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La présente invention, se rapporte à la production de nouveaux composes de formule générale :
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où l'un des symboles RI et R2 désigne un groupe hydro'xyle <%t l'autre un groupe amino substitue ou non, ainsi qu'ii la production
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de sels de ces composes.
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Les c01:1ponéo de la. ±01'111u10 I pE"!Uvent j l;rl3 ohtGr1\W suiv-mt un procède caractérisa en ce qu'on ^('SEi2.'é: un des grlïupt.':1 efd:,;L': d'un die±1';t de 1.'ÀCà-d? 1+-h:r(lro;cy-j,:1o!Jhtallqu1 et on :(';-,:T. 1: J.'(:": tr l,l'
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monoester obtenu, avec de l'ammoniac ou une amine.
Comme diesters on peut utiliser un dialkylester à bas poids moléculaire, par exemple le diméthylester ou le diéthylester, ou un diaralkylester, par exemple le benzylester, de l'acide 4- hydroxy-isophtalique.
La séparation d'un groupe ester du diester de l'acide
4-hydroxy-isophtalique peut s'effectuer par saponification ou par modification de l'ester par double réaction.
La saponification peut se faire suivant les procédés connus, toutefois de préférence à l'aide d'une solution aqueuse ou alcoolique d'un hydroxyde alcalin, ou à l'aide de PbO en pré- sence d'eau, le cas échéant sous pression et/ou à température élevée.
La modification par double réaction du diester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique peut par exemple être réalisée en faisant réagir entre elles des quantités équimoléculaires du diester et de l'acide dicarboxylioque correspondant, par exemple 1 mol de diméthyl- ester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et 1 mol de l'acide 4hydroxy-isophtalique, en présence d'un échangeur d'ions, par exemple, du"Wofatit", et de préférence en présence d'un solvants dans lequel les deux participants de la réaction sont solubles, par exemple du dioxane.
L'amidation du monoester obtenu, à l'aide d'ammoniac ou d'une amine, peut se faire à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Toutefois suivant l'amine utilisée, il peut être avantageux d'effectuer l'amidation à température élevée et/ou sous une pression élevée.
Il est avantageux d'utiliser l'ammoniac ou l'amine en grand excès, par exemple une quantité d'ammoniac dix à vingt fois ,supérieure à celle du monoester. L'amidation s'effectue de préfé- ,rance en solution aqueuse ou'alcoolique, de préférence une solution d'alcool méthylique.
Le procédé décrit ci-dessus convient particulièrement à
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la production de 1-mono-amides de l'acide 4-hydroxy-isphtalque.
Les mono-amides obtenues, qui peuvent être substituées à l'actome azote, peuvent être transformées par les procèdes connus en sels, par exemple les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les mono-esters de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, obtenus comme produits intermédiaires dans ce procédé, constituent de nouveaux composés tout comme les mono-amides.
Les composés de la formule 1 dans lesquels R1 est un groupe hydroxyle et R2 un groupe amino substitué ou non, et leurs sels, peuvent aussi être obtenus par un procédé caractérisé en ce que dans un conposé de formule générale :
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où Z1 et Z2 désignent de l'hydrogène, des restes alkyl ou alkényl, aryl ou aralkyl à bas poids moléculaire, on introduit en position para un groupe carboxylique dans le.groupe hydroxy et éventuellement on transforme le produit obtenu en un sel, par exemple un sel de métal alcalin.
Suivant l'invention, un autre procédé de production de composés de la formule I, où R1 désigne un groupe hydroxyle et R2 un groupe amino substitué ou non, consiste à faire réagir de l'acide 4-hydroxy-isophtalique avec un sel de métal lourd, de préférence un acide faible, dans les proportions de 1 mol d'acide 4-hydroxy- isophtalique pour * mol d'un sel de métal lourd, n désignant la valence du métal, puis à laisser agir un halogénure d'alkyle sur le sel .3-mono du métal lourd de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, ensuite à faire réagir le 3-mono-alkylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique obtenu, avec un composé de formule générale :
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où Z1 et Z2 ont la signification mentionnée plus haut, puis à trans-
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former éventuellct:cnt le produit obtenu en :-;...'1.
