une activité égale à plusieurs fois celle de la 16 alpha-hydroxy-hydrocortisone. Dans le test d'involution du thymus, décrit par R. I. Dorfman, Physiological Reviews, 24,15$(1954), les composés en question présentent une acti- vité comparable à celle de l'acétate de 9 alpha-fluoro-hydro- cortisone, sans l'activité électrolytique indésirable (ré- tention de sodium). A de's doses supérieures, les composés dont il s'agit agissant en excréteurs de sodium, utiles dans le traitement des oèdèmes.
Ces composés (dans le test de la boule de coton décrit par Meier et al., Experimentia 6, 469 (1950),'présentent aussi une activité auti-inflammatoire
<Desc/Clms Page number 2>
qui est au moins égale à celle de l'acétate de cortisone.
Les ') alpha-halogéno-16 alpha-hydroxy-hydrocorti- sones et leurs esters répondent à la formula générale sui- vante :
EMI2.1
dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkanoyle inférieurs, et "Hal" est un atome d'halogène.
Les oxydes 9 bêta, 11 bêta de ¯ 4-prégnènes et leurs esters, qui sont des intermédiaires de ces hydroxy.. cortisones, répondent à la formule générale suivante :
EMI2.2
dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkanoyle inférieurs.
Ces hydrocortisones et ces oxy -prégnènes sont des solides cristallins à point de fusion relativement élevé Ils sont solubles dans les solvants organiques courant et relativement insolubles dans l'eau.
On prépare les oxydes de ¯ 4-prégnènes en question -prégnenes question
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
en partant du diester cie ; 1--oJ.-3, i:U-d:L-Cc:lo du /', 1 , (' (j- j.) .I,, prégnatriène, que l'on traite p;r 1,r i;<"ôro;.:%de d'osmium pour obtenir l'ester correspondant dr .(j alpha, 1'/ alpha, 21-triol-3,20-di-céto de 4,9(11)-pr(Gnadi nc. Un fait alors réagir ce dernier composé sur If anhydride acétique, de ma- nière à acétyler le groupe hydroxy en position 16.
Un fait
EMI3.2
alors réagir le composé acétylé sun une Id-broruo-amide d'aci- de et sur l'acide perchlorique pour obtenir des esters 1 alpha, 21 de 9 alpha-bromo-11 bêta, 16 alpha, 17 alpha,21-
EMI3.3
tétrol,-3,20-di-céto -prégnène, Un fait ' " 7 -r r..: a.,¯YY cet intermédiaire sur l'acétate de potassium anhydre, et ensuite on l'acétyle à nouveau pour obtenir le diester 16 alpha,21 de la 16 alpha, 17 alpha, 21-triol-3,20-di-céto 9 bêta, 11
EMI3.4
bêta-oxy-#-prégnène. Lorsqu'on fait réagir ces intermédiai- res sur un acide halogénhydrique, le cycle oxyde 9 bêta,11 bêta se rompt pour former des hydrocortisones. On conduit généralement la réaction dans un solvant tel que le chlo- roforme, la tétrachlorure de carbone etc...
Pendant la réac- tion, on maintient la température dans un intervalle de -10 C à +15 C environ. Après l'achèvement de la réaction qui peut durer de 30 minutes à plusieurs heures, on verse habituellement le mélange réactionnel dans l'eau glacée, et on neutralise par un alcali faible. On extrait alors le pro- duit désiré au moyen d'un solvant par exemple le chloroforme.
Après évaporation du solvant, on obtient le produit brut que l'on peut purifier par des méthodes courantes. Après l'achè- vement de la réaction, on peut évaporer directement le mélan- ge réactionnel jusqu'à siccité, et purifier le produit par recristallisation ou par d'autres méthodes bien connues.
