CH304885A

CH304885A - Procédé de préparation d'un dérivé du 4-prégnène.

Info

Publication number: CH304885A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1951-12-04
Filing date: 1952-12-02
Publication date: 1955-01-31

Description


  Procédé de préparation d'un dérivé du     d4-prégnène.       La présente invention concerne la prépa  ration de la     d4-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20-          dione,    connue également sous le nom de  com  posé F  .de Kendall.  



  La cortisone, composé que l'on trouve  dans les capsules surrénales, est également  connue sous le nom de  composé E  de Ken  dall. Sa désignation chimique est     d4-prégnen-          17a,21-diol-3,11,20-trione.    On sait que l'on  peut     utiliser    la cortisone non     seulement    pour  le traitement des affections rhumatismales,       mais    encore pour le traitement d'un grand  nombre     d'états    pathologiques.  



  Un composé de     structure        voisine    de la cor  tisone a été également décrit par     Kendall    et       d'autres    auteurs et a repu le nom de  com  posé F  de Kendall. Le  composé F  diffère  de la cortisone en ce qu'il possède un groupe  hydroxyle à la place d'un. groupe     céto    en  position 17..     Les    résultats publiés     dans    la  littérature sur l'activité du  composé F  .ont.  été     assez    peu nombreux, surtout en raison  (les quantités très limitées de  composé F   dont on     disposait    pour     des    essais cliniques.

    Ces résultats semblent néanmoins indiquer  que le  composé F  peut être plus actif que  la cortisone     elle-même.    En effet,     certains    au  teurs     pensent    que     c'est    le  composé F  et non  la cortisone qui     est    la véritable hormone des  capsules surrénales. Il est, par suite, intéres  sant de disposer d'un procédé permettant de  préparer le  composé F  à partir de la cor  tisone.

      Le procédé selon l'invention pour la pré=  partition de la     d4-prégnen-11,8,17a,21-triol-          3,20-dione    ( composé F ) consiste à soumettre  la     d4-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione    (cor  tisone) à une     cétalisation    partielle, de manière  à     protéger    les     groupements        céto    en positions  3 et 20, à traiter le composé ainsi obtenu  avec un agent     rédacteur,    afin de     transformer     le groupement     céto    en position 11 en un  groupement     hyd'roxyle,

      et     enfin    à libérer par  hydrolyse les deux groupements     cétalisés    en       positions    3 et 20.  



  Pour la mise en pratique de l'invention, on  peut procéder comme suit:  On fait réagir la     cortisone    avec du glycol  pour obtenir le     d5-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-          trione-3,20-diéthylènecétal    (la     cétalisation          entraine    une     transposition    de la double     liai-          son    en position 5,6), puis on réduit ce com  posé avec de l'hydrure de lithium et d'alumi  nium dans un solvant     organique    pour obtenir  le     d5-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20-dione-3,20-          diéthylènecétal,

      et finalement on hydrolyse le  composé     ainsi    obtenu avec un acide minéral  et de l'eau, dans un solvant organique, pour  obtenir la     d4-prégnen-11f3,17a,21-triol-3,20-          dione    ( composé F ). Lors de l'hydrolyse des  groupes     cétal,    la .double liaison reprend sa  position initiale.  



  La réduction du composé partiellement       cétalisé    s'effectue de préférence en solution  dans un     solvant    tel que le     tétrahydrofurane,         avec l'hydrure de lithium et d'aluminium  dissous dans un solvant convenable. Ce der  nier solvant peut être un éther tel que l'éther       diéthylique,    l'éther     dipropylique,    l'éther     di-          butylique,    l'éther     diamylique    et analogues. La  réaction est ordinairement achevée en une  période de 15 minutes à deux heures à une  température     d'envïron    20 à 150  C.

      On peut isoler le produit réduit en ajou  tant au mélange réactionnel " de l'eau et en       séparant    la couche organique que l'on sèche  et filtre. On évapore le filtrat presque     ju &      qu'à siccité sous pression réduite et on traite  le résidu, qui se présente sous forme d'un       liquide,    avec un solvant organique ou un mé  lange de     solvants    organique. On sépare par  filtration toute matière solide et on évapore  le filtrat à sec sous pression réduite.

