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La présente invention est relative à la production de nouveaux composés stéroïdes, qui constituent des isomères des sapogénines.
La formulation "spiro" (voir formule I donnée ci-après) pour les noyaux E et F,qui constituent la chaîne latérale de sapogénine, a été établie par Marker et ses collaborateurs il y a quelques 15 ans (cf. Fie- ser et Fieser, Produits Naturels apparentés au Phénanthrène, 3e édition, 1949, p.585 et suivantes).
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Deux formes isomères de cette structure ont été reconnues, notam- ment les formes iso et normale et on a prétendu que ces deux formes diffé- raient en ce sens que la forme normale,traitée à l'aide de chlorure d'hy- drogène alcoolique, pourrait être transformée en la forme iso; on a égale- ment prétendu que les sapogénines iso et normale correspondantes donnaient le même pseudo-composé et qu'à une exception près (notamment pour la pseudo- sarsasapogénine) la recyclisation du pseudo-composé donnait de manière pré- dominante lieu à la formation des iso-spogénines (voir Marker et Lopez, J.A.C.S. , 1947, 69,2373). On a supposé que ces deux types ismoères différaient par leur configuration dans la position 22 et, plus récemment, la forme iso a été désignée par 22a et la forme normale 22b.
Un travail récent de Scheer, Kostic et Mosettig (JoAmero Chem. Soc., 1953,75, 4871) a révélé que, dans le cas de la sarsasapogénine et de la smilagénine, l'isomérisme repose sur une asymétrie en C25 et pas nécessaire- ment en C22, comme on le supposait.
Cette observation a jeté quelque doute sur nombre des relations antérieures établies par Marker,
La demanderesse a conduit des recherches au sujet de ce problème et a constaté que, si les pseudosapogénines dérivées de iso -(22a)-sapogé- nines, telles que la tigogénine, la 11-oxotigogénine et l'hécogénine, su- bissent,lorsqu'on les chauffe avec du chlorure, d'hydrogène alcoolique,une cyclisation en donnant l'iso-(22a)-sapogénine apparentée décrite par Marker, elles donnent, en opérant dans des conditions acides plus modérées, de nou- velles sapogénines isomères.
La structure des nouvelles sapogénines isomères est incertaine, mais bien qu'on ne désire pas être limité par des considérations théoriques, on suppose que ces sapogénines constituent des isomères dans les positions 20 et/ ou 22, en ce qui concerne les iso -sapogénines mères; pour la facili- té et compte tenu de l'incertitude concernant leur structure, la demanderes- se a désigné les nouveaux composés sous l'appellation de "cyclopseudosapo- génines" (ces composés ayant été désignés antérieurement par la demanderesse sous l'appellation de "22x-sapogénines").
Bien qu'il soient similaires à certaines égards aux sapogénines
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(iso) mères, les nouveaux composés suivant l'invention ont des spectres infra-rouges caractéristiques et des propriétés chimiques importantes.
Ainsi, les nouvelles sapogénines, isomères donnent des pseudosapogénines dans des conditions plus modérées que les iso(-(22a)-sapogénines; les nou- veaux composés sont, par exemple, convertis en acétates de pseudo-sapogé- nines par chauffage au reflux avec de l'anhydride acétique; ceci peut se comparer aux conditions vigoureuses requises pour la conversion équivalente de l'iso-(22a)-sapogénine et pseudo-sapogénine. Les nouvelles sapogénines isomères sont converties en iso-(22a)-sapogénines par un traitement acide plus vigoureux. Cette conversion aisée de la chaîne latérale en pseudo-sa- pogénines correspondantes rend les nouveaux composés aptes à servir de ma- tières de départ importantes pour la préparation de divers composés stéroi- des intéressants, tels que les hormones sexsuelles,et adrénaliniques.
Au surplus, il est possible, lors de la conversion d'iso-(22a)-sapogénines en pseudo-sapogénines, d'améliorer le rendement global, en reconvertissant le pseudo-composé éventuellement retenu. dans les liqueurs-mères en iso- (22a)-sapogénine par recyclisation dans les conditions indiquées par Marker.