Les l!lOnO-8Jr.i(,--::; (le lucide 4-ii:rt1ro}7-Ü:çprl.t["ic;:;¯' obtenues par ce procédé, peuvent être trall:::1.'0nl(.c:=> de façon connue en sels, par exemple en selsde métaux alcalins.
Les selsde métaux alcalins peuvent par exemple être
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obtenus en dissolvant la r10n0-cTiC!G dans des solutions aqueuces d'hydroxydes alcalins, éventuellement isolées sous un certain vide.
On peut aussi faire réagir les mono-amides avec des hydroxydes alcalins en solution alcoolique. Les sels obtenus précipitent généralement sous forme cristalline dans la solution alcaline.
Les restes désignés par Z1 et Z2 dans la formule II peuvent par exemple représenter des restes alkyles bas poids molé-
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culaire comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n.::b1..1.tyle" sec.-butyle, tert.-butyle, etc., des restes alkényles à bas poids moléculaire, comme allyle, propényle, etc., des restes aryles substitués ou non, comme phényle, p-chlorophényle, etc., ou des restes aralkyles, comme benzyle, etc.
Comme produits de départ pour la fornule II on peut
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utiliser par exemple la 2-hydroxy-3-ronoznéthyle-benzaiâe, la 2btydroxy-Pa,i-cuméthyle-benzamide, la 2-hydroxy-N-rono-éthyle-benzamise, la 2.-hydroxy P:-benzyl-ber,.zanide, la 2-hydroxy-N-allylebenza:ïde, la 2-hyd.roxy-TS-.p-phényle-benzarliâe, etc.
Comme composés de la formule III on peut utiliser par . exemple, l'ammoniac, la monométhylamine, la diéthylamine, l'allyl- amine, la benzylamine, etc.
On peut par exemple obtenir la 3-mono-amide de l'acide
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4-llYdt XY-i5OPhtaÀiqUe en soumettant à la réaction dite de "Kolbe" la 2-hydroxy-benzamide (salicylamide), par exemple en chauffant un mélange de salicylamide solide et de carbonate de potassium solide, ou le sel de potassium de la salicylamide, pendant plusieurs heures sous pression, par exemple à 20 atmosphères, et à 200 C environ dans une atmosphère d'anhydride carbonique. Cette réaction produit
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1-* acide 3-cyano-4-hyàrox y-benzolque, qui, par exemple, à l'aide d'acide sulfurique concentré et à basse température peut être hy-
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drolysé en 3-mono-amide.
La 3-mono-amide de '.'acide 4-hydroxy-isophtalique,peut aussi être obtenue en une seuie phase en pratiquant la réaction de "Kolbe" dans d'autres conditions. La salicylamide est dissoute dans une solution alcoolique, par exemple d'alcool méthylique, d'une quantité d'hydroxyde de potassium stoechiométriquement équi- valente à la quantité de salicylamide, puis on ajoute du kieselgur et du sable de mer à la solution et le mélange est séché par éva- poration. On fait alors passer pendant plusieurs heures et à tem- pérature élevée, par exemple 200 à 210 C, un courant d'anhydride carbonique sur la masse sèche solide. De la masse de réaction obtenue on peut produire directement la 3-mono-amide de l'acide 4- hydroxy-isophtalique par séparation et purification convenables.
Un autre moyen de produire la 3-mono-aide de l'acide
4-hydroxy-isophtalique, consiste à partir d'acide 4-hydroxy- isophtalique et à le faire réagir avec un sel d'un métal lourd, de préférence un acide faible,pr exemple un sel d'argent, de plomb ou de cuivre, de préférence de l'acétate d'argent, pour obtenir un sel 3-mono d'un métal lourd de l'acide 4-hydroxy-isophtalique.
