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La présente invention est relative, de maniè- re générale, à de nouveaux esters de matières stéroêdes et aux procédés pour leur préparation. Elle concerne, plus particulièrement, de nouveaux esters de la rétro- cortine avec des acides carboxyliques polybasiques, ainsi que les sels de ces esters, qui possèdent une ac- tivité cortisonale, mais diffèrent de la cortisone en ce sens qu'ils ne possèdent pas d'action appréciable de rétention d'eau ou de sodium, ces composés présentent, au surplus, la propriété avantageuse d'être aisément solubles dans l'eau.
Ces nouveaux esters d'acides de la rétrocortine sont particulièrement efficaces pour le traitement de l'arthrite et des maladies connexes, étant donné qu'ils peuvent être administrés pour leur activité similaire à celle de la cortisone, sans produi- re les effets métaboliques indésirables, tels que l'oe- dème, qui sont produits par l'action de rétention d'eau et de sodium que présente le cortisone.
Les nouveaux esters d'acides de la rétrocor- tine, faisant l'objet de la présente invention, peuvent être représentés chimiquement comme suit :
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Dans cette formule, R désigne un radical car- boxy-acyloxy.
Les nouveaux esters d'acides de la rétrocorti- @ ne se préparent en faisant réagir ensemble dans un sol- vant organique, de la rétrocortine et l'anhydride de l'acide désiré. Le dérivé acylé de rétrocortine ainsi préparé est récupéré du mélange réactionnel, en utilisant; les procédés habituels, par exemple par évaporation du solvant organique. Les esters 'acides de la rétrocorti- ne sont aisément obtenus sous la forme de composés cris- tallisés blancs.
Pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'in- vention, on préfère ordinairement utiliser, comme anhy- dride d'acide, un anhydride carboxylique polybasique, tel qu'un anhydride d'acide di-carboxylique aliphatique, notamment l'anhydride succinique, l'anhydride glutarique, l'anhydride maléique, l'anhydride adipique et analogues, ou un anhydride d'acide di-carboxylique aromatique, tel que l'anhydride phtalique et analogues. La réaction en- tre la rétrocortine et l'anhydride d'acide polybasique ou, si on le préfère, l'halogénure correspondant est avantageusement exécutée dans un solvant organique, tel que pyridine, benzène, chloroforme et analogues, de ma- nière à former.l'ester désiré de rétrocortine.
L'ester 'acide de rétrocortine peut être récupéré par évapora- tion de solvant'organique; lorsqu'on utilise de la pyri- dine comme solvant, il est ordinairement préféré de mélax ger la solution de réaction à de l'acide chlorhydrique aqueux, après quoi l'ester 'acide de rétrocortine préci- pite et peut être isolé par filtration ou centrifugation.
Ces esters 'acides de rétrocortine peuvent être puri- fiés, si on le désire, par des procédés conventionnels, notamment par recristallisation dans un solvant tel que
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méthanol, acétone-éther de pétrole et analogues'. @
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Par ce procédé, on obtient des ester,'s l ,1/',,' acides ' III df rétrocortine, tels que du 21-hemisuccinate,de,'rétro- corine, du 21-hémiphtalate de rétrocortine, des 21-ma- léates de rétrocortine et analogues. Les esters aci- des de rétrocortine sont mis en réaction avec un composé alcalin d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-ter- reux, de préférence une solution aqueuse, de manière à produire le sel métallique correspondant de l'ester . a- cide de rétrocortine.
Comme composé de métal alcalin or de métal alcalino-terreux basique, il convient d'utili- 'ser un carbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalino-terreux, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alca- lino-terreux et analogues. On préfère exécuter cette réaction de formation de sel en utilisant une solution aqueuse du carbonate' du métal alcalin ou du métal alca- lino-terreux désiré, de manière à produire une solution aqueuse du sel métallique correspondant de l'ester la- cide de rétrocortine.
