BE558003A

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Publication number: BE558003A
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Description


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  La présente invention est relative à la prépara- 
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 tion de composes 19-nor-1-méthyl-androstaniques saturés ou non saturés dans ltanneau A qui renferment en position 3 un hydroxyle ou un groupe oxo   et,   en position 17, un hydroxyle, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur, ainsi que de leurs dérivés fonctionnels, notamment de leurs estera. 
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  Ces nouveaux composes 19-nor-1-m6thyl-androstaniques, notamment lea --oxo-1-mhyx-9wnor-androstnes 

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 qui présentent en position 17 un hydroxyle libre ou estérifié, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle libre ou estérifié et un reste méthyle, éthyle,   éthényle   ou éthinyle, possèdent de précieuses propriétés   pharmacologiques  c'est ainsi que, sur la base de leur effet hautement androgène, gestagène. et anabolique,   ils   présentent un intérêt thérapeutique et peuvent être utilisés   cossue   médicaments dans les maladies correspondantes. 



     On   obtient les composés   19-nor-l-méthyl-androsta-   niques indiqués en réduisant à l'aide d'un métal alcalin, en présence d'une base azotée et d'un alcool, des   #1,3,5  (10)- 
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 1. méthy7. oestrstr.ânea présentant en position 3 un hydroxyle éthérifié et en position 17 un hydroxyle, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle et le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur, puis en hydrolysant les produits réactionnels, en déshydrogénant le cas échéant en groupe oxo un hydroxyle situé en 17, en introduisant avant ou après l'hydrolyse le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur dans les composés obtenus n'en comportant pas, et/ou en réduisant le groupement   #4-3-oxo,

       et/ou   en transformant en leurs esters 
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 les 17fi-hydroxy-composés obtenus. 



   La réduction conforme au procédé est, de préférence, exécutée en ajoutant la substance de départ et ensuite l'alcool à une solution ou suspension d'un métal alcalin dans une base azotée. L'apport des composants peut 

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 aussi avoir lieu dans un autre ordre. Comme bases azotées, on utilise notamment l'ammoniaque, mais en outre aussi des   amines   aliphatiques, comme la méthylamine,   l'éthylamine,     l'éthylène-diamine,   soit seules soit en combinaison. 



   On utilise les bases volatiles notamment sous forme liquide,   c'est-à-dire à   basse température, l'ammoniac à -40    environ,   ou sous pression, parmi les métaux alcalins, à savoir le sodium, le potassium et le lithium, ce dernier   est.de   préférence approprié. Parmi les alcools, il y a lieu de citer en premier lieu les alcools aliphatiques comme le méthanol,   l'éthanol,   le   propanol,   l'isopropanol, le butanol, les alcools amyliques et analogues La quantité d'alcool nécessaire pour la réaction dépend de la quantité de métal alcalin qui est utilisée. 



   La réduction conforme au procédé est souvent exé-   cute   avantageusement en présence de solvants organiques comme des   éthers    par exemple l'éther diéthylique, le   dimé-     thoxythane,   le dioxanne, des hydrocarbures, par exemple l'éther de pétrole$ le toluène et autres. Lorsque la réaction est terminée, ce qu'on peut habituellement déceler lorsque la teinte provoquée par le métal alcalin disparaît, on laisse l'amine s'évaporer et isole le produit de la réduction qui constitue un éther énolique, ou on.le hydrolyse directement   @   en   #4-3-cétone.   



   Pour l'hydrolyse de l'éther énolique formé confor- 

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 mément au procéda sont appropriés des acides minéraux ou des acides sulfoniques, avantageusement en présence d'une cétone comme l'acétone ou l'acide   pyruvique.   ainsi que l'acide acétique dilué à chaud.

   Par hydrolyse dans des conditions douces, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide oxalique, on obtient les composés   #5,10-3-oxo-l-méthyl-   19-nor-androsténiques comportant un hydroxyle, ou un hydroxyle et le reste d'un hydrocarbure aliphatique in-   férieur   en position 17, composés que l'on peut., par un trai- tement plus énergique avec les agents d'hydrolyse indiques ci-dessus ou en faisant agir des bases inorganiques comme l'hydroxyde de sodium et de potassium, transformer en   A 4 -3-   cétones correspondantes. Lors du traitement conforme au procédé, un groupe 17-oxo présent dans la substance de départ est réduit en groupe hydroxy. 