Cette réaction se fait de préférence en milieu aqueux et à tempé- rature élevée. Le sel mono d'un métal lourd de l'acide 4-hydroxy- isophtalique obtenu est alors mis en réaction avec un halogénure d'alkyle, comme par exemple l'iodure de méthyle, le bromure d'éthy- . le etc*, pour obtenir un 3-mono-alkylester de l'acide 4-hydroxy- isophtalique, par exemple le 3-monométhylester ou le 3-monoéthyl- ester, soumis ensuite à l'amidation. L'amidation peut être effec- tuée à la pression normale et à la température ambiante ou à une température plus élevée et/ou à une pression plus élevée, à l'aide d'ammoniac ou d'une amine.
On utilise de préférence un grand excès d'ammoniacou d'amine, par exemple de l'ordre de 20 à 50 fois. L'amidation se fait de 'préférence en solution aqueuse ou àlcoolique.
Les composés de la formule I, dans lesquels R1 est un groupe amino substitué ou non et R2 un groupe hydroxyle, c'est-à-
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dire la 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique,, et ses sels, peuvent encore être obtenus suivant un autre procédé caractérisé en ce qu'un composé de formule générale :
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dans lequel Z1 et Z2 désignent de l'hydrogène, des restes alkyles ou'alkényles à bas poids moléculaire, des restes aryles ou aral- kyles à bas poids moléculaire, est mis en réaction avec du dioxyde de carbone en présence d'un composé basique d'un métal alcalin, ou d'un sel d'un métal alcalin d'un composé de la formule IV, et ce à une température élevée et sous une pression élevée.
Dans la formule IV ci-dessus, Z1 et Z2 peuvent être des restes alkyles à bas poids moléculaire, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc., des restes alkényles à bas poids moléculaire, comme par exemple allyle, propényle, etc., des restes aryles avec ou sans substituants du noyau, par exemple phényle, tolyle, p-chloro-phényle, etc., ou des restes aralkyles, par exemple benzyle, phényléthyle, etc.
Les produits de départ nécessaires pour la mise en oeuvre de ce procédé peuvent par exemple être obtenus par réaction d'un ester de l'acide p-hydroxybenzoique, de préférence le méthylester, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire correspondante, par exemple la monométhylamine ou la diméthylamine, la monoéthylamine ou la diéthylamine, etc.
Dans une variante de ce procédé l'amide de départ de la formule IV est chauffée en présence d'un composé basique d'un métal alcalin et en présence d'un agent de dispersion, sous pression, par exemple dans un autoclave et dans une atmosphère de dioxyde de carbone. Comme composé basique d'un métal alcalin on peut par exemple Utiliser un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate
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de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium.
Par agent de dispersion inerte, on entend une matière qui augmente la surface du mélange de la réaction et facilite ainsi :lise en contact de ce mélange avec l'anhydride carbonique, sans participer elle-même à la réaction. Comme matières de ce genre, on peut par exemple utiliser des anneaux de Raschig, des tessons de verre et de grès, etc.
Lorsque comme produit de départ on utilise de la p- hydroxy-benzamide, il est avantageux de chauffer un mélange solide de ce composé avec du carbonate de potassium, ou du carbonate de sodium, et des anneaux de Raschig, environ pendant 21/2 heures à environ 190 C, dans une atmosphère de CO2, sous une pression d'environ
50 atmosphères et en autoclave. Le traitement du produit de réaction peut se faire par extraction de ce dernier au moyen d'un mélange d'eau et d'éther et par acidification de la partie aqueuse-au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient alors un précipité de la 1- mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique brute, qui par exemple peut être recristallisée dans l'eau.
Au lieu de mettre en réaction les composés de la formule
IV, en présence d'un composé basique d'un métal alcalin, avec le dioxyde de carbone, on peut aussi.faire réagir les sels de métaux alcalins descomposés de la formule IV, avec du CO2. Ces sels de mé- .taux alcalins peuvent par exemple être obtenus en dissolvant un composé de la. formule IV dans une solution alcoolique d'un hydro- xyde alcalin, par exemple dans une solution éthylique d'hydroxyde de potassium ou de sodium, puis en évaporantà sec la solution obte- nue. Le résidu solide peut alors être mis en réaction avec du CO2 à une température élevée et sous pression, après addition d'un agent de dispersion inerte, par exemple d'anneaux de Raschig.