Cette réaction de formation de sel est avanta- geusement exécutée en ajoutant un alcool aliphatique in- férieur au mélange alcalin aqueux, de manière à facili- ter la dissolution de l'ester, acide de rétrocortine.
Le mélange résultant est alors réchauffé à une tempéra- ture d'environ 40-50 C, de manière à former une solu- tion aqueuse des réactifs. L'eau est avantageusement chassée de la solution résultante par séchage par congé. lation de la solution, en sorte qu'on obtient le sel dé. siré de l'ester acide de rétrocortine, qui est ordi- nairement obtenu sous forme d'une matière amorphe.
Les esters, acides de rétrocortine convien- nent pour le traitement de patients atteints d'arthrite
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rhumatoïdes avec des complications rénales ou cardiaques étant donné que ces nouveaux esters sont relativement exempts d'effets secondaires, notamment de la caracté- ristique de rétention d'eau et de sodium des horxors adrénocorticales, telles que la cortisone. Les esters d'acides de rétrocortine et particulièrement leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux possèdent la pro- priété particulièrement avantageuse d'être beaucoup plus solubles dans l'eau que la cortisone ou l'hydrocortisone ou leurs acétates, habituellement utilisés-dans le trai- tement de l'arthrite rhumatoîde.
Les exemples suivants illustrent des modes opératoires du procédé suivant l'invention, mais il va de soi que ces exemples sont donnés à titre d'illustra- tion et non à titre limitatif.
EXEMPLE 1
Une partie d'anhydride succinique est dissoute dans 5 parties de pyridine fraîchement distillée. 1/2 partie de rétrocortine est ajoutée à la solution et le mélange résultant est laissé au repos à température am- biante pendant environ 24 heures, en agitant occasion- nellement. La solution de réaction est ajoutée goutte- à-goutte, en agitant, à environ 50 parties d'acide chlor- hydrique aqueux dilué (environ 3%) froid et la matière précipitée est récupérée par filtration, lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on obtient du 21-hemisuccinate de rétrocortine, qui peut être purifié, si on le.désire, par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'é- ther de pétrole.
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Une partie de rétrocortine est dissoute dans 10 parties de pyridine, deux parties d'anhydride maléique sont. ajoutées à la solution et le mélange résultant est
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laissé au repos à température ambiante pendant environ 16 heures. La solution de réaction est alors versée en agitant dans 100 parties d'une solution aqueuse diluée et glacée d'acide chlorhydrique et le mélange aqueux est extrait à plusieurs reprises à l'aide d'éther. Les extraits éthérés sont combinés et lavés à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, après quoi on sèche aur sulfate de sodium anhydre.
La solution éthé- rée est évaporée jusqu'à siccité et la matière résiduel- le est recristallisée dans un mélange d'acétone et d'é- ther de pétrole, en sorte qu'on obtient du 21-hémimaléa- te de rétrocortine sensiblement pur.
EXEMPLE 3
Une partie de rétrocortine est ajoutée à une solution de 0,8 partie d'anhydride phtalique dans cinq parties de pyridine. Le mélange résultant est laissé au repos pendant environ 24 heures et la solution de réaction sensiblement incolore ainsi obtenue est ajoutée à de l'eau glacée contenant de,l'acide chlorhydrique.
Le précipité résultant est récupéré.par filtration, lavé vigoureusement à l'eau froide, puis à l'eau chaude, de manière à éliminer tout acide phtalique qui se serait formé au cours de la réaction par suite de l'excès d'an- hydride phtalique utilisé. Après séchage, la matière lavée est recristallisée dans du méthanol aqueux, en sorte qu'on obtient du 21-phtalate de rétrocortine sen- siblement pur.
