CH429719A - Procédé de préparation de nouveaux diamino stéroïdes - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux diamino stéroïdes

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CH429719A
CH429719A CH195964A CH195964A CH429719A CH 429719 A CH429719 A CH 429719A CH 195964 A CH195964 A CH 195964A CH 195964 A CH195964 A CH 195964A CH 429719 A CH429719 A CH 429719A
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cholane
24bis
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Bertin Daniel
Nedelec Lucien
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Roussel Uclaf
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Description


  Procédé de préparation de nouveaux diamino stéroïdes    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation de nouveaux diamino-stéroïdes da structure  nouvelle, produits caractérisés par la présence d'une  chaîne latérale accolée au carbone 17 de     conformation     symétrique suivante  
EMI0001.0001     
    L'invention vise un procédé de préparation de nou  veaux diamino-stéroïdes, de formule générale I    dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical  acyle, RIII de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou  aralcoyle, RIv un r u dical alcoyle, aryle ou aralcoyle,  RIII+RIv pouvant représenter ensemble une structure  cyclique éventuellement oxygénée, et Z=H2, ou  
EMI0001.0002     
    ainsi que les sels de ces composés.  



  Les nouveaux composés obtenus par le procédé de  l'invention sont des produits physiologiquement actifs et  ils sont doués de propriétés pharmacodynamiques utiles.  Plus particulièrement, ces composés exercent une acti  vité coronarodilatatrice et spasmolytique.  



  Un des représentants actuellement préféré de la nou  velle classe des stéroïdes obtenus par le procédé de l'in  vention est la     3a-acétoxy-21,22-bis-(diméthylaminomé-          thyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    dont les effets corona-  
EMI0001.0005     
      rodilatateurs et spasmolytiques sont particulièrement in  tenses et qui présente l'avantage d'exercer une activité       vasodilatatrice    relativement durable.  



  D'autres représentants intéressants de cette classe,  obtenus également par le     procédé    de     l'invention    sont,  par exemple, le 3α-acétoxy-11ss-hydroxy     21,22bis-(di-          méthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane    et le dé  rivé 11-cétonique correspondant.  



       Le    procédé de l'invention se trouve résumé sur le  schéma réactionnel annexé.  



  Ledit     procédé    est     caractérisé    en ce que l'on fait  réagir un cyanure alcalin sur un dérivé du prégnane, de  formule     II     
EMI0002.0009     
         dans    laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical  acyle, RI de l'iode ou le groupe mésyloxy et Y=H2 ou  = O, soumet le dérivé dicyano résultant, de formule III  
EMI0002.0011     
    à l'hydrolyse alcaline, obtient un diacide     carboxylique,     de formule IV  
EMI0002.0013     
    puis     transforme    par l'action d'un agent     chlorurant    les  carboxyles du composé de formule IV en dichlorures    d'acides,

   condense le produit obtenu avec une     amine    de  formule  
EMI0002.0017     
    dans laquelle RIII représente de l'hydrogène, un radical  alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIv un radical alcoyle, aryle  ou aralcoyle, RIII+RIV pouvant représenter ensemble  une structure cyclique éventuellement oxygénée, ce qui  fournit un diamide de formule V  
EMI0002.0018     
    que l'on soumet à l'action de l'hydrure de lithium-alu  minium pour obtenir la diamine correspondante. On  peut protéger la fonction alcool en 3 par     estérification     sous l'action d'un dérivé fonctionnel d'un,     acide    organi  que carboxylique inférieur, avant de procéder à la     chlo-          ruration.     



  L'exécution du     procédé    décrit a lieu de préférence  dans les     conditions    suivantes  a) la     réaction    du composé de formule II avec un  cyanure alcalin est effectuée dans le     diméthy1forma-          mide    ;  b) dans le cas où le     composé    de formule II est un  dimésylate, RI=OSO2CH3, la réaction avec le cyanure       alcalin    et notamment avec le     cyanure    de potassium est  effectuée en     présence    d'une faible quantité d'iodure de  potassium ;

    c) on protège la fonction alcool du     composé    de for  mule     IV    sous     forme    de     formiate    que l'on obtient par  réaction de l'alcool libre avec l'acide     formique,    à tem  pérature ambiante ;  d) on tranforme les carboxyles du composé de for  mule IV, en chlorures d'acides par réaction avec le  pentachlorure de phosphore;

    e)     l'estérification    de l'alcool en 3 du composé de for  mule I, avec     R=H,    est     effectuée        par    action de l'anhy  dride d'un acide     organique        carboxylique    inférieur en       pyridine    ;       f)    l'oxydation de l'alcool en 11 du composé de for  mule I,
EMI0002.0045  
   est effectuée à l'aide du mélange       sulfochromique.         Les produits de départ du présent procédé, les com  posés de formule II peuvent être préparés selon des  procédés     connus.     