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La 9 alpha-fluoro-16 alpha hydroHy-hydrocortisone est physiolo,r;iquelllCn1j très active. -3on activité atteint et
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dppasse dans bien des cas, celle de la cor tisone et de l'hydrocortisone, sans présenter les effets secondaires in- désirables de cette dernière. un peut l'utiliser aussi bien par voie interne pour un effet général que par voie tonique pour un effet local, par exemple dans des affections telles que, l'arthrite rheumatoide et la dermatite atopique. On peut donc utiliser le composé sous forme de capsules, pilules, ta. blettes, solutions pour injections, onguents, pommades, etc.
Les exemples suivants décrivent en détail la pré-
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: parution des oxydes de fj4¯prégllènes et les 9 alpha-haloxéno 16 alpha-hydroxy-hy4rq-cortiso.nes, par le:procéda .e ltin- vention.
EXEMPLE,1.-
On laisse reposer à la température ambiante pen- dant 18 heures une solution à 0,70 g d'acétate-31 de 21-ol-
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3,20-dicéto d 19(11)16-prégnatriète 1 et 0,50 g de tétroxyde d'osmium, dans 10 cm3 de benzène et 0,5cm3 de pyridine.. On décompose l'osmiate en ajoutant 35 cm3 d'eau, 10 cm3 de ben- zène, 23 cm3 de méthanol, 3,58 gr de sulfite de sodium et
3,58 g de bicarbonate de potassium. Après avoir agité le mélange pendant 5 heures, on ajoute environ 150 cm3 de chlo- roforme; et on continue d'agiter pendant 1/2 heure. On fil- tre le mélange sur de la terre d'infusoires, on lave le ré- sidu au chloroforme chaud et on sépare la couche organique.
On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises au chloro- forme et on lave les extraits réunis avec une solution sali- ne saturée et avec de l'eau.On évapore l'extrait séché, sous pression réduite, et on cristallise le résidu dans un mé- lange d'acétone-éther de pétrole pour obtenir 0,62 gr de produit brut, à point de fusion de 172-174 C, avec ramollis- semant préalable. Trois cristallisations dans le mélange d'a- cétone-éther de pétrole donnent 0,42 g d'acétate-21 de 16
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alpha, 17 alpha,21-triol-3,20-diccto / '('l)-nrégn:¯:d.:zao à point de fusion de l95-l'7,5 , avec ramollissement 1>réala- ble.
Une recristallisation supplémentaire lie change pas le point de fusion : ,\ alc. abs. ?3,5 .a. l 16 7UU) . ni
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Z 7' ¯¯725+ D 93" (chloroforme).
A une solution de 325 mg d'acétate-21 de 16 alpha, 17 alpha, 21-triol-3,20-dicéto j4,9(11)-prégnadiè1,le dans 20 cm3 de pyridine, on ajoute 2 cm3 d'anhydride acétique, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. On verse la solution dans l'eau; on refroi- dit et on filtre le produit, on le lave à l'eau pour obtenir 0,33g de diacétate-16 alpha,21 de 16 alpha, 17 alpha,21-
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triol-3, 20-dicéto'' ll -prégnadiène pur à point de fusion de 193-195 , avec ratimallissenient préalable. Deux recristal- lisations dans le mélange d'acétone-éther de pétrole don- nent 0,28 g de diacétate pur, â, point de fusion de 14-195 avec ramollissement préalable.
230-239)ll ( /- 1? 4n ) ; C(, 1 D + 43 (chloroforme
0,50 g du diacétate de dière, qui est le diacéta- te-16 alpha, 21 de 16 alpha,17 alpha,21-triol-3,20 dicéto
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Ll4,9(11)-prégnadiè:r;te en solution dans 20 cm3 de dioxane, et 4 cm3 d'eau, est traité par 0,31 g de N-bromoacétamide et 2 cm3 d'acide perchlorique à 10%- Après avoir laissé repo-
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ser pendant 15 rrrinu:es à 20 , on ajoute un excès de sulfite de sodium et de l'eau. On extrait au chloroforme le solide mou résultant, et on lave l'extrait avec une solution sali- ne saturée, on sèche, on filtre sur la terre d'infusoires et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile.