Les 1-mono-amides de l'acide 4-hydroxy4sophtalique obtenues suivant la présente invention, sont en majeure partie difficilement solubles dans l'eau et les solvants organiques habituels. Toutefois
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on peut les amener sous une forme soluble dans l'eau en les transformant en sels métalliques, particulièrement en sels de métaux alcalins. Ils peuvent aussi être transformés de façon connue en sels de métaux alcalino-terreurx et en sels d'aluminium. Les sels de métaux alcalins peuvent par exemple être obtenus en dissolvant la 1-mono-amide dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou de potassium puis en évaporant la solution aqueuse, de préférence sous une pression réduite.
Les produits obtenus suivant la présente invention constituent de nouveaux composés à propriétés pharmacologiques intéressantes. Particulièrement, les nouvelles mono-amides qui, de préférence sous la forme de leurs sels de sodium, présentent un intérêt ther a peutique, ont un effet analgésique semblable à celui de l'amide de l'acide salicylique et, ils sont sont bien supportés par l'organisme humain tout en ayant une toxicité extrêmeruent faible. Ils ont également l'avantage de produire moins d'effets secondaires indésirables que les préparations salicyliques habi- tuelles.
Parmi les mono-amides de 1,$acide 4-hydroxy-isophtaliques, ce sont les mono-amides non substituées en azote, c'est-à-dire la 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et la 3-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, qui au point de vue pharmacologique ont des propriétés particulièrement intéressantes. Pour des buts thérapeutiques ces composés sont utilisés avantageusement .sous forme de sels solubles, par exemple les sels de sodium.
La présente invention sera décrite plus en détail ciaprès à. 1-'aide de différents exemples, mais elle ne se limite aucunement aux variantes qu'ils contiennent.
EXEMPLE 1. -
On fait bouillir à reflux pendant 50 heures 2 parties de diméthylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique dans 22,2 parties d'une solution d'alcool méthylique de KOH avec addition d'un peu d'eau. On sèche par évaporation sous vide età 20 C la solution de réaction, on enlevé le résidu à l'aide de 25 parties d'eau et on acidifie avec du HC1 à 5%. Le précipité obtenu est filtré et traité
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avec une solution à 5% de NaHC03. On le filtre de l'insoluble et le filtrat est acidifé à l'aide d'une solution à 5% d'acide chlor- hydrique.
Le précipité est filtré par aspiration, séché et dissous dans du benzol chaud, tandis que l'acide 4-hydroxyisophtalique insoluble, n'ayant pas réagi, est enlevé par filtration et le filtrat est évaporé. De cette manière, on obtient 1 partie du 1-mono-méthylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique dont la formule structurelle est la suivante :
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A l'état pur; ce composé a un point de fusion de 190 à
192 C.
EXEMPLE 2.-
On chauffe pendant 21/2 heures à 120-135 C et en'agitant dans un tube, 2 parties de diméthylester de l'acide 4-hydroxy- isoptalique, 2,12 parties de PbOet 5 parties d'eau. Il se forme alors trois- couches solides. Les deux couches inférieures, consti- tuées par du PbO jaune-rouge et une masse grise dure, sont broyées et mises en suspension dans un mélange eau-méthanol (proportions ,de mélange 2:1). On introduit pendant ) heure le E2S dans la sus- 'pension, puis on filtre la mélange.
Le filtrat est évacué à sec et sous vide à 80 C et le résidu traité avec une solution à 5 % de NaHC03. On enlève par filtration le diméthylester non dissous (0,59 partie) et le filtrat est acidifié avec du HC1 2-n. De cette manière on obtient 0,5 partie de 1-mono-méthylester de l'acide 4- hydroxy-isophtalique, qui après purification fond à 189-190 C.