  C'est ainsi, par exemple, qu'au départ de     3a-acé-          toxy-21,22-dimésyloxy-23;24bis-nor-(5ss)-cholane,    on  prépare le     3α-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-          23,24bis-nor(5ss)-cholane,    et qu'au départ du     3a-acé-          toxy-11-oxo-21,22-diiodo-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    on  prépare le     3a-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(diméthyl-          aminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    ainsi que par  oxydation de ce dernier     composé    le dérivé 11 -cétonique       correspondant.     



       Le    radical     acyle,    dont il est fait mention plus haut,  correspond de préférence au reste d'un acide organique  carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone.  



  Parmi ces     acides    organiques carboxyliques corres  pondant au substituant R de la formule I, on peut     citer     ceux des acides carboxyliques aliphatiques ou     cycloali-          phatiques    saturés ou non saturés ou ceux d'acides car  boxyliques aromatiques ou hétérocycliques par exemple  des acides formique, acétique, propionique, butyrique,  isobutyrique, valérianique, isovalérianique,     triméthylacé-          tique,    caproïque, ss-triméthylpropionique, oenanthique,  caprylique, pélarginique, caprique, undécylique,     undécy-          lénique,    laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléi  que, cyclopentyl,

   cyclopropyl-, cyclobutyl et     cyclohexyl-          carbonique,    de l'acide cyclopropylméthylcarbonique,  cyclobutylméthylcarbonique, cyclopentyléthylcarbonique,  cyclohexyléthylcarbonique, des acides cyclopentyl-,     cy-          clohexyl-    ou phénylacétique ou propionique, de l'acide  benzoïque, des acides phénoxyalcane-oïques comme les  acides phénoxy acétique, p-chlorophénoxyacétique,     2,4-          dichlorophénoxyacétique,    4-tert-butyl-phénoxyacétique,  3-phénoxypropionique, 4-phénoxybutyrique, des acides  furane-2-carboxylique, 5-tert-butylfurane     2-carboxyli-          que,    5-bromo-furane 2 carboxylique,

   des acides     nicoti-          niques,    des acides (3-céto-carboxyliques par exemple des  acides acétylacétique, propionylaeétique, butyrylacétique.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention sans  toutefois la     limiter.     



  <I>Exemple 1</I>  Préparation du     3&alpha;-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-          (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane),     <I>composé de formule 1 avec</I>  
EMI0003.0034     
         3a-acétoxy-11-oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-          (5ss)-cholane,    composé de formule 111 avec  R=COCH3, Y=O  a) à partir du dérivé diiodé  On met en suspension 6,264 g de     3a-acétoxy-11-          oxo-21,22-diiodo-23,24bis-nor-(5ss)-cholane    (composé  de formule II avec R=COCH3, RI=I, Y=O) dans  60 crus de diméthylformamide, on ajoute 3,9 g de cya  nure de potassium, chauffe à 60oC pendant deux heures  sous atmosphère d'azote et verse sur un mélange eau  glace, on essore,

   lave à l'eau et évapore à sec sous vide.  On dissout le résidu dans 25 cm3 de pyridine, ajoute  12,5 cm3 d'anhydride acétique et chauffe pendant une  heure à     50oC,        extrait    avec un solvant organique et cris  tallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi 1,88 g    de     3a-acétoxy-11-oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5ss)-          cholane    F. 1660C, [a]20=+65,50 (c = 0,75 10/0, chloro  forme) soit un rendement de 61 %.  



  Le produit se présente sous, forme de     cristaux    inco  lores solubles dans le benzène et le chloroforme.  Analyse: C26H3603N2 = 424,57  Calculé: C 73,54% H 8,55 % O 11,31 % N 6,600/0  Trouvé : 73,5 8,7 10,9 6,7       Le    produit n'est pas décrit dans la littérature.

    b) â partir du dimésylate  On dissout 15,19 g de     3a-acétoxy-11-oxo-21,22-m-          mésyloxy-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    composé de for  mule II avec R=COCH3, RI='OSO2CH3, Y=O, dans  135 cm3 de diméthylformamide, et on ajoute sous agi  tation  cyanure de     potassium    . . . . . . 8,8 g  iodure de potassium . . . . . . 0,135 g  eau . . . . . . . . . . . 45 cm3  On chauffe pendant trois heures à 100 C sous atmo  sphère d'azote, verse sur le mélange eau-glace, essore,  lave à l'eau et sèche.  



  On dissout le résidu dans 70 cm3 de pyridine, ajoute  35 em3 d'anhydride acétique et chauffe pendant une  heure à     500C.    On verse sur le mélange eau-glace, extrait  au chlorure de méthylène, lave successivement à l'eau,  à l'acide     chlorhydrique,    à l'eau, au bicarbonate de  sodium et à l'eau. On sèche et évapore à sec sous vide.  



  On obtient 8,932 g (rendement 78 0/0) de     3a-acé-          toxy-11-oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5ss-cholane          (F.=        1650C)    identique au produit obtenu ci-dessus.  