   L'introduction   d'un   reste   d'un   hydrocarbure ali- phatique inférieur, par exemple d'un reste méthyle, éthyle, vinyle et éthinyle en position   17,   a lieu à l'aide du com-      posé   organo-métallique   correspondant, tel qu'un composé de Grignard ou un composé d'un métal alcalin. On peut, par un choix approprié des conditions de la réduction, transformer un reste éthinyle en un reste éthénhle ou éthyle.

   Avant l'introduction du reste aliphatique on doit   déshydrogéner   en groupe oxo l'hydroxyle situé en   17,   par exemple à l'aide de composés du chrome hexavalent comme l'acide chromique 

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 dans l'acide acétique glacial ou un complexe d'acide chromique et de pyridine, et l'on doit protéger un groupement   #4-3-oxo,   par exemple par transformation en un éther 3- 
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 énolique, en un 3-cétal ou en une 5-énamine. La scission de ces groupes après la réaction sur le compose   organo-mé-   tallique a lieu à l'aide des agents d'hydrolyse Indiqués ci-dessus, c'est-à-dire à l'aide d'acide chlorhydrique, 
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 d'acide sulfurique ou d'acide p-to.un-.u.'on2que. 



  Par réduction des A -3-cxo-l-<Bébhyl-19-nor- androstènes à l'aide d'un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et de bore ou   l'hydrure   de sodium et de   bore,   on parvient 
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 aux a4¯3-hydroxy-1-mêthyl-19-nor-androstè,-,ies correspon- dants. Si l'on effectue la réduction par catalyse, on réussit alors, par un choix approprié du catalyseur et du solvant, 
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 à préparer des 1-mdthyl-19-nor-androstanes ou des 1-méthyl- 19-nor-testanes présentant en position 3 un hydroxyle ou un groupe oxo. 



   Finalement, les produits obtenus conformément au procédé peuvent être, d'une manière connue, transformes en leurs esters. Dans ces esters,, les restes d'acide sont ceux d'acides organiques ou inorganiques quelconques, par exemple 
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 d'acides carboxyliques, thionocarboxyllques, thiolcarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, a5.3.cycliques, aralipha- tiques, aromatiques ou hétérocycliques, de préférence des 

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 restes des acides formique, acétique, chloracétique, trifluoracétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques, de l'acide triméthylacétique, des acides   caproiques,   oenanthiques, capryliques, palmitiques, des acides undéoylénique, S-cylopsntylpropinque, hexahydrobenzoïque, benzoïque, phénylacétique, cyclohexylacétique, des acides phénylpropinoqies,

   de l'acide furanne-carboxylique, des acides sulfuriques ou des acides phosphoriquce,
Les substances de départ sont obtenues en partant de la l-méthyl-oestrone, par éthérifioation en position 3 et réduction ou introduction en position 17 du reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur. L'éthérification a lieu suivant les méthodes connues en préparant avantageusement des éthers dans lesquels le reste éther dérive d'un alcool monovalent ou polyvalent, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'éthylène-glycol, la glycérine, ainsi que d'aminoalcools. Pour la réduction et l'introduction en position 17 du reste d'un hydrocarbure aliphatique intérieur; les procédés décrits ci-dessus sont appropriés. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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 Exemple 1 
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 Dans une solution de Oe7 g d'éther 3-'!!iëthyliquo du ¯I-n,é'Ghyl-oestradiol dans 55 cm' 6'éther et 70 cm3 d2aonlao' liquide, on ajoute au cours de 10 minutes, en agitant fortement, 0,7 g de lithium coupé en petits morceaux. On ajoute ensuite dans la solution réactionnelle 8 cm3   d'éthanol   et, au bout de 10 minutes environ, évapore l'ammoniac à la température ambiante.