La rétrocortine utilisée comme matière de dé- part dans les exemples précédents peut être préparée comme suit : une solution contenant 39,6 gr de Diomedans 300 cc d'acide acétique est ajoutée à une solution conte-
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nant 100 gr de 3,H 20-tricéto-17 o( - hydroxy-21-acétoxy- prégnane dissous dans 1500 cc d'acide acétique. Lorsque
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la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension ré- sultante est extraite au chloroforme.. L'extrait chloro- formique est lavé à l'eau, évaporé jusqu'à siccité et la matière résiduelle est cristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther, en sorte qu'on obtient du 4-bromo-
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3,11,20-tricéto-17 ( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane cris- tallisé sensiblement pur.
La liqueur-mère-provenant de cette cristallisa- tion est dissoute dans du benzène et chromatogràphiée sur de l'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué à l'aide de mélanges d'éther et de chloroforme.
L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cris- talline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, de manière à donner du 2-bromo-3,11,20-tricéto- 17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solution de
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900 mgr de ce 2-bromo-3,ll,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21- acétoxy-prégnane dans 15 cc de collidine est chauffée pendant une heure sous vide, La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis à l'aide d'eau, séché et évaporé sous vide jusqu'à sicci- té.
La matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du A1-3,11.20 tricéto-17 Ó -hydroxy-21-acétoxy-prégnène ; P.F.244-246 C.
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Quatre cents milligrammes de fl-3,11,20-tricé- to-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 ce d'acide acétique glacial contenant 3 gouttes d'aci- de bromhydrique à 30% dans de l'acide acétique glacial.
A la solution agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 cc de brome (190 mgr) dans 5 ce d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes, Cinq minutes après
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la fin de l'addition de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois reprises à l'aide de chloroforme. sont Les extraits chloroformiques 'combinés, lavés successive- ment à l'aide d'une solution aqueuse de bicarb atew de sodium et à l'aide d'eau, séchés et évaporés sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient du #1-4-bromo- 3,11,20-tricéto-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène.
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Cinq cents milligrammes de 1--1-bro7io-3,11,20 tricéto-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant 1 heure ; le mélange réactionnel est refroidi et est traité, en agi- tant, avec 35 cc d'une solution aqueuse 2N d'acide sul- furique. Le mélange aqueux est extrait à trois reprises à l'aide de chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont séchés et débarrassés du chloroforme par évaporation sous vide. La matière résiduelle est dis- soute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalline résiduelle est recristallisée dans l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétro-
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cortine (1 '-3,11,20-tricéto-17 0( -hydroxy-21-acétoxy- prégnadiène) sensiblement pur; P.F. 2260228 C.
Cent milligrammes de 21-acétate de rétrocorti- ne sont dissous dans un mélange de 1,0 cc de benzène et 1,0 cc d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N et la solution est laissée au repos à température ambiante, pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée à l'aide d'acide acétique, la benzène est évaporé
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rétrocortine (Ll''-3,11,20-tricéto-17 0( -21-dihydroxy- prégnadiène) sensiblement pure ; P.F. : 207-214 G.
REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel on fait réagir de la ré- trocortine avec un anhydride d'acide carboxylique poly- basique, cette réaction étant exécutée en mettant les réactifs en présence dans un solvant organique compre- nant une amine tertiaire, de manière à former l'ester . acide en 21 de rétrocortine correspondant, et on fait réagir cet ester de rétrocortine avec une solution aqueuse d'un composé de métal alcalin basique, de maniè- re à produire le sel de métal alcalin correspondant de l'ester acide en 21 de rétrocortine.
2. Procédé dans lequel on fait réagir de la ré- trocortine avec de l'anhydride succinique dans de la
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pyridine, de manière à produire du 21-.hérnisuccinate de rétrocortine.
3. Esters acides de rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasiques.
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4. 21-héiaisuccinate de rétrocortine.
5. 21-hémiphtalate de rétrocortine.
6. Sels de métaux alcalins des 21-esters de ré- trocortine avec des acides carboxyliques polybasiques.
7. 21-hémisuccinate de rétrocortine de métaux alcalins.
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