  Acide     3a-hydroxy-I1-axo-21-carboxy-24-nor-(5ss)-          cholane-23-oïque,    composé de formule IV avec  Y=O  On chauffe à 125-130oC, 8,5 g de     3a-acétoxy-11-          oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    composé  de formule III avec R=COCH3, Y=O, dans 150 cm3  d'éthylène-glycol. On ajoute 53 cm3 de lessive de  potasse, 53 cm3 d'eau distillée, 16 cm3 d'éthanol et  chauffe le mélange pendant une nuit à 105oC puis plu  sieurs heures à 115oC. On verse sur le mélange eau  glace, lave à l'éther, acidifie, par addition de 65 cm       d'acide    chlorhydrique concentré et abandonne pendant  une nuit. On essore, lave à l'eau et sèche.

   On obtient  7,82 g d'acide     3a-hydroxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor-          (5ss)-cholane-23-oïque    (F.190-1920C) rendement: 93%.  



  Cristaux sous forme d'aiguilles solubles dans     l'alcool,     peu solubles dans l'éther.  



  Ce     composé    n'est pas décrit dans la     littérature.     Acide     3a-formyloxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor-          (5ss-cholane-23-oïque     On dissout à     température    ambiante 7,3 g d'acide       3a-hydroxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor-(5ss)-aholane-23-          oique,    composé de formule IV avec Y= O, dans 51     cm3     d'acide     formique,    maintient la solution sous azote pen  dant deux heures puis verse dans un mélange eau-glace.

    On extrait le     précipité    obtenu au     chlorure    de méthylène,  lave la solution à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium  et évapore à sec sous vide. On obtient 7,51 g d'acide     3a-          formyloxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor-(5        (3)-cholane-23-          oïque,    que l'on emploiera tel quel dans la suite de la  synthèse.      Ce     composé    n'est pas décrit     dans    la littérature.

    3a-hydroxy-11-oxo-21,22     bis-(diméthylformamido)-          23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    composé de formule V,  avec R=H, RIII=RIv=CH3, Y=O  On dissout 8,84 g d'acide     3a-formyloxy-11-oxo-21-          carboxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-oique,    d'ans, 50 cm3 de  chloroforme sec et introduit 10,7 g de pentachlorure de  phosphore en suspension dans 60 cm3 de chloroforme.  



  La réaction est rapide, on observe un     important     dégagement gazeux et une augmentation de la tempé  rature. On maintient la solution à     400C        jusqu'à    ce qu'il  n'y     sit    plus de dégagement gazeux et évapore à sec sous  vide. On dissout le résidu dans 100 cm3 de benzène puis  introduit 36 cm3 de diméthylamine refroidie à O C. On  maintient le mélange     réactionnel    pendant une nuit à  O C, puis le verse dans un mélange eau-glace. On lave  la solution benzénique     successivement    avec une     solution     de bicarbonate de sodium, à l'eau et à l'eau salée, sèche  et évapore à sec.  



  On dissout le résidu dans 80 cm3 de méthanol puis  ajoute 20 cm3 d'une solution de soude normale et aban  donne sous azote à température ambiante pendant une  heure. On dilue avec 500 cm3 d'eau et extrait au mé  lange benzène-éther 1 : 1, lave à l'eau puis à l'eau salée,  sèche et évapore à sec. On     recristallise,    le résidu dans  l'acétate d'éthyle et obtient 4,79 g de 3a-hydroxy-11       oxo-21,22-bis-(diméthylformamido)-23,24bis-nor-(5ss)-          cholane,    rendement: 51 %.  



  Ce composé se présente sous     forme    de     cristaux    inco  lores solubles dans le     chloroforme    et dans les alcools,  insolubles dans l'eau, F. = 190-1910C, [&alpha;]D = -I-580  (c = 0,9%, éthanol).  



  Analyse: C28H4604N2 = 474,66  Calculé: C 70,84% H 9,77% N 5,90% O 13,48 %  Trouvé : 70,7 9,5 5,8 13,4  Ce composé n'est pas décrit     dans    la     littérature.          3a-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(diméthylamino-          méthyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    composé de  <I>formule I avec</I>  
EMI0004.0023     
    A une suspension de 7,5 g d'hydrure     d'aluminium-          lithium    dans 125 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute une  solution de 5 g de     3a-hydroxy-11-oxo-21,22-bis-(dimé-          thylformamido)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    composé de  formule V avec R=H, RIII=RIv=CH3 Y=O, dissous  dans 125 cm3 de tétrahydrofurane.

   On chauffe au reflux  pendant vingt-deux heures, refroidit, ajoute 40 cm3 de  tétrahydrofurane à 75 % d'eau, 250 cm3 de soude 2N  et 300 cors du mélange benzène-éther 1 : 1. On filtre  la suspension ainsi obtenue, lave la phase organique à  l'eau salée, sèche et évapore à sec.  



