BE552282A

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Publication number: BE552282A
Authority: BE

Description


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  La présente invention   concède,   de manière générale, 
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 des composés .;a..oprégnane et des procédés pour leur sépara- tion* Plus particulièrement, elle est relative à de nouveaux l-3,2Q,.dicêto..l.f3 ,17 cdihydroxy-21-'eygénés-a..opég;ènes      et à de nouveaux procédés de   préparationde   ces composés au 
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 départ de 3,O.dicéto.ll3,17 c( -dihydroxy-21-acyloxyprêgnane. 



  Les nouveaux cotnposés, (Z-3,Sdicéto-7.a. ,17 c(-di-   hydroxy-21-acyloxy-alloprégnènes,   peuvent être chimiquement représentés par la formule suivante : 
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 dans laquelle R est un radical acyle. On a démontré que ces 
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 -3,20-dicéto-ll/î ,17 c( -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnènes ' possèdent une activité cortisonale locale extrêmement élevée, tout en ne présentant pratiquement pas d'action systémique. 



   Ils présentent, dès lors, une valeur particulière pour le traitement d'affections qui jusqu'à présent répondaient à l'ad ministration locale de cortisone et d'hydrocortisone, sans pro duction d'effets secondaires, tels que l'oedème, qui peuvent être causés par l'action de rétention du sodium de la cortisone   ,et   de l'hydrocortisone - 
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 Les /1-3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy-21-acyloxyalloprégnènes, qui font l'objet de laprésente invention, peu- 

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 vent se préparer par réaction d'un 3, 20-dicéto-../3,1 c(-dihy- droxy-21-acyloxy-alloprégnane (composé 1 ci-dessous) avec un agent halogénant, de manière a former un 2-halo-3,20-dicé- 
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 to-l1J3,17 c(-dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnane (composé 2),

   qui est alors mis en réaction avec un agent de déshydrohalogé- nation de manière à produire un /p -3, 20-dicéto-11/3,17 o(-dihy- droxy-21-acyloxy-alloprégnène (composé 3). 



   Les réactions indiquées ci-dessus peuvent être repré- sentées chimiquement comme suit : 
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 Composé 1 Composé 2 Composé 3 
Dans ces   formules, $   désigne un radical halo et R \ ' a la signification donnée ci-dessus . 
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  Parmi les 3,20-dicéto-11/3,17 d-dihydroxy-21-acyloxy- alloprégnanes utilisés comme matières de départ, on peut citer les. 3, 2O-dicét 0-11/5 , 17 d -dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégna- nes, 3,,20-dicêto-lip. )17 -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane, 3 j20-dicéto-llA 17 ci -dihydroxy-21-propionoxy-alloprégna 3,20-dicéto-113 , 17 -diliydroxy-21-heptaiioyloxy-alloprégiiane, 3,20-dicéto-113 , 17 c( -dihydroxy-21-benzoxy-alloprégnane et a- nalogues. 



  L'halogénation du 3,20-dicâto-ll/ , 17 c(-dihydroxy- 21-acyloxy-alloprégnane s'effectue avantageusement en   utili-   sant un agent d'halogénation du type à halogène positif, tel 
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 que brome, N-bromoamides, chlore, N-chloroamides, # hypochlôrite 

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 de tert. -butyle et analogues. Lorsqu'on utilise du brome ou du chlore comme agent d'halogénation, la réaction   d'halogéna-   tion est ordinairement exécutée par dissolution du 3,20-di-.   céto-11/3     ,17 d.     -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnane   dans un sol- 
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 vant inerte vis-à-vis .de l'halogène et par addition de l'halo- gène à la solution résultante.

   On préfère ordinairement exécu- ter l'halogénation à température ambiante en ajoutant une so-. ' lution de l'halogène dans de l'acide acétique glacial, goutte 
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 à goutte, à une solution' du 3,20-dicéto-lly± , 17 d -dihydroxy- 
21-acyloxy-alloprégnane dans un mélange de chloroforme et d'acide acétique glacial contenant une petite quantité d'acide p-tqluène sulfonique.

   Le produit est récupéré du mélange d'ha logénation par évaporation du solvant et recristallisation de la matière résiduelle dans un solvant, tel que l'acétonitri- 
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 le, pour donner le 2-halo-3,20-dicéto-113 , 17 c{ -dihydroxy-   21-acyloxy-alloprégnane   désiré,   tel.que   2-bromo-3,20-dicéto- 11 ,17 d   -dihydroxy-21-alcanoyloxy-alloprégnane,   2-bromo-3,20- dicéto-11/3 17-Ó-dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane 2-bromo-   3,20-dicéto-ll   ,17   d     -dihydroxy-21-propionoxy-alloprégnane,   
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 2-bromo-3 20-dlicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21-benzoxy-alloprégna! -ne, et   analogues.   