La cristallisation dans un mélange d'acétone-éther de pétro- le donne 0,45 g de bromhydrine brute, à point de fusion de 130-133,5 (décomposition), avec brunissement préalable.
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Trois cristallisation dnns lc :.É .lrl,';l: dl (1e(t(jl:' .¯,t"'¯L' 1, pétrole donncl1' 0,31 r; de dlDc6t,[tf-l') al''h.'t,l ()':; '.-. ::1Y...a- bronio-11 bêta, lu alpha,17 a1 ha, ? '- t (,.v....m i trr ¯ prégnène, à point de fusion de 1?5-126 (d(co!rp0::;:.',i.on) a7r; brunissement pré alable , ),, µ f1 ' 243 n ( , 1- 100); max.
[d]25D +76 (chloroforme).
On soumet au reflux pendant 18,5 heures une sol.,,- tion de 14,5 g de diacétate-16 alpha, 21 de 9 alpha brorr.o- 11 bêta, 16 alpha, 17 alpha, 21-tétrol-3,20 dicéto [ 4-pré- gnène et 3,2 g d'acétate de potassium anhydre dans 1 litre
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d'alcool absolu. On évapore le mélange réactionnel jusc-u''à siccité et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'eau. On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de sel. On évapore l'extrait séché et on dissout le résidu dans 35 cm3 de pyridine, on traite par 10 cm3 d'anhydride acétique et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute du métha- nol et du benzène et on évapore la-solution jusqu'à siccité.
La cristallisation du résidu dans le méthanol donne 6,5 g de diacétate-16 alpha, 21 de 16 alpha, 16 alpha,21-triol-3,20- dicéto 9 bêta, 11 bêta oxy ' prégnène brut à point de fu- sion de 171,5-191,5 avec ramollissement préalable, conve- nant pour servir à de nouvelles transformations.
On hydrolyse en milieu faiblement alcalin le dia- cétate-16 alpha, 21 de 16 alpha,17 alpha,21-triol-3,20-dicé- to, 9 bêta 11 bêta oxy - prégnène ci-dessus, pour obte- nir l'oxyde-9 bêta,11bêta de 16 alpha, 17 alpha, 21-triol-
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3,20-dicéto '¯prégnène correspondant.
EXEMPLE 2.- On prend une solution do 360 mg du diacétate d'oxy-
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de, qui est le diacétate-16 alpha, 21 de 16 alpha, 17 alpha,
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21-triol-3,20-dicéto, 9 bl ;a, Il béta oxy IJ 1+- prégnèno dans 25 ctzz3 de chloroiorin,. (exompt d'alcool)et on le traite par environ 1 cl3 d'acide fluorhydriquc- anhydre, et on lais- se reposer à environ -10 pendant 2 heures. On verse alors le mélange réactionnel dans l'eau glacée, on neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises au chloroforme. On évapore jusqu'à sic- cité l'extrait lavé et séché, et on dissout le résidu dans 5 cm3 de pyridine, on traite par 2,5 cm3 d'anhydride acéti- que et on laisse reposer une nuit à la température ambiante.
On ajoute du méthanol et du benzène et on évapore la solu- tion jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans le mé- lange d'acétone-éher de pétrole pour obtenir 146 mg de fluorhydrine brute. La recristallisation dans le mélange d'acétone-éther de pétrole donne 123 mg, à point de fusion de 231,5 -235,5 (stade chaud de Kofler). On recristallise dans le mélange d'acétone-éther de pétrole une portion de 62 mg de ce dernier corps, pour obtenir 59 mg de diacétate- 16 alpha, 21 de 9 alpha fluoro-11 bêta, 16 alpha, 17 alpha,
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2l-tétrol-3,20..dicéto '-prêgziéne à point de fusion de 30,5-234,5 (stade chaud de Kofler), 231, 5-23', 5 { c ap,.- laire). On soumet à la solvatation les longues aiguilles incolores obtenues.