   On dilue avec de   l'éther   la solution trouble qui reste, la lave   avec   une solution saturée de chlorure de   sodium   et l'évapore   après   l'avoir   séchée   sur du sulfate de sodium. On obtient   cossue   résidu le   #2,5,10-   3-méthoxy-17ss-hydroxk-1-méthyl-19-nor-androstandiène que 
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 l'on dissout$ sans autre purifloation, dans 30 cm '5 de mêthanol et qu'on chauffe une demi-heure au bain-marie, après addition de 10 cm 3 etaolde chlorhyarîque trinormal. On concentre ensuite la solution reaot '-oniielle sous vide, la re- prend,dans de   l'éther,   puis évapore l'éther, après avoir 
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 lavd avec une solution dlludo de bicarbonate de sodium et à l'eau, et avoir 3&oh sur du sulfate de sodium.

   On obtient comme résidu le 4 -3-oxo-17-hydroxY-l-mthyl-19-nor- androstène qui, après   recristallisation   dans un mélange de chlorure de méthylène et   d'éther,   fond à   194-196 .   UV : max 
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 243 Mv, É m 140900. 



  Par oxydation de Oel g A -*3-oKo-17P-hydroxy-l- 

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 méthyl-19-nor-androstène à l'aide de 0, g de tr10xyde de chrome dans 10 cm3 de pyridine (18 heures) et en soumettant au traitement usuel le mélange réactionnel, on obtient 
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 le 0-3,37-dioxo-i-mthyl-19-norwandro'cne. 



   La substance de départ peut, par exemple, être obtenue comme   suit ;  
Dans une atmosphère d'azote, on fait bouillir pendant deux heures 56 g d'acétate de 1-méthyl-oestrone dans une solution de 56g d'hydroxyde de sodium dans 2,8   litres   de méthanol. On concentre ensuite fortement la solution réactionnelle, dilue alors avec 60   cm   de méthanol et ajoute, goutte à goutta, simultanément, dans la solution, 112 cm3 d'une solution   dcanormale   d'hydroxyde de sodium et 220 cm3 de sulfate de diméthyle, ce qui fait que la température monte à   60  et   qu'il précipite l'éther '-méthylique de la 
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 1-méthyl-Oestrone qui,aprées essorage, lavage à l'eau et cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol,

   fond à   117-118 .   



   On dissout 1 g d'éther 3-méthylique de la l-méthyloestrone dans 300 cm d'éther, ajoute 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis fait bouillir une   demi-heure   sous atmosphère d'azote. Après refroidissement on lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau, la sèche et l'évapore.

   On obtient   comme   résidu 
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 l'éther 3-méthylique du 1-mêthy,-oestradio. qui, après re- 

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 cristallisation   clans   un mélange d'éther et de pentane, fond à 116-117  
Exemple 2 
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 Dans un mélange de 55 enr deéther et de 70 om <a'@ENioniac liquide, on réduite d!unG manière analogue à celle des   indications   de   l'exemple   1, à l'aide de 0,7 g 
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 do lithium et de 20 cîj d'êthanolp Op7 g de l'éther 3mêthylique du fondant à 166-168 . le àà' -5-mé'choxy-17flm-hyàroxy-là17a-diué'thoriy<-19-noranüroetadiène brut est hydroly#& suivant les Indications de l'exomple 1 avec de l'aeide ohloi?liyGrique trinormal dans une solution de méthanol.

     Apres   traitement et cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et   d'éther,   le 
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 A-3-oxo-17-hYdroxY-lb17a-d1méthYl-androBtène fond à 195-197 . ij1! -.À.max. 243 m,(; 1.500.. 



  Si l'on réduit d'une manière analogue l'éther 3-mëthylique du 1,17P-dîm6tllYl-oestradlol fondant à 122-1230 et qu'on hydrolyse le produit de r6duction, on obtient alors 2e A4¯3oxo-17a-hYdrOXY-l17-d1méthYl-anQroatène' isomère. 



   Les substances de départ ci-dessus peuvent être obtenues en faisant réagir sur un excès d'une solution 
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 êth6rêe <3'iodure de méthyl-magné3ium l'éther 5-méthylique de la 1-mdthyl-oestrone qui est décrit dans l'exemple 1. La séparation des deux isomères a lieu par chromatographie 

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 sur une quantité   vingtuple   d'oxyde d'aluminium, les premiers   éluats   obtenus au benzène   renfermant l'isomère   fondant à 122-123  et les   éluats   ultérieurs obtenus au benzène et avec un mélange de benzène et d'éther   (8:

  2)   renfermant   l'isomère   fondant à   166-168 .   Pour les purifier, on re-   cristallise   les deux isomères dans un mélange d'éther et de   pentane.   