La recyclisation de ces résidus en cyclopseudo-sapogénines très aisément isolées, par les méthodes décrites en détails ci-après donne un produit, qui est plus aisément reconverti en pseudo-sapogénine.
Les nouveaux composés suivant l'invention constituent des sapogé= nines ayant les caractéristiques d'absorption d'infra-rouge suivantes: max; à environ 1070, 1012, 920, 895, 856, 785 cm-1 pas d'absorption à environ 980 cm-1
Ces nouveaux composés peuvent, en outre, être caractérisés par le fait qu'ils sont convertis en acétates de pseudo-sapogénines par chauffage avec de l'anhydride acétique à des températures comprises entre 100 et 150 C.
Un nouveau composé spécifique suivant l'invention, qui peut être désigné comme étant de la 11-oxo-cyclopseudotigogénine, possède les caracté- ristiques physiques suivantes :
P.F.; 223-226 C; [[alpha]] 21D = - 28 (CECI ); # max à 3620, 1235,1070, 1012, 918, 895, 855 et 784 cm-1 max
L'invention concerne également le 3-esters de ce composé, tels que l'acétate,ayant les caractéristiques suivantes: P.F. : 207-223 C; [alpha;] 20D= -40 (CHC13); @ CS2max à 1731, 1709, 1235, 1070, 1012, 917 ; 892, 854 et 784 cm-1.
Les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent être préparés par l'action d ions hydrogène sur une pseudo-sapogénine dérivée d'une iso-sapogénine, en présence d'un solvant inerte, dans des conditions relativement modérées.
On préfère utiliser des acides minéraux forts pour effectuer l'iso- mérisation, avantageusement en une concentration comprise entre 0,02 et 2%; comme acides minéraux forts appropriés, on peut citer lacide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique Des acides organiques, tels que l'acide acétique, peuvent également être utilisés. Des solvants inertes ap- propriés sont des solvants organiques neutres, tels que l'acétate de méthy- le, l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le chloroforme.La réaction est avanta- geusement exécutée à des températures comprises entre 0 et 50 C, dans le cas de l'acide chlorhydrique par exemple, la température ambiante normale
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(20-25 C) est une température convenable.
L'expression "conditions relativement modérées" est utilisée pour définir des conditions qui, bien que suffisantes pour produire l'isomérisa- tion désirée, ne sont assez sévères pour donner lieu à la production de 1' iso-(22a)-sapogénineo Les conditions qui affectent la réaction sont la na- ture de l'acide, la concentration de l'acide, la nature du solvant et la température, tous ces facteurs étant interdépendants, il n'est dès lors possible-de déterminer les conditions requises que par des essais prélimi- naireso Les nouveaux composés dérivés peuvent se reconnaître aisément par leurs spectres infra-rouges caractéristiques.
Il est également avantageux, lors des essais préliminaires, de noter que, l'isomérisation s'accompagne d'un changement marqué dans le sens lévogyre de la rotation spécifique du mélange réactionnel.
Les 3-esters peuvent être préparés, si on le désire, par estéri- fication des cyclopseudo-sapogénines, avec des groupes hydroxy libres en C3, par -exemple par traitement à l'aide d'un anhydride d'acide et de pyri- dîne.
Les nouvelles cyclopseudo-sapogénines peuvent, comme indiqué plus haut, être aisément converties en esters de pseudo-sapogénines, par chauf- fage avec un anhydride d'acide carboxylique, soit seul, soit dans un milieu liquide inerte. Comme anhydrides appropriés, on peut citer particulièrement les anhydrides aliphatiques dérivés d'acides aliphatiques comportant 1 à 8 atomes de carbones, notamment les anhydrides acétique, propionique, butyri-
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que, valérï,ue, caproique et capryliqueo On préfère utiliser l'anhydride acétiqueo La température sera généralement comprise, pour cette réaction,
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entre 100 et 150 Co Ainsi, avec l'anhydride acétique, un chauffage à 138C, de préférence sous reflux, est satisfaisant.