EXEMPLE 3.-
0,1 partie du 1-mono-méthyl-ester de l'acide 4-hydroxy- isophtalique, obtenu comme d'écrit dans les exemples 1 ou 2 est 'agitée pendant trois jours avec 6 .parties de NH3 aqueux à 25%.
A l'aide de HC1 fort (1:1) on amène la solution à réaction acide au rouge Congo, tandis qu'on obtient un précipité incolore gélati-
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neux. Le précipité ainsi obtenu est purifjo par c33.;;: olui3 on. dans du NaHCO puis reprécipito à l'aide. de HC] l'')l,t. On obtient ainsi la 1-mono-amide de l'acide 4-liydroxy-iso.olit,,li"lue qui, après sublimation, fond à 292-296 C.
On peut évidemment utiliser un quelconque diester de
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l'acide 4-hydrox-y-phtaliaue autre que ceux utilises dans les exemples 1 et 2, et on arrive alors aux mono-esters ou rorio- amides correspondants.
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1!;XEf.PLE 4..- 3 TIono:rn.éthvlester de l'aciè ¯±-hgdrozy-±sonhtal1lv.e: On chauffe en agitant pendant 15 minutes et à 90 C, 1 partie en poids d'acide 4-hydro¯xy-isophtalr<fue,0,g2 partie en poids d.'acétate d'argent et 20 parties en poids d'eau. Le précipité obtenu est filtré par aspiration et extrait plusieurs fois avec du
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dioxane en vue d'enlever l'acide l-oxy-isophtalique noyant pas réagi.
On broie en poussière 1,2 partie en poids du résidu solide et le mélange avec 18,2 parties en poids d'iodure de Méthyle. Le mélange est secoué pendant deux heures dans une bouteille fermée. Le mélange réactionnel est repris dans 100 parties en volume d'éther, puis on filtre l'AgI obtenu et on évapore à sec le filtrat éthérique.
Le mélange ainsi obtenu et constitué par du diméthyl-
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ester dé1'acide 4-hydroxy-isophtalique et du 3-nono-néthylester 'de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, est agité avec 100 parties en volume d'une solution à 5% de NaHC03, tandis que le diméthylester reste insoluble (point de fusion 94-95 C). Apres séparation du constituant solide, par filtration, le filtrat est acidifié par du
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HCl concentré, ce qui a pour effet de précipiter le 3-monol.llthylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique. En rccriptallisant le produit dans un uré7¯ary;e de dioxane-0au, on obtient de? aiguilles d'un point de fusion de ?58-260 C.
.l:::!;.()(J()-;:u,flr (1(> l'ne!l(, /,.i)'.'rl1'0xv-l'n\1ht"'1 !<11h' .
Le 3-;Acnrr:ttiylc:rtex obtenu, avec '-'tlv!l'()n einrHv,nt.0 foi.. plus <1' ,ifittonIn<; , 3/:',,. >1; ]ni,:'(': nu 1'('1'0[; pondant :'¯ci l1t1U'l':} d::Ji1:: une 1'(1111.' I.J 1 (; 1"'1""(1). On ':V:lf)(>J'I' {'I]';UL 1 (. 1 :1 <1nlt1 l', 1"1 , ruz
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sous vide, puis on dissout le résidu incolore dans un peu d'eau, on acidifie la solution avec du HC1 2-n et on sépare par filtration la 3-mono-amide de l'acide 4-oxy-isophtalique précipitée. Après recristallisation dans beaucoup d'eau, le produit fond à 287-289 C.
EXEMPLE 5.-
Acide 3-cyano-4-oxy-benzoïque :
On chauffe en autoclave sous une pression de 20 atmosphè- res et pendant 15 heures 10 parties en poids de salicylamide et 100 parties en poids de carbonate de potassium séché à 400 C et ce en présence d'anhydride carbonique.
Après refroidissement on reprend le contenu de 1'autoclave dans 200 parties en volume d'eau et 50 parties en volume d'éther.