   . Exemple 3 
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 Dans 3 OM3 de pyrid1né, on dissout 0,2 g du â4. 



  3.oxsr..73.Idroxy-3-mty.-.19-nor-androstaae derit dans l'exemple l, ajouté, à 0 ; 2 em3 dlanhy4ride de l'acide   propionique   et laisse reposer 20 heures à la température ambiante.   On   ajoute alors de   l'éther,     lave   à plusieurs re- 
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 prises avec de l'acide chlorhydriqué dilué, à l'eau, avoo une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, sèchje sur du sulfate de sodium et évapore sous vide. Le 
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 4- r oxowl7-propiaxx,yoxy. 3.rsdtayl.-a9-nor-aadro tne obtenu est recristallisé dans du méthanol dilué. 



     D'une   manière analogue, on peut préparer   le   17ss- 
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 acétate, le .7-alrate, le 17g-benzoate, le 17-oenanthate, le 17fi-unùéaylénate et le 17fi-eyclopentyl-propionate du a-3-oxow.7-hydroxy-., mtiyl-19 nor-androstne. 

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 Exemple 4 Dans 55   car '5     d'éther   et 70 cm3   d'ammoniac   liqueide, 
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 on dissout o,7 g de l'éther 3-m6thylîque du I-MdthYl-17c,,- éthyl-oootradiol fondant à 154-1550o et réduit suivant les Indicatlons de l'exemple 1.

   Après hydrolyse du 62v5910- 5--méthoXy-1l p-hy<roxy-17a-étiayl--l-Ométhyl-19-nor-androsta-diène brut par ébullition dans 30 cuy 71 de sëthanol et 10 cn,3 dtaclee chlorhydrique trinormalt, on obtient le A 4 -3-oxo"   qu'on   peut purifier par cristallisation dans de l'éther. 



   La substance de départ peut être préparée comme suit :
Dans une solution de 10 g de potassium dans 250 cm3 
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 d'hYdrate <3amylènep on ajoute une solution de 10 g d'éther   3-méthylique   de la dans 400 cm3 de toluène, élimine ensuite 150 cm3 de solvant par distillation. Tout en agitant, on fait passer dans la solution refroidie d'abord 
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 do l'azote puis ensuite de laao8tyln0 endant 16 heures. Après refroidissement avec de l'eau   glacée;   on ajoute à + 5  
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 dgabord 100 em3 d'eau.) et ensuite 130 om3 d'acide chlorhy- drique binormal. On extrait alors le mélange réactionnel avec de   l'éther,   puis évapore   l'éther,   après avoir lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et avoir séché. 



  On chromatographie le résidu sur 240 g d'oxyde d'aluminium. 

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  Le premier éluat benzénique renferme 3 thQr-3-mthy33que. du 1-méthyl-17p-éthinyl-oesbraàiol fondant à 123-1240 (après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane). Les autres élusta   benzéniques   fournissent comme fraction principale de la réaction l'éther   '-méthylique   du 
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 3-mtly3w37athiny3-oestrado3 fondant à 123-1240 (après cristallisation dans un mélange   d'éther'et   de pentane). 



  En mélange, les deux 'isomères fondent à 90-94 . 



   Dans 10 cm3 d'éthanol on dissout 0,3 g de l'éther 
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 3-méthylique du x thyw37a-tny3-oestrado3 que l'on      obtient comme fraction principale, et hydrogène en présence de 30 mg d'un catalyseur à base de palladium et de charbon 
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 (à 10%). Au cours de 20 minutes, 2 mol-équivalents d'hydrogène sont absorbas et 18hydrogénation s'arrête. L'éther 3-méthylique du l-méthyl-17a-éthinyl-oestradiol qu'on obtient après filtration du catalyseur, évaporation de   l'éthanol   et cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, fond à   154-155 .