  Au résidu on ajoute 26 cm3 de pyridine et 13 cm3       d'anhydride        acétique.    On     maintient    le milieu     réactionnel     à     température    ambiante et sous azote pendant trois heu  res, puis verse dans. un mélange eau-glace. Après trente  minutes de repos, on alcalinise par addition de 75 cm3  de triéthylamine et extrait au mélange benzène-éther  1 : 1. On lave les     extraits    à l'eau, au bicarbonate de  sodium et à l'eau solée, sèche et évapore à sec. Le  résidu cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient  le 3a-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(diméthylaminomé-    thyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane avec un rendement de  76 %, F. = 154 C, [a] =+h590, (c = 1%, éthanol).

    



  Ce produit se présente sous forme de cristaux inco  lores solubles dans le chloroforme et les     alcools    et peu  solubles dans l'éther isopropylique.  



  Analyse : C30H54O3N2 = 490,75  Calculé: C 73,42 % H 11,10% N 5,71%  Trouvé : 73,2 11,1 5,8  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.  Préparation du     3a-acétoxy-11-oxo-21,22bis-          (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane.     On. dissout en agitant 1,96 g de 3a-acétoxy-11ss       hydroxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-          (5ss)-cholane,    composé de formule I avec R=COCH3 et  
EMI0004.0039     
    obtenu dans 30 cm3 d'acide acétique à 1% d'eau.  



  On ajoute lentement 1,4 cm3 d'une solution     sulfo-          chromique    préparée à partir de  135 g d'anhydride     chromique     115 cm3 d'acide sulfurique concentré  et 50 cm3 d'eau,  et poursuit     l'agitation    à température ambiante pendant  une heure.  



  Après addition de 2 cm3 de méthanol et de 65 cm3  d'eau, on neutralise avec 130 cm3 d'ammoniaque con  centrée. On glace, ajoute 10 cm3 de triéthylamine et       extrait    avec le mélange benzène-éther. On lave les  extraits à l'eau pure, sèche et distille à sec. On obtient  2,88 g de produit se     présentant    sous forme d'une huile  incolore.  



  Dichlorhydrate : Le produit obtenu est dissous dans  20 cm3 d'acétone.  



  On filtre, puis ajoute 4 cm3 d'une solution éthérée  d'acide chlorhydrique sec 2,6 N. On dilue avec 120 cm3  d'éther anhydre, laisse au repos une demi-journée,  essore, lave successivement au mélange acétone-éther  puis à l'éther anhydre et sèche.  



  On     obtient    2,057 g (soit un rendement de 91 0/0) de  &alpha;ichlorhydrate du 3a-acétoxy     11-oxo-21,22bis-(diméthyl-          aminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,    F. n,2     250-          260oC,    [a]D = -i-470 (c = 1 0/0, éthanol).  



  Le produit est soluble dans l'eau,     l'alcool    et le chlo  roforme.  



  Analyse : C30H5403N2C12 = 561,66  Calculé: C 64,15% H 9,69% N 4,99% Cl 12,63 %  Trouvé : 64,2 9,9 4,7 12,3  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.  <I>Exemple 2</I>  Préparation du     3a-acétoxy-21,22-bis-          (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane,     <I>composé de formule 1 avec</I>  R=COCH3, RIII=RIv=CH3 et Z=H2  <I>Stade A :

   Préparation du</I>     3a-acétoxy-21,22-dicyano-          23,24bis-nor-(5(3)-cholane   <I>de formule 111 avec</I>       R=COCH3,        Y=H2         Dans un ballon, on dissout dans 120 cm3 de     di-          méthylformamide    13,45 g de diméthane sulfonate du  3a-acétoxy-20-hydroxyméthyl-21-hydroxy-5ss-prégnane  de formule II. (Ce composé est obtenu selon la méthode  décrite dans le brevet suisse No 411866).

   On ajoute,  sous agitation, une solution de 8 g de cyanure de potas  sium et 0,13 g d'iodure de potassium dans 35 cm3 d'eau,  chauffe pendant trois heures trente minutes à 100C  sous atmosphère d'azote, refroidit, verse sur le mélange  eau-glace, sépare le précipité qu'on essore, lave à l'eau  et sèche. On: dissout le résidu dans 200 cm3 de chlorure  de méthylène ; la solution méthylénique est lavée deux  fois à l'eau, une fois avec une solution de     chlorure    de  sodium, séchée sur sulfate de magnésium et distillée à  sec.  



  On dissout le résidu     cristallisé,    fondant à     ,...130C     dans 40 cm3 de pyridine, ajoute 12 cm3 d'anhydride  acétique, chauffe pendant une heure à     500C,    refroidit,  verse dans un mélange eau-glace, agite pendant trente  minutes et extrait au     chlorure    de méthylène ; on lave la  solution organique à l'eau, à l'acide chlorhydrique, à  ('eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à  l'eau, sèche la solution méthylénique sur sulfate de  sodium, distille et ajoute 20 cm,' d'éther isopropylique  à chaud, glace, essore le résidu, le lave à l'éther     iso-          propylique    et le sèche ;

   on obtient ainsi 8,74 g de     3c,(-          acétoxy-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5(1)-cholane    sous  forme d'un produit cristallisé, fondant à     167-168¯,C     (après     recristallisation    dans l'éthanol)     [a]20    =     -1-48,5o     (c = 0,6%, chloroforme).    Analyse: C26H3802N2 = 410,58    Calculé : C 76,06% H 9,33% O 7,79% N 6,82 %  Trouvé : 76,l 9,3 7,8 6,9  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.