     Ladéshydrohalogénation   du   2-halo-3,20-dicéto-ll/3 ,   
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 17c(-dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnane ainsi formé peut s'exé- cuter, si on le désire, par réaction de ce composé avec une amine tertiaire, telle que la pyridine, la collidine et analo gues. On préfère cependant utiliser de la semicarbazide et de 
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 -ltacide pyruvique comme agent de dé9hydroha.ogénatxon.

   Lors- qu'on utilise ce dernier réactif, le 2-h.a,o-3,20-dicéto-11/3 17 c(   -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnane   est, de préférence, mis en contact avec la semicarbazide dans un milieu constitué par de l'acétonitrile aqueux, à une' température d'environ 25 c 

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 de manière à former une semicarbazone intermédiaire   de 4   1- 
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 3,20-dicéto-113 , 17 d -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnène,qui est avantageusement récupéré du mélange réactionnel à base   ..   d'acétonitrile, par évaporation de ce dernier jusqu'à forma- tion d'une bouillie épaisse, par dilution à l'eau et par re- froidissement, après quoi la semicarbazone cristallise et est récupérée par filtration et séchée.

   La 3-semicarbazone brute 
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 de /j 1-3,20-dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnè- ne est alors mise en réaction avec une solution d'acide pyru- vique, dans de l'acide acétique à température ambiante ou plus élevée, si on le désire. A température ambiante, l'hydrolyse de la 3-semicarbazone est ordinairement complète au bout   d'en-          'viron   16 heures. Le produit   d'hydrolyse   est, de préférence, récupéré par dilution de la solution d'hydrolyse avec de l'eau et extraction du mélange aqueux à l'aide de chloroforme. l'ex trait chloroformique est lavé à Plaide d'eau, à l'aide d'une solution alcaline aqueuse pour éliminer les.impuretés, et sé- ché.

   La solution chloroformique anhydre est alors évaporée , 
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 en sorte qu'on obtient du /Jl-3,21-dicéto-11,/3 , 17 d -dihydroxy- 21-acyloxy-prégnène, qui peut être purifié par   recistallisa-   tion dans un mélange acétone-éther de pétrole. 
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 Ce 41-3,20-dicéto-11/3 ,17 c -dihydroxy-21-acyloxy- prégnène est avantageusement hydrolyse par réaction à l'aide d'une solution méthanolique de bicarbonate de potassium, de 
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 manière à former du /1-3,20-dicéto-11,f3 -17 e(,21-trihydroxy- prégnène.

   Ce dernier composé peut alors être traité avec un agent d'acylation, de préférence un anhydride d'acyle carboxy- lique, tel qu'un anhydride d'acide alcanoïque inférieur, comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride hep tanoïque, l'anhydride benzoïque, un anhydride   alicyclique,   tel que l'anhydride cyclopentapropionique, un anhydride dicarboxy- lique aliphatique, tel que l'anhydride succinique, l'anhydride 

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 glutarique, l'anhydride f3 ,/3 -diméthyl-glutarique , l'anhydride   maléique,     l'anhydride   adipique, un anhydride d'acide dicarboxy- lique aromatique, tel que l'anhydride phtalique, et analogues.

   
 EMI5.2 
 La réaction entre le /1-3 , 20-dicéto-113 ,1'7 c( 21-trihydroxy- prégnène et l'anhydride d'acyle carboxylique ou, si on le préfère, 1 halogénure d'acide carboxylique, est avantageuse- ment exécutée en présence d'une aminé tertiaire, telle que diméthylaniline ou pyridine, de manière à acyler le substitu- ant 21-hydroxy.

   Le produit acylé est aisément séparé du   mélan-   ge réactionnel par évaporation des composants liquides et par   recristallisation   de la matière résiduelle dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 1-3,20-dicé   @   to-11ss 17 -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnàne sensiblement 
 EMI5.3 
 pur, tel que, par exemple, /jf-3,20-dicéto-1f3 2:7 c(-dihydroxy= 21-alcanoyloxr-alloprégnène, jl-3,20-dicéto-113,,Z7 c( -dihydrox y-21-acétoxy-alloprégnène, d":3, 20-dicéto-11j3 ,17 c{ -dihydroxy- 21-propionoxy-alloprégnène, /\ -3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy 21-biztyroxy-alloprégnène' ( -3,20-dicét0-11/3 ,17 q -dihydroxy, 21-heptanoyloxy-alloprégnène, /.:

  320-dicéto-11l3,17 4 -dihy- droxy--21-benzoxy-alloprègnène, 21-hémisuccinaté de /'-3,20- dicéto-ly3 ,17 q , ,21-trihydroxy-alloprégnène, 2l-hémi-f3 -/3- diméthylglutarate de /1-3,20-dicéto-113 ,1?" ,2l-trihydroxy- alloprégnàne,21-cyclopëntapropi6nate de /1¯3,20-dicéto-11/3 , 17 4 ,2ï-trihydroxyalloprégnène, et analogues. 