   On     petit     encore purifier le produit par cristallisation  dans un ou     plusieurs        solvants    organiques ou  leurs mélanges. \  L'hydrolyse du composé réduit     s'effectue     de préférence avec un acide minéral et de  l'eau     dans    un solvant organique qui peut être  un alcool tel que     les    alcools méthylique, éthy  lique, propylique,     butylique    ou amylique, le       dioxane    ou une cétone telle     que    l'acétone, la       méthyl-éthylcétone    et. analogues.

      Cette phase du procédé s'effectue ordinai  rement à une température de l'ordre de 20 à  150  C environ. Il est préférable d'opérer à la  température de reflux du solvant     particulier     utilisé. A cette température, la. réaction est  ordinairement achevée en une période de  15 minutes à 2     heures    environ. Cependant, on  peut aussi opérer à la température ambiante,  en     laissant    reposer le mélange réactionnel  pendant     une    période allant. jusqu'à 24 heures.  



  L'acide minéral agit comme catalyseur.  L'acide minéral préféré est l'acide     sulfurique,     bien que, si on le désire, on puisse     utiliser     d'autres     acides        tels    que les acides chlor  hydrique,     bromhydrique,    etc.  



  On peut recueillir le     produit    de l'hydro  lyse en     neutralisant    le mélange réactionnel  avec un composé faiblement basique tel que  le bicarbonate de sodium, et en éliminant le  solvant par évaporation sous     pression    réduite.  On extrait     ensuite    à l'aide     d'un    solvant tel  que l'acétate d'éthyle et, par évaporation du  solvant, on obtient le produit cristallisé. On  peut encore le purifier par cristallisation dans  un solvant organique ou un mélange de sol  vants     organiques    tels que l'acétone et l'éther  de pétrole.  



  Ce mode d'exécution de l'invention peut  être représenté par le schéma suivant  
EMI0002.0036     
  
    <B>CH20 <SEP> H</B>
<tb>  CO
<tb>  ,OH
<tb>  <B>0</B> <SEP> CHs <SEP> ,'
<tb>  CHa <SEP> -@ <SEP> 2 <SEP> HOCH'CH20H
<tb>  ,,J
<tb>  0
<tb>  (I) <SEP> 44-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione <SEP> (cortisone)       
EMI0003.0001     
  
    CH20H
<tb>  /0-CH2
<tb>  C
<tb>  \O-CH2
<tb>  0 <SEP> C113 <SEP> /'OH
<tb>  -I- <SEP> LiA1H4
<tb>  CH,
<tb>  CH2-0
<tb>  CH2-0@ <SEP> \
<tb>  (II) <SEP> d5-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione-3,20-di-éthylènecétal
<tb>  (dï-éthylènecétal <SEP> de <SEP> la <SEP> cortisone)
<tb>  C1120H
<tb>  /0-CH2
<tb>  C
<tb>  \0-CH2
<tb>  HO <SEP> CH3
<tb>  --I- <SEP> 2 <SEP> H20 <SEP> + <SEP> H+ <SEP> <U>r</U>
<tb>  <B>CH3</B> <SEP> <U>1</U>
<tb>  CH2-0\@I
<tb>  ,"J
<tb>  CH2-O
<tb>  (III) <SEP> d5-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20- <SEP> dione-3,

  20-di-éthylènecétal
<tb>  _ <SEP> CH20H
<tb>  CO
<tb>  ,OH
<tb>  HO <SEP> CH3 <SEP> ,#
<tb>  CH3
<tb>  //
<tb>  0
<tb>  (IV) <SEP> d4-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20-dione <SEP> .
<tb>  ( composé <SEP> F )       Les composés II et III sont de nouveaux  composés dont     les    propriétés sont indiquées  ci-après.  



  L'invention est illustrée par l'exemple sui  vant:    <I>Exemple:</I>  On     distille    un     mélange,    de 850 mg de cor  tisane, 7     cms        d'éthylèneglycol    et 30     cm3    de  benzène pendant quelques instants pour élimi  ner les traces d'eau.     On.    ajoute 26 mg d'acide           paratoluène-sulfonique        monohydraté    et on  soumet le mélange au reflux en l'agitant pen  dant 21 heures, avec     élimination    continue de  l'eau formée. On ajoute une solution de bi  carbonate de     sodium    au mélange refroidi et  on extrait avec un mélange de benzène et  d'éther.

   On lave à l'eau l'extrait     organique,     on le sèche sur du sulfate de magnésium et  on     filtre.     



  On évapore le     filtrat    sous     pression    réduite.  On     recristallise    le résidu dans     un    mélange       d'acétone    et d'éther de pétrole (point d'ébul  lition 64-66  C) et on obtient 260 mg d'un  produit fondant à 235-239  C.