    Stade B : Préparation de l'acide     3a-hydroxy-21-carboxy-          24-nor-(5ss)-eholane-23-oïque    de formule IV  avec Y=H2  On chauffe à     900C    8,75 g de composé du formule III  avec R=COCH3, Y=112, dans 165 cm3 d'éthylène-gly  col, ajoute, sous agitation la solution formée de 56 cm3 de  lessive de potasse; 56 cm3 d'eau et 17 cm3 d'éthanol,  chauffe le mélange réactionnel pendant une nuit à     1050C,     puis plusieurs .heures à 110-115C, refroidit, verse dans  900 cm3 de mélange eau-glace, épuise la phase aqueuse  avec deux fois 650 cm3 d'éther, puis une fois 500 cm3  d'éther de pétrole; on extrait les phases organiques avec  deux fois 200 cm3 d'eau ;

   les solutions aqueuses réunies  sont acidifiées par addition, sous agitation de 70 cm3  d'acide chlorhydrique concentré ; on abandonne pendant  une nuit, filtre, essore le précipité, le lave à l'eau et le  sèche sous vide. On purifie par empâtage au reflux avec  l'acétate d'éthyle, refroidit, essore, lave à l'acétate d'éthyle  et sèche ; on obtient ainsi 7,91 g d'acide     3&alpha;-hydroxy-          21-carboxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-oïque    sous forme  d'un produit solide incolore fondant à 256-257 C. Le  produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.  



  Ce     composé    n'est pas     décrit    dans la littérature.  Stade C : Préparation de l'acide     3a-forrnyloxy-21-car-          boxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-ôique     On dissout à température ambiante, sous     azote,     7,876 g de composé de formule IV avec Y=H2 dans  78 cm3 d'acide formique, verse la solution dans l'eau,  sous agitation ; on filtre, lave le précipité jusqu'à. pH=7    et sèche sous vide ; on obtient ainsi 8,19 g d'acide  3a-formyloxy-21-carboxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-oïque,  sous forme d'un produit     solide    blanc, fondant vers  160C que l'on emploiera tel quel dans la suite de la  synthèse.  



  Ce composé n'est pas décrit dans la     littérature.     Stade D : Préparation du     3a-hydroxy-21,22bis-(dimé-          thylformamido)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane    de  formule V, avec R = H, RIII = RIv = -CH2 ,  Y     =H2     On ajoute 2,5 g d'acide     3a-formyloxy-21-carboxy-          24-nor-(5ss)-cholane-23-oïque    à 30 cm3 de benzène an  hydre, évapore à sec, ajoute 30 cm' d'oxychlorure ce  phosphore, puis 3 g de pentachlorure de phosphore,  agite à température ambiante, la dissolution est totale  après trente     minutes,    on chauffe à     70-750C    pendant  trois heures,

   le dégagement gazeux     est    faible, on éva  pore sous vide. Le résidu est dissous dans 25 cm3 de  benzène, puis on ajoute 20 cm3 de diméthylamine, un  maintient le mélange réactionnel à     0 C    pendant une  nuit, verse dans 250 cm3 de mélange eau-glace et extrait  avec le mélange benzène-éther à parties égales ; on lave  la solution éthérobenzénique avec une solution de bicar  bonate de sodium, puis à l'eau, à l'eau salée, sèche sur  sulfate de magnésium et évapore à sec.  



  On dissout le résidu dans 80 cm3 de méthanol et  ajoute 10 cm3 de soude 5 N ; on agite une heure qua  rante-cinq     minutes,    sous azote, à température ambiante,  dilue avec 500 ce de mélange eau-glace et extrait avec  un mélange     benzène-éther    à parties égales ; la phase  organique est lavée à l'eau, à l'eau salée, séchée sur  sulfate de magnésium,     filtrée    et évaporée à sec ;

   on  recristallise le résidu dans     l'acétate        d'éthyle    et     obtient     1,2 g de     3a-hydroxy-21,22bis-(diméthylformaniido)-          23,24bis-nor-(5ss)-cholane    sous forme d'un produit cris  tallisé,     incolore,    soluble dans l'alcool et le chloroforme,  insoluble dans l'eau, fondant à 2120C [a]D = -I-370 1  (c = 1 %, éthanol).  