Claims

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Revendications EMI13.2 Io Un pY.oùéd6 ùe préparation de tM:!."'iv:!3 du 19-H.orcaract6rîsé par Io fait qu'on r4ult à l'aide d'un métal alcalin en présence d1lU1e ba00 azotée et alcool, des fj...;;J:J .1-1-mé';hyloestrat;renef:J présentant on position 5 un hyëroxyla 6therifé et en position 17 un hydroxyl un oxo,, ou bien un hydroxyle et le reste d'nn hydrocarbure aliphatique 3,ni'ériour , et qu 1 on hydrolyse les produits ri-actloziiielet qu'on déshydrogène le cas échéant en groupe oxo un hydrole SitU0 17., qu'avant ou après l'hydrolyse on introduit le reste d'un hydrocarbure aliphatique" inférieur en position 17 dans les composés obtenu; n a en camportant pase et/ou qu'on réduit le groupement Ae-3-oxo, et/ou qu'or, ti?aià±1forn< en. leurs esters les 17!3-hydro-'oomposës obtenus. EMI13.3

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants ! EMI13.4 1) On utilise comme substance de départ lther méthylique du 1<ométhyi-oestradiolo 2) On utilise conmle substance de départ llëther ra4 t=hylique du 1,17aoéàin;dthyl-oex.tradiol.

3) On utilise coiame substance de départ l'éther rAet',I'Iyllquie du 1-méthyl-17a-éthyl-oeztradiolo il. A titre de produits industriels nouveaux: <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 4) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du EMI14.2 procédé défini Sous I.

5) Les composés 19-nor-1-méthyl-androstaniques EMI14.3 saturés ou non dans l'anneau A qui renferment en position 3 un hydroxyle ou un groupe oxo et en position 17 un hydroxyle EMI14.4 libre ou estérifié, un groupe oxo, ou bien un hydroxyle libre EMI14.5 ou estérifié et le reste d'un hydrocarbure aliphatique in- EMI14.6 f6rieurp et leurs dêrîvêg fonctionnels.

6) Les A' - et Aà ->-oxo-19-nor-1-méthyl-17phydroxy-androstènes et leurs esters.

7) Le 4 -'-oxo-19-nor-l-méthyl-11-propionyloxYanùrostène.

8) Le A4¯3-0xo-19-nor-l-méthYl-17-valéro-androBtènf 9) Le A'-3-oxo-19-nor-1--màtbxl-17Q-(P-cyalo-pentyiproplony1oxy)-androstène.

10) Le A 4 -3-oxo-19-nor-l-mthyl-17-oànanthoYl-oxy- EMI14.7 androstène. EMI14.8

Il) Les à4¯ et 510-3-oxo-19nor-l17a-diméthYl- 17hydroxy-anroatènes.

12) Les A - 4 et A :; P 10 -3-oxo-19-nor-l-méthyl-11hydroxy-17a-4thyl-androstènes.

13) Les A - 4 et 6 5 p 10 -'-oo-19-nor-l-méthyl-17hydroxy-17a-éthinyl-androst%enes, 14) Les à4 -et A 5 p 10 -3-oxo-19-nor-1-méthyl-17hydroxy-17a-éthényl-androstènes . <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1

15) Les &-3,17P-dihydroxy-19-nor-1-raéthyl-andro- ;stènes et leurs esters.

16) Les -3#17-d.lydroxy-5.9-nor..-.mthyl-andro stènes présentant en position 17a un groupe méthyle, éthyle ou éthinyle. EMI15.2

17) Les 3-oxo-19-nor-l-mëthyM7P-hydroxy-androstanes et leurs esters.

18) Les oxo;-19-nor-1 mZthyl-17-hycrory-ans oanes présentant en position 17a un groupe méthyle, éthyle ou éthinyle. EMI15.3

19) Lea 3.9-nor..,-mthyi-3.'-dihytroxy-an.ro,zes et leurs esters.

20) - Les 1.7"'nor-b CY lrh.L', .L7 'Vll.idy4.3roâ4y "anK.3#"o L.$Ri présentant en position 17a un groupe méthyle, éthyle ou éthinyle. EMI15.4

21) Les 2v 1-l9anar.3.-mrthyl-.73-hydroey-anerostadienes présentant en position 3 un hydroxyle éthérifié. hé) Les v5'ia-.19-nor.-.-mtylI7-oxoaadrostadînes présentant en position 3 un hydroxyle thér1f1â.

23) Les o$59Z-3.9nori-mdhyâ.-i7.hydroxy.anratadiènes présentant en position 3 un hydroxyle ëthëriflë et en position 17a un groupe méthyle ou éthyle.

24) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.