   Les exemples suivants illustrent des modes d'exécu- tion de la présente invention, mais il,est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif. 



     EXEMPLE   1. - 
A 813 mg de   3,2D-dicéto-ll/Ô   17 -dihydroxy-21- acétoxy-alloprégnane (2,00 millimol) dans 20 ce de chloroforme à 15 c on ajoute 4,8 cc d'acide p-toluènesulfonique 0,5N dans l'acide acétique. Au mélange agité, on ajoute, goutte à 

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 goutte, 320 mg de brome (2,00   millimol)   et 180 mg d'acétate de sodium (2,2 millimol) dans 5 cc d'acide acétique. L'addition et la décoloration sont terminées en environ 5 minutes, après quoi on ajoute une solution de 180 mgr d'acétate de sodium dans 3 cc d'eau. On ajoute un supplément d'eau et le mélange réactionnel est extrait   à 'l'aide   de chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de potassium, et à l'eau.

   L'extrait chloroformique neutre est séché et le solvant est évaporé sous vide. La ma- tière résiduelle est triturée avec de l'acétonitrile et la matière cristalline qui précipite est récupérée par filtration et purifiée par recristallisation dans   l'acétonitrile,   de sor- te qu'on obtient du   2-bromo-3,20-dicéto-ll/3     ,17     o(-dihydroxy-   21-acétoxy-alloprégnane sensiblement pur ;   P.F.     189-190 C.   



   EXEMPLE 2.- 
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 z 3 00 mgr de 2-bror,io-3 , 20-dicéto-113 ' 17 -dihydrox   y-21-acétoxy-alloprégnane   dans 30 cc d'acétonitrile, on ajou- te, sous azote, 171 mgr de chlorhydrate de semicarbazide et 117 mgr de bicarbonate de sodium dans 1 cc d'eau. Après deux heures à 25  la solution agitée est évaporée sous vide jus- qu'à obtention d'une bouillie épaisse, après quoi on ajoute 50 cc d'eau.

   La matière solide est récupérée par filtration, lavée à l'aide d'eau et séchée, en sorte qu'on obtient de la 
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 3-semicarbazone de /l-3,20-dicéto-l./3 , l'7 c(-dihydroxy-2l-acé- toxy-alloprégnène ; A CH 3 26500A f' E)o 474. max EXEMPLE   3. -   
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 La 3-semicarbazone de /l-3,20.-dicéto-113 ,17 <(, -   dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnène   obtenue de la manière décri- te dans l'exemple 2, est dissoute dans   11   ce d'acide acétique 2,8 cc d'eau et 0,8 cc d'acide pyruvique. Après 16 heures à température ambiante, on ajoute de l'eau et on extrait le mé- lange à l'aide de chloroforme.

   L'extrait chloroformique est 

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 lavé à l'eau, à l'aide d'une solution diluée de   bicarbonate   de potassium et à l'aide d'une solution aqueuse' saturée de chlorure de sodium, et séché à l'aide de sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé sous vide. La matière résidu- elle est dissoute dans un mélange 1 :1 de benzène et de chloro- forme et la solution est amenée à traverser de l'alumine neu- tre, de façon à récupérer une petite quantité d'impureté Dolai- re.

   La solution chloroformique et benzénique est évaporée. jusqu'à siccité sous vide et la matière résiduelle est   recris-   tallisée dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en 
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 sorte qu' on obtient du 41-3, 20-dicéto-lJ/3 ,17 et -dihydroxy-21- acétoxy-alloprégnène. sensiblement pur en forme de plaquettes; P.F. 225-230'C. dec.: CH30H 22âO Ep 265. Analyse. Calcu- P.F. 225-230oC. dec.: Max 22ë0 E265..Analyse. Galcu- ##' ' max lé pour C23 H3206 : C=6,2a; H=',8 ib. trouvé : C=6d,51,o; H= 8,14%   EXEMPLE   4 
 EMI7.2 
 100 mgr de /f-3,2U-d:icéto-11/3 ,17 ci -dihydroxy-21- acétoxy-alloprégnène sont dissous dans un mélange de 1,0 cc de benzène et 1,0 cc d'hydroxyde de potassium méthanolique   1,1N, et   la solution est laissée au repos à tempéra-cure ambi- ante pendant environ 10 minutes.