  Analyse: C28H4803N2 = 460,68  Calculé : C 73,00% H 10,50% N 6,08 %  Trouvé : 73,0 10,4 6,0  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.  Stade E : Préparation du     3a-acétoxy-21,22bis-(diméthyl-          aminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane    de  <I>formule 1 avec</I>  R=COCH3, RIII=RIV=C112 Z=H2  On introduit une suspension de 2,7 g d'hydrure  d'aluminium-lithium dans 45 cm3 de tétrahydrofurane,  ajoute une     solution    de 1,8 g de composé de formule V  avec R=H, RIIII=RIv= _CH3, Y=H2 dans 45 ce de  tétrahydrofurane ;

   on chauffe au reflux pendant     vingt-          sept    heures sous agitation, refroidit, ajoute 40 cm3 de  tétrahydrofurane à 75 % d'eau, 150 cm3 de soude 2N  et 200     cm3    de mélange benzène-éther à     parties    égales,  filtre ; le résidu est lavé plusieurs fois avec le mélange       éthérobenzénique    ; les phases organiques réunies sont  lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium et  évaporées à sec.  



  On dissout le résidu dans 11     cm3    de     pyridine    et  ajoute 5,5     cm3        d'anhydride    acétique ; on maintient le  milieu réactionnel à température ambiante et sous azote  pendant une nuit, puis verse dans 110     cm3    de mélange           eau-glace,    laisse reposer une heure,     ajoute    35 ce de  triéthylamine et extrait par trois fois au mélange ben  zène-éther à parties égales.

   Les. phases. organiques réu  nies sont lavées à l'eau, avec une solution saturée de       bicarbonate    de sodium, à l'eau et à l'eau     salée,    séchées  sur     sulfate    de magnésium et     distillées    à sec; on obtient  1,93 g de     3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-          23,24bis-nor-(5ss)-cholane    sous forme d'un produit  amorphe.  



  Ce composé n'est pas décrit dans la     littérature.     Stade F : Préparation du dichlorhydrate du 3a-acétoxy       21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-          (5ss)-cholane    de formule 1, avec    R=COCH3, RIII=RIV=CH3, Z=H2    On dissout 1,5 g du composé de formule I     ci-dessus     dans 20 cm3 d'acétone, sous azote, ajoute 7 cm3 d'une  solution d'acide     chlorhydrique        dans    l'éther, filtre le pré  cipité que l'on     essore,    lave à l'éther et sèche ;

   on obtient  1,673 g de produit,     fondant    vers     2300C.    On     recristallise     par dissolution dans 200 cm3 d'acétone et 7 cm3 de       solution    chlorhydrique dans l'éther à 40 g %o,     filtre,    con  centre à 30 cm3, filtre, ajoute à nouveau 5 cm3 de solu  tion éthéro-chlorhydrique et 15 cm3 d'éther, filtre,  essore, lave le résidu avec une solution acétone-éther à  parties égales ; on redissout le résidu dans l'acétone,  ajoute un volume égal d'éther, agite deux heures,     filtre,     essore le résidu, le lave avec la solution acétone-éther à       parties    égales, à l'éther et le sèche sous vide ;

   on obtient  ainsi 1,30 g de dichlorhydrate du 3&alpha;-acétoxy     21,22bis-          (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane    sous  forme d'un     produit        solide    blanc, soluble dans l'eau,  l'alcool et le chloroforme, peu soluble dans l'acétone,  insoluble dans le benzène et l'éther fondant vers.     230-          240()C,    [a]20 = +39,5() l (c = 1 %, éthanol).  



  Analyse: C36H5602N2Cl2 = 547,68  Calculé: C 65,79 % H 10,3l o/o N5,11% C112,95%  Trouvé: 65,6 10,2 5,0 12,7  Ce composé n'est pas décrit dans la     littérature.     Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les nouveaux  produits obtenus par le     procédé    de l'invention, et notam  ment le     3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-          23,24bis-nor-(5ss-cholane,

      sont dotés de propriétés     phar-          macologiques        intéressantes.        Ils        exercent        notamment    des       actions        vasodilatatrices    des     coronaires    et     spasmolytiques     importantes.

   Le     3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylamino-          méthyl)-23,24bis-nor-(5ss)cholane    et ses sels thérapeuti-    quement compatibles, en particulier, peuvent être utili  sés pour le traitement de     l'angine    de poitrine et des  coronarites, de l'asthme, des spasmes bronchiques, des  spasmes artériels ou viscéraux -et des troubles     circula-          toires.     



  Le 3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,  24bis-nor-(5ss)-cholane et ses sels thérapeutiquement  compatibles sont utilisés par voie buccale, transcutanée  ou par voie     rectale    et peuvent se présenter sous     forme     de solutions ou de suspensions injectables,     conditionnées     en ampoules, en flacons à prises multiples ;

   de     com-          primés,    de     gouttes,    de préparations pour aérosols et de       suppositoires.    Leur posologie utile s'échelonne entre 10  et 50     milligrammes        par    jour chez l'adulte en fonction de  la voie     d'administration.       Etude pharmacologique du dichlorhydrate du  3a-acétoxy-21,22     bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-          nor-(5ss)-cholane       <I>1.