Les nouvelles cyclopseuào-sapogénines peuvent être converties en iso-sapogénines par l'action de chaleur en présence d'un acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique.La réaction est, de préférence, exécutée à une température comprise entre 70 et 120 C. Pour cette réaction, on utili- se, de préférence, un solvant, tel que l'éthanol ou le méthanol.
Pour que l'invention soit bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
EXEMPLE 1.-
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On a dissous du 3: 26dihydroxy lIoxo5 tfurost20(22)ène (1 gr)dans l'éthanol (25 oc) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique con- centré (1 co). La cristallisation a commencé presque aussitôt, mais le mé- lange a été laissé pendant une nuit en glacière, avant d'être filtré.
La matière solide recueillie (0,85 gr) a été lavée à l'éthanol froid et
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recristallisée dans le même solvant, sous forme de prismes de 11-oxo-cyclo- pseudo-tigogénine pur (0,60 gr), PaF.. : 217-230 , L rg 20 = -31 (CIreI3: c = 1,01); n:;l à 3480 (hyàroyl, 1682 (cétone) et 960,919,895, 854 et 788 cm- (ayalopseudo-sapogénine)o La 11-oxotigogénine abaisse son point de fusion et présente une absorption différente en infre-rouge (Trouvé: 0=75,4%; H = 9,6%; 27H4204 requiert 0=75,3%; H = 9,8%).
EXEMPLE 2.-
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Du 3/3: 26- dihydroxy-ll-oxo-5 cfurost20(22êne (1 gr) dissous dans de l'acétate de méthyle (40 cc) a été traité à l'aide d'acide chlorhy- drique (0,03 ce).La cristallisation a commencé immédiatement et après 3 mi-
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nutes on a ajouté de 1 eau contenant de l'acétate de sodium hydraté (0,5
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gr8)O La matière solide (1,0 gr) a été filtrée et cristallisée dans l'étha nol comme dans l'exemple précédent. On a obtenu des losanges (0,68 gr) de 11-oxo-cyclopseudo-tigogénine pure; PoFo: 216-229 , l 2 = - 310 (CECI ; c = 0,95%).
EXEMPLE 3.-
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On a dissous de la 11-oxo-cyclopseudo-tigogênine (0,6 gr) dans un mélange d'anhydride acétique (5 ce) et de pyridine pure (5 cc), en chauf- fant modérément jusuq'à ce qu'il ne se sépare plus de matière solide par refroidissement du mélange jusqu'à température ambiante.
Le mélange a été laissé au repos pendant une nuit et évaporé sous vide jusqu'à siccité; le résidu a été cristallisé dans de l'acétate d'éthyle; on a obtenu des feuil- lets (0,53 gr);
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PeFo: 201-216 0 Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu de l'acétate de ll=oxo-cyclopseudo-tigogénine, P oF 0: 205-222 , [rx J2= -40 (CECI ; c = 1sU$); os2 à 1730 et 1236 (acétate), 1707 (oét6ne),et 956,918, max 893 et 785 cm-l (oyolopseudo#sapogénine); ce composé diffère de l'acétate de 11-oxo-tigogénine, qui abaisse son point de fusion (Trouvé: G = 73,9$, H = 9s2 s Gi g a requiert C = 73,7%, H = 9,4%).
EXEMPLE 4.- De la 11-oxo-cyclopseudo-tigogénine (908 mgr) a été chauffée au reflux, en solution dans de l'anhydride acétique (25 ce), pendant 45 minutes sous N2.L'anhydride acétique a été évaporé ensuite sous vide et le résidu a été cristallisé à deux reprises dans du méthanol, en sorte qu'on a obtenu
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des plaquettes incolores (diacétate de 11-oxo-pseuào-tigogénine); PoF..
73-5 ; (679 mgr? 63%); *<X ];9 = + 47 (CECI ; c = 1,12), Aucun abaissement du point de fusion n'a eu lieu après mélange avec de la matière authentique et le spectre infrarouge correspondait à celui de la matière connue.
