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Publication number: BE555530A
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   On sait que des   composes   de   nature   diverse neuvent réagir avec des métaux alcalins dans des conditions de réaction très   différentes.   On s'est intériessé, entre autres, à la réaction entre les métaux   alcalins   et les hydroxcarbures,par   exemple   la réaction entre le lithium ou le sodium et le benzène ou le naphtalène. Ces   réaction?   ont   souvent     été     effectuées   en   prosen-   ce de solvants   déterminas.   par exemple de l'éther diméthylique. dans ces cas, il importait nue les composants de la réaction ne réagissent par avec le solvant   en.   formant des   produits   irréversibler. 



  Dans la   réaction     spécifiée,   il se produirait des   produits   addition- nels de   lithium     ou   de   sodium   du honzène on   du   nanhtalène, produits qui   pourraient     réagir   avec le dioxyde dû   carbone   on formant des com- posés   c&rboxv   du hezène, respectivement du naphtalèue. 

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  La réaction entre un hydrocarbure aromatique et un 
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 nétal alcalin a également été effectuée dans un milieu d' 2,-mT:loniacuE'. 



  On a   cons ta té   que le produit de la réaction se laisse décomposer en 
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 formant des composés aromatirues partiellement réduits. C'est ainsi que l'on a trouvé que le sodium et le benzène forment du   dihydro-   benzène et le sodiun et le naphtalène du   1.4     dihydronaphtalène.   



  La décomposition du composé qui se proéuit lors de la réaction 
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 entre un métal alcalin et les hydrocarbures aronzatiaues, s'effectuai1 avec un composé rui est à mène de former de   l'hydrogène   avec le 
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 sodium dissous dans de l 'ammoniaque, sans que la solution ne con- porte un catalyseur, alors que dans ces conditions, les moyens de décor.position ne réagissent pas avec l'ammoniaque en formant un sel d'ammoniaque. Des exemples, de tels Moyens de décomposition sont, par exemple, l'alcool, l'eau, les amides acides, par   exemple   le formamide ou urée, ainsi une les aminés aromatiques telles que l'aniline, et en   outre,,   es mercaptans d'alcool et des aldéhydes aliphaticues. 



   La réduction avec une solution d'un métal alcalin dissous dans de l'ammoniaque a également été effectuée avec des hydrocarbures aliphatiques non-saturés. C'est ainsi qu'à partir du 
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 butadiène on obtint du butène et k partir c1'i.so,ronÈ>nc on obtint du 2-m.;thyl-2-butne. La réduction cP,"..11o-odmènr>. 



  ( (CH3)2 = C = CH - CH = CH - C (CTi3 ) = CII-CII3 ) avec du sodium dans de 1'ÌJ1T,10n"lE.qUo fournit du 2.Cy-c:.mj.tyl-,:- octadibne. Au cours de cette étude, on bzz conr.i:t1'l;Í t'll oca t.a(3 "' de sinoles hydrocprbures non saturés par flG'F Métaux a7.el.tn; ne sont pas réduits dans l'ammoniaque  Il t'st en outre r-,onnu eut, lors ciu. trai')'.pi"pn'b fl" 4()-17.-keto steroidcn en particulier do .A$(9)...22 iso allo spirostyrne-33--0l-1.1-on et/ou de leurs /thel'f1-f(t'l avec du lithium ou du sodium dans de l' ammoniaque an présence d'un bar. alcool fjlinhatioae, la double liaison outre 1,s a i,c,.acv;; clo carbone 8 et 9 est réduite nt en même temps celle de l'atome rir ke'to- r7YTrtY!'ale : l'atome de l'1rbonc 11. 

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  L'invention concerne un procédé de réduction d'un 
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 C01;1'10SP organiaue avec un métal alcalin ou. alcalino-terreux; elle est caractérisée en ce qu'on fait réagir une solution d'un composé répondant à la formule générale : 
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 dans laquelle R1 est- de   l'hydrogène   ou un reste d'acyle aliphatique aromatique et R un reste d'hydrocarbure aliphatique non 
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 satur-% avec un motal alcalin ou alcalino-terreux et un- composé      
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 répondant à la formule N H  1 QU, dans laquelle Q, et Q2 peuvent être de l'hydrogène ou un reste d'alcoyle ou c'2.ryle, nue l'on   décompose   ensuite le produit de réaction obtenu, eu'on le saponi- fie éventuellement,

   et/ou ou'on le purifie pour obtenir un compo- 
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 st répondant a la formule 'n0rele 
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La réaction peut s'effectuer tout aussi bien avec   de     l'alcool   libre, qu'avec des esters de ceux-ci. Dans ce dernier cas, on neuf partir, par exemple, d'esters   d'acétate,   de propionat 
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 de butyrate, d'orthonitrobenzoate ou de 3,5 di1?-itrobenzoa,te. Le groupe. R peut être l't3Jnifi ou non, être satura ou non   nature.   