   Action sur le débit coronaire</I>    L'étude de l'action du composé sur le débit coro  naire a été effectuée sur le ceur isolé de lapin, préala  blement     intoxiqué    par un sel de baryum, en     utilisant     une technique inspirée de Langendorff (Arch. gesam.  Physiol., 1895, 61, 291).  



  Dans cette méthode, le ceur est suspendu par l'aorte  à une canule et le système coronaire est perfusé, au  moyen de     cette    canule, sous une pression constante de  5 cm de mercure, par du sérum de Locke, de pH = 7,2  à 7,3, chauffé à 37oC.  



  Le     corps    étudié est     mis    en solution dans l'eau. Cette  solution est diluée au moyen du     sérum    de Locke, jusqu'à       concentration    convenable. Un robinet à 3 voies permet  de passer instantanément du     sérum    de Locke normal au       sérum        contenant    le produit à étudier.  



       Grâce    à un dispositif adéquat, on enregistre le débit       coronaire    et,     parallèlement,    les contractions ventriculai  res.  



  On a     recherché    systématiquement la concentration       liminaire    du     composé    qui augmente     nettement    le débit       coronaire    d'une telle préparation, et le tableau     ci-joint     fournit les, résultats obtenus avec ce     corps,        ainsi    qu'avec  la     trinitrine    et la     papavérine,    dans les mêmes     conditions          expérimentales.     



  On a     essayé    également pour ce composé une dose  supérieure à la dose     liminaire        active    pour apprécier une  augmentation éventuelle de la durée ou de l'intensité  d'action du produit.  
EMI0006.0087     
  
    Concentration <SEP> Augmentation <SEP> du
<tb>  liminaire <SEP> active <SEP> en <SEP> débit <SEP> coronaire <SEP> Durée <SEP> Effets <SEP> sur <SEP> les <SEP> contractions <SEP> ventriculaires
<tb>  Corps <SEP> étudié <SEP> erg <SEP> par <SEP> cm3 <SEP> dans <SEP> en <SEP> o% <SEP> o <SEP> du <SEP> débit <SEP> d'action <SEP> en <SEP> Vo <SEP> de <SEP> la <SEP> valeur <SEP> initiale
<tb>  le <SEP> liquide <SEP> de <SEP> initial <SEP> en
<tb>  perfusion <SEP> Locke--BaCI2 <SEP> minutes <SEP> sur <SEP> l'amplitude <SEP> sur <SEP> la <SEP> fréquence
<tb>  

  Trinitrine <SEP> 1 <SEP> 57 <SEP> 13 <SEP> + <SEP> 15 <SEP> (fugace) <SEP> -15
<tb>  Papavérine <SEP> 1 <SEP> 60 <SEP> >20 <SEP> -30 <SEP> <B><I>+15</I></B>
<tb>  Dichlorhydrate <SEP> du <SEP> 0,001 <SEP> environ <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> à <SEP> 16 <SEP> Néant <SEP> Néant
<tb>  3a-acétoxy-21,22bis- <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> Néant <SEP> Néant
<tb>  (diméthylaminométhyl)- <SEP> 0,1 <SEP> environ <SEP> 20 <SEP> 18 <SEP> à <SEP> 25 <SEP> Néant <SEP> Néant
<tb>  23,24bis-nor-(5(3)- <SEP> 1 <SEP> environ <SEP> 200 <SEP> 15 <SEP> Augmentation <SEP> Néant
<tb>  cholane <SEP> manifeste         La concentration liminaire active est de 0,001 à  0,01 y par cm3.  



  <I>2. Activité</I>     spasmolytique     <I>Action sur l'intestin isolé de cobaye</I>  L'action spasmolytique du dichlorhydrate du     3a-          acétoxy-21,    22bis-(diméthylaminométhyl)-23, 24     bis-nor-          (5ss)-cholane    a été étudiée vis-à-vis de trois principaux  agents     contracturants    : le chlorure de baryum, l'acétyl  choline et l'histamine.  



  On a opéré sur l'intestin isolé de cobaye, dans une  cuve contenant 10 cm3 de liquide de Tyrode maintenu  à 37 C et constamment oxygéné. On a recherché à  quelle concentration le produit était capable     d'inhiber     l'action contracturante des trois agents spasmogènes.  



  Le     corps    étudié a été ajouté au bain sous un volume       constant    quelle que soit sa     concentration.     



  Les résultats obtenus figurent sur le tableau     ci-          dessous     
EMI0007.0012     
  
    Standords <SEP> Ihhibition
<tb>  Baryum <SEP> 1 <SEP> &gamma; <SEP> 30 <SEP> %
<tb>  Acètylcholine <SEP> 1 <SEP> &gamma; <SEP> 30
<tb>  Histamine <SEP> 1 <SEP> &gamma; <SEP> 30 <SEP> %       <I>3. Effet sur la circulation périphérique</I>  L'action vasodilatatrice du dichlorhydrate du     3&alpha;-          acétoxy-21,    22bis-(diméthylaminométhyl)-23, 24bis-nor-    (5ss)-cholane a été étudiée sur la patte isolée de lapin,  in situ, selon une technique inspirée de celle décrite par  Binet et Burstein (Presse Médicale 1949, p. 445). L'ani  mal est anesthésié à l'uréthane et son sang hépariné.