   Une nouvelle       recristallisation    du     d5-prégv.en-17a,21-diol-          3,11,20-trione-3,20-di-éthylènecétal        ainsi    obtenu       dans    un mélange d'acétone et d'éther de pé  trole     (point        d'ébullition        64-66     C) ne mo  difie pas le point de fusion [a] 21 =-7,5        (dans    le     chloroforme).     



  On traite une     solution    de 150 mg du     di-          éthylènecétal        ainsi    préparé dans 10     cms    de       tétrahydrofurane    par 3     çms    d'une solution  préalablement préparée d'hydrure de lithium  et     d'aluminium        dans    l'éther     butylique    (envi  ron 0,1 molécule). On soumet le mélange au       reflux    pendant 1     heure.    On ajoute avec pré  caution de l'eau et on extrait à l'éther.

   On  lave à l'eau l'extrait dans l'éther, on le sèche  sur du sulfate de     magnésium    et on le filtre.  On évapore le filtrat     presque    à siccité sous       pression    réduite. On traite le liquide résiduel  par l'acétone et l'éther de pétrole (point       d'ébullition    64-66  C). Ceci donne 30 mg de  produit     solide    que l'on sépare. On évapore la  liqueur mère à sec sous     pression    réduite, on  traite le résidu par l'éther, l'acétone et.  l'éther de pétrole (point d'ébullition 64 à  66  C) et on le     laisse    reposer à la tempé  rature     ambiante    dans un flacon ouvert.

    L'évaporation     spontanée    des solvants     donne     un résidu solide que l'on retire du flacon. On  obtient     ainsi    en tout 72 mg de     d5-prégnen-          11fl,17a,21-        triol    - 3,20 -     dione-    3,20 -     di-éthylène-          céta-1        qui    présente un point de fusion de 177  à 182  C.

   Une analyse du spectre d'absorption  infrarouge révèle l'absence de groupements       carbonyle.       On soumet au reflux, pendant 1 heure 20,  un mélange de 70     mg;    de     d5-prégnen-11p,17a,21-          triol-   <B>3,20-</B>     dione    -     3,20-di-éthylènecétal        ainsi     obtenu, de 7     cm3    d'éthanol et de 0,7     cm3     d'acide     sulfurique    à     8,51/a    (en volume).

    On     neutralise    le mélange réactionnel re  froidi par une solution de bicarbonate de  sodium et on le concentre sous pression ré  duite pour éliminer l'éthanol. On extrait. le  mélange résiduel par l'acétate d'éthyle. On       cristallise    le résidu, obtenu par évaporation  de l'acétate d'éthyle, dans un mélange d'acé  tone et d'éther de pétrole (point d'ébullition       64-66     C) et on obtient 21 mg de produit.

    La     recristallisation    dans     lui.    mélange d'acétone  et d'éther de pétrole (point d'ébullition 64 à  66  C) donne 16 mg de     d4-prégnen-11p,17a,21-          triol-3,20-dione    pur ( composé F  de     Ken-          dall),        présentant    les propriétés suivantes:       point    de     fusion        204-205     5 C avec     brunisse-          ment    préalable,     2max.    = 242     mcc    dans l'alcool  absolu,  
EMI0004.0080

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de d4-prégnen- 11fl,17a,21-triol-3,20-dione, caractérisé en ce qu'on soumet la d4-prégnen-17a,21-diol- 3,11,20-trione à une cétalisation partielle, de manière à protéger les groupements céto en positions 3 et 20, qu'on traite le composé ainsi obtenu avec un agent réducteur,

afin de transformer le groupement céto en position 11 en un groupement hydroxyle, et enfin qu'on libère par hydrolyse les deux groupe ments cétalisés en positions 3 et 20. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir le produit de départ avec de l'éthylèneglycol pour obtenir le d5-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione-3,20- di-éthylènecétal, puis qu'on réduit ce composé avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organique pour obtenir le d5-prégnen-11,B,17a,21-triol-3;

20-dione-3,20-di- éthylènecétal, et enfin qu'on traite ce dernier composé avec un acide minéral et de l'eau dans -un solvant organique, pour obtenir la. d4-prégnen-11fl,17a,21-triol-3,20-dione. 2. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec l'hydrure de lithium. et d'aluminium à une température de 20 à 150 C. 3. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue le traitement avec l'acide minéral et l'eau à une température de 20-150 C.