   La solution est alors acidi- fiée à l'aide d'acide acétique, après quoi le benzène est éva- poré sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du ¯1 tri- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

EMI7.3 3,20-dicéto-1.1./3 ,17 ci ,2lhydroxy-alloprégnètze sensiblement pu' REVKUDICATIONS. - 1.- Procédé de préparation de /f-3,20-dicéto-11/3 , 17 o(-dihydroxy-21-acyloxy-alloprëgzzètze, dans lequel on fait réagir du 3,20-dicéto-ll/3 ,17 ci -dihydroxy-21-acyloxy-allopré- gnane avec un agent d'halogénation du type à halogène positif, de manière à former un 2-halo-3,20-dicéto-17/3 ,17 c( -dihydroxj/ <Desc/Clms Page number 8> 21-acyloxy-alloprégnane, et on fait réagir ce 2-halo-3,20- EMI8.1 dicéto-11/3 ,17 c(-dihydroxy-2l-acyloxy-alloprégnane avec un a- gent de déshydrohalogénation.

2.- Procédé de préparation de 1-3,20-dicéto-l7/3 , 17 Ó -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnène, dans lequel on fait EMI8.2 . réagir du 3,20-dicéto-11/3 ,17 ci -dihydroxy-21-acétoxy-allopré- gnane avec du brome, de manière à former du 2-bromo-3,20- dicéto-11ss ,17 Ó -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane, et on fait EMI8.3 réagir ce 2-bromo-3,20-dicéto-ly3 Y17 4 -dihydroxy-21-acétoxy alloprégnane avec un agent de,déshydrohalogénation.

3.- Procédé dans lequel on fait réagir du 3,20- EMI8.4 dicéto-11/Ô ,17 o(-dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnène avec un agent d'halogénation du type à halogène positif, de manière à produire du 2-halo-3,2o-dicéto-11/3,17 c -dihydroxy-21-acy- loxy-alloprégnane.

4 Procédé dans lequel on fait réagir du 3,20- EMI8.5 dïcéto-ll ,l7 dt -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane avec du brome demanière à produire du 2-bromo-3,20-dicéto-ll/3 ,17 Ó dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnane.

@ 5. - Procédé dans lequel on fait réagir un 2-halo- 3,20-dicéto-ll/3 ,17 d[ -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnane avec un agent de déshydrohalogénation, de manière 'à produire un EMI8.6 /l-3,20-dicéto-113 ,17 d -dihydroxy-21-acyloxy-alloprégnène.

6. - Procédé dans lequel on fait réagir p 2-bromo- 3, 2-dicéto-ll. , l7 d -dihydroxy-21-alcanoyloxf.-a7.loprégnane avec un agent de déshydrohalogénation de manière à produire un /1-3, 20¯dicéto-11/3 ,17 c( -dihydroxy-21-alcanoylo.y-alloprégnan 7.- Procédé dans lequel on fait réagir du 2-bromo- 3,20-dicêto-11,/3 ,17 o( -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnàne avec un agent de déshydrohalogénation, de manière à produire du -3,20-dicéto-ll/3 , .7 t -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnène. <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1

8.- Procédé dans lequel ou fait réagir du 2-bromo- EMI9.2 3,20-dicéto-ll/3 ,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnèiie avec EMI9.3 de la semicarbazide, de manière à former de la 3-semicarbazo- EMI9.4 ne de A1-3120-dicéto-11/3 17 -dihydroxy-21-acétoxy-prégnène, EMI9.5 et on fait réagir cette 3-semicarbazone avec de l'acide pyru- EMI9.6 vique, de manière à produire du z -3,20-dicéto-ll ,17 4 - EMI9.7 dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnène. EMI9.8

9.- 2-Halo-3, 20-dicéto-11 ,17 -dihydroxy-21- acyloxy-alloprégnans.

10.- 2-Bromo-3,z0-dicéto-11/3 ,1'7 -dihydroxy-21- alcanoyloxy-alloprégna,nes.

11.- 2-Brcmo-3,20-dicdto-11/3 ,17 c{ -dihydroxy-21- EMI9.9 acétoxy-alloprégnane. EMI9.10

12.- 3-Semicarbazone d,e -3,20-dieéto-11/3 ,17 c( i ' dihYdroXY-21-aCYlO-a110Prégnènet 13.- 3-elrnicarbazarie de (l-3,20-dicéto-11/3 ,17 c( - EMI9.11 dihydroxy-21-acétoxy-alloprégnène. EMI9.12 14.- 3. 1-3 e 20-dicéto-1 ,17 c( -dihydroxy-21-acyloxy- EMI9.13 alloprégnènes. EMI9.14 15.- /JO-dicéto-lL ,17 c( -dihydroxy-21-alcanoyl- 110 ,.\ oxy regtiètie s.

16.- A 1-3320-Dicéto-1 17 ci -dihydroxy-21- EMI9.15 acétoxy-alloprégnène.