L'échantillon analytique, séché pendant 16 heures sur du xylène en reflux, fond à 237-239 avec ra- mollissement préalable(capillaire), et il y a une perte de
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poids de 10%; 1\ \ max. ale. abso 237,5-238>5 mu ( 17 600k [d] 24D + 70 (chloroforme) .
EXEMPLE 3.
On fait barboter de l'azote soc pendant 15 minutes
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à travers une solution de 150 ine de diacÔtate-16 alpha, 21
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de 9 alpha-fluoro-11 bêta, 16 alpha, 17 alpha, 21 tétrol-
3,20-dicéto ¯4-prégnène et à travers 10 cm3 de méthanol contenant 14 mg de sodium. On introduit alors la solution de méthoxyde de sodium dans la solution de stéroide et on laisse reposer à la température ambiante pendant 10 minu- tes sous atmosphère d'azote, Après avoir ajouté 0,05 cm3 d'acide acétique glacial, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite.
On ajoute de l'eau au résidu et on filtre le produit brut, et on le lave à l'eau pour obtenir 85 mg, à point de fusion de 238-244 a- vec ramollissement et brunissement préalables. Deux cristal- lisatîons dans le mélange d'acétone-éther de pétrole donnent
60 mg de 9 alpha-fluoro-11 bêta, 16 alpha, 17 alpha, 21-té- trol 3,20-dicéto ¯ 4-prégnène pure, à point de fusion de 257-260 avec décomposition et avec ramollissement et bru- nissemnt préalables;
alc. abs. 238,5 m (- 16 300) [d] 24D + 91 (pyridine). '
EXEMPLE 4.-
A une solution de 100 mg.de diacétate-16 alpha, 21 de 16 alpha, 17 alpha, 21 triol-3,20-dicéto-9 bêta,ll bêta oxy- 4-prégnène dans 2 cm3 de chloroforme (exempt d'alcool on ajoute 10 cm3 de chloroforme saturé d'acide chlorhydri- que. Après avoir laissé reposer à 0 pendant 4,5 heures, on évapore la solution jusqu'à siccité . Après avoir traité le solide résultant par du charbon activé, on le cristallise dans un mélange d'acétone-éther de pétrole pour obtenir 99 mg de la chlorhydrine, à point de fusion de 211,5-213,5 .
Trois cristallisations dans le mélange acétone-éther de pé- trole donuent 80 mg de diacétate-16 alpha, 21 de 9 alpha- chloro-11 bêta, 16 alpha, 17 alpha, 21-tétrol-3,20-dicéto -prégnène à point de fusion de 214,5-215,5 (suivant la
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vitesse de chauffage et le moment d'introduction aans le bain); ale. abs. 25
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bain); A max. 240,5 mu ( t 15 800); c(¯7 + 76 (chloroforme).
EXEMPLE 5. -
On prend une solutions de 144 mg de la chlorhydri-
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xxa.: qui ast l'e- diao:étate-16= al'pha, 21 de 9 alpha-chloro..l"", bêta, 16. alpha, 17 alpha, 21-tétrol-3,20-dicéto jj x gnè.. ne, dans 10 cm3de méthanol sec,, et on la traite par 5 cm3 de méthanol contenant 14 mg de sodium. On fait barboter de
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Ullazote sec à travers les deux solutions pen"'"nt 5 minut?" avant l'addition de méthoxyde de sodium. On laisse la réac- tion se poursuivre à la température ambiante pendant 10 mi- nutes puis on neutralise par 0,05 cm3 d'acide acétique gla- cial. En concentrant le mélange réactionnel à environ 10 cm3, on obtient 46 mg de matière cristalline qui ne fond pas à 300 . L'addition d'eau à la liqueur-mère donne une petite quantité de solides.
Etant donné que la récupération est mé- dioore, on réunit les solides et la liqueur-mère, et, après avoir ajouté au mélange une solution saline saturée on es- saie d'extraire à l'acétate d'éthyle, à l'éther, au benzène au chloroforme et au chlorure de méthylène. Aucun des sol- vants essayés ne se révèle approprié. On sépare les extraits organiques et on filtre la..phase aqueuse pour obtenir 50 mg de solide que l'on ajoute.aux extraits réunis. Après évapo-
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ra.trty..ort dissout le résidu dans, une grande quantité dtacé- tone bouillante (on enlève par filtrat ion une petite quantité de matière qui est aussi insoluble dans l'eau).