EXEMPLE 5..-
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De la pseudohécogénine (5,0 gr) dans de l'acétate d'éthyle (250 cc) présentait un indicé JD 0 = + 86 De l'acide chlorhydrique concentré (environ 20 mgr) a ensuite été ajouté et la solution, après avoir été agitée pendant 1 minute, a été lavée avec de l'eau (3 x 250 cc); la solution a été évaporée jusqu'au point de cristal- lisation et admise à se refroidir.
Le produit cristallin a été recristallisé à plusieurs reprises dans du. méthanol, mais présentait un. point de fusion très variable, par exemple de 221-231 et 210-222 . La matière a cristallisé sous forme d'un solvant méthanolique, le solvant étant extrait a 130 sous une pression de 0,5 mm pendant 2 heures; [et ]20D = + 17 (c = 0,50 dans CHC1.).Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu de la cyclo-
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pseudo-héoogênine;
P"Fo: 220225 c, ÒE j20 + 19 (o ? 0,55 dans CECI ); nujol = 3400(hydroxyle), 1706(cétone),964,953,915, 852 et 782 cm-1 (carac- max
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téristique de la cyclospeudosapogénine); U 3 1698 (cétone), 964,952,918, 892,854 et 783 c (aaraatéristique de la cyclopseudo=sapogénine)" Le pio- duit ne présentait aucune absorption d'ultra-violet appréciable au-dessus de 250 u et ne donnait aucune coloration avec le tétranitrométhane (Trouvé:
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à= 75,59,H 9,61%;
G2 0 requiert C=75,3l%;H= 9,83%)" L'acétate cor- respondant a été préparé en laissant le produit au repos dans un mélange
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d'anhydride acétique et de pyridine (1;1) pendant une nuit à température ambiante, puis en cristallisant dans un méthanol et de l'acétate d'éthyle; le produit obtenu présentait un point de fusion variable, par exemple de
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205-208 et 2.5223 C; CaJ DO ¯ + 9 (CHCI3)" Aucune absorption apprécia- ble dans l'ultra-violet n'a pu être dêteotêe au-dessus de 205 mns 2 1735 et 1235 (acétate), 1708 (cétone,, 961,952, 917,893 et 783 cm (caraotéris- tique de la cyclopseudo-sapogénine) (Trouvé; C= 'j3, 98'; H = 9,j.13 C2H4 05 requiert C=13,69%;
H = 9,385)e EXEMPLE 6 o- De la oyclopseudo-'héoogénine (500 mgr) dans de l'anhydride acéti- que (20 cc) a été chauffée au reflux pendant 45 minutes et le solvant a été ensuite évaporée Le résidu a été cristallisé dans du méthanol, en don-
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nant .des plaquettes de diacétate de pseudohéoogénine (410 mgr); 3 PoFo : 94- 96 ; point de fusion non abaissé après mélange avec spécimen authentique; {a}' D20 = + 71 (c = 0,56 dans CHC.3);W2 1731 et 1230 (acétate), 1707 ¯1 max (cétone) et 1025 (absence de bande de la cyclopseudosapogên.ne)o (Trouvé: c=72,49%, H=9,08%; Calcul$ pour C31H4606 : C = 72,34%;
H = 9,01%)0 EXEMPT 7.-
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De la pseudotigogénine (500 Bgr) dissoute dans de l'acétate d'êthy- le (50 cc) présentait un indicea J D = + 22,5@oAprès addition d'acide ohlorhydrique concentré (environ 30 m.gr), le mélange a été agité pendant 20 secondes. La solution présentait alors un indice:a 20 = - 54 e La solution a été ensuite lavée à l'eau (3 x 50 ce), puis évaporée jusqu'à siccité et le résidu a été cristallisé dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu des aiguilles floconneuses (305 mgr); P.F.: 195-197 ;
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/ 7= - 67.5 (c=0,64 dans CHCl3)n:;1 3550 (hydroxyl), 958,920, 898,860 et 792 cm-l (caractéristique des cyolopseudo-sapogénines).