La partie aqueuse séparée du mélange obtenu est une nouvelle fois agitée avec del'éther purs filtrée sur du charbon animal. En acidi- fiant le filtrat avec un mélange de HC1 concentré et d'eau (propor- tions du mélange 1:1) on obtient un précipité qui peut être purifié par dissolution dans du bicarbonate de sodium, ébullition de la solu- tion avec du charbon animal, filtration et précipitation avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'eau (proportions du mélange 1:1). Par des recristallisations répétées dans de 1'eau on obtient l'acide 3-cyano-4-hydroxy-benzoïque.
3-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique:
On introduit par portions 2 parties en volume de l'acide 3-cyano-4-oxy-bebnzoïque dans 10 parties en volume d'acide sulfuri- que concentré, en une demi-heure et en agitant mécaniquement avec refroidissement à 1'aide d'un mélange glace-chlorure de sodium.
Apres cette addition on refroidit le mélange pendant encore deux heures avec de la glace, puis on laisse reposer pendant 40 heures à la température ambiante et enfin on verse sur de la glace. Le précipité blanc obtenu est recristallisé dans beaucoup d'eau, La 3-mono-amide de' lucide 4-hydroxy-ispotalique fond à 291-293 C.
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EXEMPLE 6. -
On dissout 20 parties en poids de salicylaide dans une solution d'alcool méthylique d'une quantité d'hydroxyde de
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potassium équivalente à la quantité stoechiotr4tr:i.que de 5aJ.4cy71az14e.
A la solution obtenue on ajoute 20 parties en poids de kiesel- gur et 20 parties en poids de sable de mer, après quoi le Mélange est évaporé à sec au bain-marie sous une pression réduite. Le résidu est séché complètement sous vide à 200 C. On dirige alors pendant
6 heures à 200-210 C un fort courant de dioxyde de carbone sur la masse sèche obtenue.
Après refroidissement, on reprend. le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau. Après filtration du kieselgur on acidifie le filtrat rougeâtre avec de l'acide chlorhydrique con- centrée, ce qui produit la séparation d'une huile foncée. Cette huile se solidifie après quelque temps de repos. On obtient 2,4 parties en poids d'un produit fondant à 260-271 C..
@
On agite ce produit avec 100 parties en volume de bi- carbonate de sodium. Après filtration du peu de matière non dissoute, on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique concentré.
Il se précipite un corps brun solide, qui après sublimation préala- ble forme des groupes de cristaux assemblés en étoile et se décom- posant à 278 C. On purifie le produit brut de couleur brune par dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium et précipi- . talion par de l'acide chlorhydrique concentré et par une recristal- lisation consécutive dans de l'eau et de l'acide acétique glacial.
Mélangé à un échantillon de la 3 - mono - amide de l'acide 4-hydroxy isophtalique obtenue suivant l'exemple 4 ou 5, le produit obtenu suivant le présent exemple ne provoque pas de chute du point de fusion.
EXEMPLE 7. -
On chauffe en autoclave pendant 2 heures et demi à 190 C dans une atmosphère de CO2 sous une pression de 50 atmosphères, 10 parties en poids de p-hydroxy-benzamide ensemble avec 100 partir en poids de carbonate de potassium et environ 250 parties en poids
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panneaux de Raschig. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on l'extrait avec 200 parties en volume d'eau et 50 parties en volume d'éther. On sépare la couche aqueuse et on la filtre sureau charbon animal. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique (acide chlorhydrique concentré et eau en proportions de 1:1).
Le précipite séparé est soumis à une cristallisation fractionnée dans de l'eau. On obtient de cette manière une 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique qui fond à 288-290 C.
La 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique peut être transformée en sel de sodium correspondant par dissolution dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et évaporation de la solution obtenue sous une pression réduite.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de production de composés de formule géné- rale :
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où les symboles R1 et R2 désignent un groupe hydroxyle et l'autre un groupe amino substitué ou non, de même que la production de sels .de ces composés, caractérisé en ce qu'on sépare l'un des groupes esters d'un diester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et on fait réagir le monoester avec de l'ammoniac ou une amide.