En con- centrant la solution acétonique on obtient 37 mg de 9 alphachloro-11 bêta, 16 alpha, 17 alpha 21-tétrol-3,20-dicéto
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à '-prégtxène la matière fonce mais ne' fond pas à 360" tests de Beilstein et au tétrazolium bleu positifs. La cristalli-
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sation- dans le méthanol donne 24 mg de- produit, qui commen- ce à foncer à 190 mais ne fond pas à 400 (par suite du point de fusion inhabituellememt élevé; ,on, ne tente pas de nouvelle recristallistion; alc. abx. 240-240,5 m ( # 15 900).
REVENDICATIONS.-
1/- Procédé de préparation de composés 9 alpha- halogéno-16 alpha-hydroxy-hydrocortisones et de leurs es- ters, répondant à la formule générale:
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dans laquelle R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkanoyle inférieurs, et "Hal" est un atome d'halo- gene, dans lequel on fait réagir un diester d'un oxyde-9 bê- ta,llbéta de 16 alpha,17 alpha, 21-triol-3,20-dicéto 4 prégnène sur un acide halogénhydrique, pour obtenir un ester d'hydrocortisone suivant formule I, et, si on le désire,on saponifie celui-ci pour obtenir l'hydrocrotisone libre.
Claims (1)
- 2/- Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel la température de réaction est de -10 à + 15 C.3/- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, dans lequel on travaille dans un solvant hydrocarbure halogéné.4/- Procédé suivant l'un ou l'autre des revendi- cations 1 à 3, dans lequel pour préparer les diesters d'oxy- des-9 bêta, 11 bêta de 16 c( , 17Ó, 21-triol-3,20-dicéto- <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 / ¯,jy,<i ;;njjn<i servant clrl.lii:E:t,'ufCi'L"'11.Y't:a on 1¯i:7.t, t'..¯t ;L.:w 1 diester....16 alpha, l de 9 alplia-br-oi.io-ll. bêta, l6 a1::'Jr.:'t, 17 alpha, 21 i.t:'Gr"U.-.3y:)....d:l.Ca''U ..,.i3'C':iyl :.t : .;t' lin c"1.:i..a;: é< 1 - calin anhydre, et, si on le Ccyâ:L1"H on u0po.n.i..L'le pour <,1;iJ.z- nir l'oxyde de steroidG libre .5.- Procédé de préparation dz 9 d -halo-l6e(-hy- droxy-hydrocortisoiio,,6t leurs esters et intermédiaires, en substance, tel que décrit plus haut .6.- 9 c(-ha.o-16 c-hydraxy-hydro car'r,xsozze s de for- mule I et 9 A 11 /3 -oxydes de 4-pr(5giie-nes de formule Ici, lorsqu'ils sont préparés par le procédé w; ,4' .J:; lfUlf:.. 0:, l'autre des revendications précédentes.7/- A titre de nouveaux composés , les 9 Ó-halo- EMI11.2 16 ci -hydroxy-hydrocortisones et leurs esters de formule l li titre de nOUV6aux composés, les J 4- 'rÔgnè- ne 9 o(-ha.o-,1 , 16 dl p :L' c( , .-'tGra-3,0.-dirszzese dans lesquelles l'halogène est du chlore, du brome ou du fluor, et leurs16 Ó, 21-diester, EMI11.3 9i titre de nouveaux composés, les 9 A 1,1. /f .> oxydes de ¯ 4-prégnènes et leurs esters, de formule II.10/- A titre de nouveaux composés, les 4 -prégnè- EMI11.4 ne-16 ci, 7c(-triol-3,20-dione-5, 17.'3.o:cyde et leurs 16 Ó ,21-diesters .
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