(Trouvé: 0 = 77,84$; H=10,75%; c 27 E 44 0 3 requiert C= 77,83$; H = 10,65$), Aucune ab- sorption appréciable n'a été constatée dans l'ultra-violet à plus de 205 mu.
L'acétate, prépare en laisant le produit pendant une nuit dans un mélange il,:1) d'anhydride et de pyridine et en recristallisant dans du méthanol, a donné des plaquettes; P.F.: CS
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177-179o;a D20= =710 (c = 0, 69 dans CHC13) 2 1730 1240 (acétate), 956,920,894 et 788 cl (caractéristique des cyclopseudo-sapogénine)" (Trou- vé: 6= 76,14'; H = la,27$; C29H4604 requiert C 75,94%; H = 10,11 %0 EXEMPLE 8.-
La nouvelle cyclopseudo-tigogénine (100 mgr) mise en solution dans de l'anhydride acétique (10 oc) a été chauffée au reflux pendant 20 minutes et le solvant a ensuite été chassé par évaporation.
Le résidu gommeux obte- nu a été repris dans de l'éther de pétrole (40-60 ) (10 cc)et a été élevé avec le même solvant à travers de l'alumine activée (2 gr).Par évaporation
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on a obtenu une gomme incoloreo C2 1734 et 1238 (acétate), 1692 faible (vinyléther), 1030 (fort) cm-1 (absence de bandes de cyclopseudo-sapogénéine); spectre identique à celui d'un échantillon cristallon authentique de pseu- dotigogénineo
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EXEMPLE 9. -
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Conversion de ll-oxo-oyolopseudo#tigogénine en 11-oxotigogénine.
Une solution de 11-oxo-cvclopseuclo-tigogéni-ne (500 mgr) dans du méthanol (10 ce) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,2 ce) a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 1 heure. Par addition d'eau, on a obtenu un précipité d'une matière solide, qui après cristallisation
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dans un mélange d'acétone et dhexane a donné de la 11-oxotîgogénîne ( ren- dément-. 75%); PaF 0 223-226 , non abaissé après mélange avec un spécimen authentique ; [# 1D23 = - 33 (CECI-). nujol 1697 (cétone), 984, 923, 900 et 866 am 1s 1) max (îso-sapogênîne), Le spectre était identique à celui de la 11-oxotigogénine.
EXEMPLE 10 Conversion de la cyclopseudo-hécogénine en hécogénineo
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Une solution de cycl opsendo hécogén.ne (5 oo-agr) dans du méthanol (40 cc) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (2cc) a été chauffée à l'ébullition sous reflux pendant 30 minutes. Le précipité obtenu après addi- tion d'eau a été séparé par filtration et cristallisé dans du méthanol, en
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donnant de 1 éhcogénine (rendement : 82%); Pafax 253-257 , non abaissé après mélange avec un échantillon authentique; 20 + 6,5 (CHCL 3 max 1710 (oétone), 98D.920, 895 et 862 om (iso-sapogênine). Le spectre était identique à celui d'un échantillon authen- tique d'hécogénine.
EXEMPLE 11.-
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Calo2seudo-diasgénine.
De la pseudo-dsgénine (1 gr) dissoute dans de l'éthanol glacé (50cc) a été traitée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré (1 goutte)o Un précipité s'est formé presqutimmédîatement et la matière solide filtrée a été lavée à l'alcool glacé. Par cristallisation du produit (0,87 gr) dans de l'acétone, on a obtenu de la cyclomseudo-diosgénine (0,64 gr) sous forme de fines aiguilles; PoFe : 190- 203 C; : ;7= = 1180 (cl, 0.5; OCl3 ); U 02 3620 et 1042 (hydroxyl) et 1072, max 1012, 946,918, 892, 870 et 787 cm" (cyclopseudo- sapogénine).