   La  patte est circulatairement isolée par ligature haute de  l'artère fémorale. Le sang aspiré à la carotide est     per-          fusé    à débit constant, par l'intermédiaire d'un appareil  à transfusion de Jouvelet dans l'artère fémorale de la  patte isolée. L'artère perfusée est, en outre, reliée à un  manomètre de Ludwig qui permet l'enregistrement de  la pression dans     cette    artère et renseigne donc sur la  vasodilatation ou la     vasoconstriction    éventuelle.  



  Le composé étudié, utilisé en solution dans le sérum  physiologique, a été administré par voie intraveineuse.  La recherche de l'effet     vasodilatateur    périphérique a  été pratiquée de deux manières  a) soit sur un     palier    de constriction obtenu par  injection intraveineuse de chlorure de baryum ;  b) soit en augmentant brusquement le débit de l'ap  pareil de Jouvelet, ce qui produit une augmentation de  pression de la patte perfusée, cette augmentation se sta  bilise en un palier qui permet     d'apprécier    l'effet     vaso-          dilatateur    éventuel du produit     étudié.     



  Pour le produit étudié, la dose     liminaire    active est  égale par les deux méthodes     utilisées    à 2 mg/kg.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux diamino sté roïde de formule générale I EMI0007.0028 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical acyle, RIII de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIv un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIII+RIv pouvant représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée, et Z=Iiz EMI0007.0033 ainsi que les sels de ces composés, caractérisé en ce que l'on fait réagir un cyanure alcalin sur un dérivé du prégnane,
    de formule II EMI0007.0037 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical acyle, RI de l'iode ou le groupe mésyloxy et Y=H2 ou=O, soumet le dérivé dicyano résultant de formule III EMI0008.0002 à l'hydrolyse alcaline, obtient un diacide carboxylique, de formule IV EMI0008.0006 puis tryansforme par l'action d'un agent chlorurant les carboxyles du composé de formule IV en dichlorures d'acides, condense le produit obtenu avec une amine de formule EMI0008.0008 dans laquelle RIII représente de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIv un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle,
    RIII+RIv pouvant représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée, ce qui fournit un diamide de formule V EMI0008.0013 que l'on soumet à l'action de l'hydrure de lithium-aluminium pour obtenir la diamine correspondante. <B>SOUS-REVENDICATIONS</B> 1.
    Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on protège la fonction alcool en 3 par estérifi- cation sous l'action d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique carboxylique inférieur, avant de procéder à la chloruration. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule II avec un cyanure alcalin est effectuée dans le diméthylformamide.
    3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que dans le cas où le composé de formule II est un dimésylate, RI=OSO2CH3, la réaction avec le cyanure alcalin et notamment avec le cyanure de potassium, est effectuée en présence d'une faible quantité d'iodure de potassium. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on protège la fonction alcool du composé de formule IV par estérification de l'alcool libre avec l'acide formique à température ambiante. 5.
    Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme les carboxyles du composé de formule IV en chlorures d'acides par réaction avec le pentachlorure de phosphore. 6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue une estérification de l'alcool en 3 du composé de formule I avec R=H, par action de l'an hydride d'un acide organique carboxylique inférieur en pyridine. 7.
    Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue une oxydation de l'alcool en 11 du composé de formule I, EMI0008.0040 à l'aide du mélange sulfochromique. 8. Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le produit de départ étant le 3a-acétoxy-11-oxo-21,22-diiodo-23,24- bis-nor-(5ss)-cholane ou le 3&alpha;
    -acétoxy-11-oxo-21,22-di- mésyloxy-23,24bis-nor-(5ss)-cholane et l'amine que l'on condense avec le dichlorure d'acide du composé de for mule IV, la diméthylamine, on obtient le 3a,11ss-di hydroxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor- (5ss)-cholane qui par estérification à l'aide d'anhydride acétique en pyridine, fournit l'acétate correspondant en 3. 9.
    Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, en outre, on soumet le 3&alpha;-ac6toxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(dimé- thylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-prégnane à l'oxyda tion sulfochromique, obtient le 3a-acétoxy-11-oxo 21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-pré- gnane et le transforme, le cas échéant, en dichlor- hydrate. 10.
    Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le produit de départ étant le 3a-acétoxy-21,22-diiodo-23,24bis- nor-(5ss)-cholane ou le 3a-acétoxy-21,22-dimésyloxy- 23,24-nor-(5ss)-cholane et l'amine que l'on condense avec le dichlorure d'acide du composé de formule IV, la diméthylamine, on obtient le 3a-ac6toxy-21,22bis-(di- méthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane.
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