(Trouvé: C= 78,3%; II-=10 s 0 ôa C H 0 requiert C= g : 2GÔ; H = 10 2) Le 3-acétate de cyclopseudo-dii:>sgénél?-Xe42 préparé à l'aide d'anhydride acétique et de pyri- dine à 20 , a été cristallisé dans l'acétate d 1 éthyle, sous forme de feuil- lets; PcFo: 183-212 Cîaprês un changement de phase, à environ 1650C); L-ct 21 1180 (c= 0,51; CHGi3)9zna 1732 et .23$ (acétate), 1072, 956, 918, 894 et 786 (cyclopseudo-sapogénine), et 1665, 835 et 798 cm (double liaison asymétriquement substituée). (Trouvé: 0=6s°; H= 95% C29H 4404 requiert 0= 76,3%; H= 9,7%).
EXEMPLE 12.-
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Cyolopseudo-smilagénine.
De la pseudo-amilagénine (0,35 gr) dissoute dans de l'acétate de méthyle (15 cc) a été traitée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré (1 goutte). Après 5 minutes la solution avait un indice -constant
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L:D = 50 Par dilution avec de l'eau contenant de l'acétate de sodium,
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on a obtenu un produit (0,33 gr), qui après deux cristallisations dans 1 acétone, a donné des micro-rhomboèdres de cyclopseudo-sapogénine; P.F.:
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15T.65 C; La D = - 65 (c- 1,0 dans OR013); 2 3620 et 1030 (hydroxyl) max et 960,918, 894 et 786 ci' (cyc10pseudosapogénine)0(Trouvé: C= 77,9%; H=10,' f o C2?H4403 requiert C= 77,8%; H = love65%.
Le 3-acétate, préparé à partir du composé obtenu ci-avant par traitement à 20 C à l'aide d'anhydride acétique et de pyridine, s'est séparé sous for- me de micro-rhomboèdres par cristallisation dans un mélange de n-hexane et
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d'acétate d'éthyle; P.F.: 135=142 0; L}X2 = = 53 (c=1,01 dans CECI ); CS2 1730 et 1230 (acétate), et 968,952,920, 895 et 795 cm (cyolopseudo- max sapogénine)e ('11':ouvé: C=75,8%; R=10,2%o C H 0 requiert 0=75,9%; H-1051%).
EXEMPLE a 13,,= 11-oxo=cyc10pseudo-tigogénineo Une solution de 11oxopseudomtïgogénïne (5 gr, dans de 1 acétate de méthyle (250 cc) a été traitée à 1 aide d'une goutte d'acide chlorhydri- que concentré et le mélange a été agité. Par addition d'acétate de sodium
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aqueux, on a obtenu un précipité de 11-oxo-cyalo seuào-tigogéninej Par recristallisation dans de l'éthanol, on a obtenu un échantillon pur; PaPo: 223-226 C; r, 1;1 = -280 (c=0,994)o (Trouvé: C= 75,5% ; H = 9.7%. Pour C27H4204' le calcul donne C= 75,3%; 1;=9,8%): CS2 3620 et 1035 (hydroxyl équatorial), 1707(céto), 1070, 1012, .
918,895, 855, 784 cm 1(cyclépeudamsapogénïneo
Par acétylation du composé obtenu ci-avant, on a préparé le 3-acé- tate, qui a cristallisé dans l'acétate d'éthyle sous forme de feuillets;
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PoFo 207-223 C; ±ce -7 = - 40 (c==l,08).(Trouvés C='73,9%; H=9,2%. Pour C29H4405' le calcul a donné C=73,71 H=94); aR 1731, 1235 (acétate), 1709 (cétone), 1070, 1012, 917, 892, 854 et 784 cm ' (cyclopseudo-sapogénine.
REVENDICATIONS. la A titre de nouveaux composés,les cyclopseudo-sapogénines ayant les caractéristiques d'absorption suivantes dans l'infra-rouge:
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max environ 1070,1012, 920, 895, 856- et 785cris; pas d'absorption à environ 980 cl ; ces composés étant transformables en acétates de pseudo-sapogénine par chauf- fage avec de l'anhydride acétique à des températures comprises entre 100 et 150 C.
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2. A titre de nouveaux composés, la 11oxocyclopseudomtïgogénsne
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.