   C'est   ainsi     nue   R représente la chaîne latérale telle 
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 qu'elle se présente dans le cholestérol ou 7.'nrro,trol.. T,a pr0f.CnCC df'nr le groupe Il de liaisons doubles, éventuellement conjuguées, ne trouble pas la réaction de   réduc-   
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 tion en soi . Toutefois, dans un tel- cas, il est désirable nue dans la réduction, on tienne compte du   frit ou 'une   ou   plusieurs   liaisons   doubles  de la chaîne   latérale   non   raturée   sont réduites 
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 n(;tbtt!lf1;ent, On v-ilV.ixnv; h la r.:.,cc de ce moyen réducteur 

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 additionnel qui est consommé pendant la réduction de la chaîne latérale.

   Les substances de départ peuvent se présenter dans 
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 diverses formes stéréo-iso-mères. Lorsque R représente, par exemple, la chaîne latérale du cholestérol, les substances de départ peuvent être par exemple, le   précholé-calciférol   ou le   tachystérol-.   Par contre, si R est la chaîne latérale de l'ergostérol, les substances de départ peuvent être du préergo- 
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 cal-ciférol ou du tachystéro12. Au cours de l'élaboration de l'invention, on n'a pas constaté qu'une différence en stéréo- isomérie entraîne des différences essentielles dans la réduction. 



   Parmi les métaux utilisables pour la réalisation de la réaction, il y a lieu de Mentionner le lithium, le sodium, le potassium et le calcium. 



   Parmi les composés N H Q1   Q2  permettant d'effectuer 
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 la réduction, il y a lieu de noter tout particulièrement l'EImmonie.n11 et les aminés secondaires. La réaction peut également s'effectuer avec des aminés primaires,   ?nais,   en règle généra.le, on obtient alors des rendements moins élevés que lorsque la réaction est 
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 effectuée dans de 1)tuiunoniaoue ou dans des amines secondaires. 



   Parmi les aminés primaires, il y a lieu de mentionner   l'aminé   de méthyle, l'amine d'éthyle et l'aminé de   propyle;   parmi les aminés secondaires, l'aminé de   diéthyle   ou l'aminé de diméthyle et en outre la n-méthyle-aniline, la   n-éthyl-aniline   et la pipéridine. 



   Pour réaliser la réaction, on ajoute, de préférence, , 
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 une solution du COJn'OQSG D. réduire à un mélange d'un. Métal alcalin ou alcalino-terreux et d'anrrioniaoue (ou une aminé frimaire ou secondaire). Au besoin, on ewt: n,outor le mélange de "tétai et  .'n..l1ilOniIlOUe ou d'aminé cri. une solution du composé à réduire. 



  Il y n lieu de noter nu'au mélange fie motel alcalin ou alcalino-terreux et fi' nm1l1oÍlÍe (ue (ou t' 'une amine primaire ou secondaire) on peut ajouter un solvant flans lenuel. le eOIl1')1)f'0 à réduire   est   soluble. 

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  Convie solvant pour le composé i3 réduire, on choisit, co '1I'0fél'ence, un liouide qui ne r0ap:i t. pas avoc les co-iposants de le. réaction de ¯=..(.i^? c' irréversible. L'e::l910i de solvants cui 
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 peuvent réagir avec le -métal en formant de l'hydrogène .laissant est indésirable, car il pourrait en résulter des réductions 
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 indésirables. Pour ces r::Ü30fls, il n'est pas reconaandable c1 'utili- ser CO:;:"28 solvants des alcools aliphatiques :uonov57¯.^n;:, ou biva- lents, par exemple de l'C:tîlc;Y7,01¯, éu 'f'O-12i101, du 2-"z-'thjle butanol-2, de l''='tWrl 'ne glycol. Il y a lieu de noter cependant, eu?, la ré- 
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 duction oeuf s'effectuer sans le noindre inconvénient dans une atmosphère d'hydrogène gazeux.

   Des solvants appropries sont, par 
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 exemple, de nombreux Mono- ou c¯i-;trers, tels que l'éther di- siethyliquej l'éther di-éthylique, l'éther méthyl éthylique ou l'éther n3thyl butylique, le dioxine et en outre des éthers alipha- tiques de glycol, par exemple du dimëthylgiycol ou du di thy 1 1 Tcol. 



  En outre, 00. peut utiliser des hydrocarbures aliphatinues, par e:0:;pl;,; le n-hexane ou. le n-heptane. On oeut :'.c''.iL'.î(?¯lt recourir à âar. hydrocarbures alicycliques ou aromatiques, par eYE>;r.,i'J1e le cyclo- hexane, le benzène et le toluène. Lorssue la réaction est effectuée dans due l'L:.:..¯Oll<:LCJL1G, il y a avantage i. ce Que la solution du C0 :)O;; à réduire ne rlevic:i1L10 pan s')li,le, 0nti0r(..,ccl1l ou po1'ticl10- . C:;lt, ë.é)..1C les conditions de la réaction, par C).'i;:i:; 1.1.;t.; a.0. C17. 



  :0lY"r.t ou. r;'u:.1.1.:lc.:.cc de celui-ci. à-'.t1 oeut 0l;l'(; le car lorsque 1'01 utilise certain? hydrocarbure-: flJ'O"l<:t.l.r LlCf.1 u:-a.J.C,VC.'"'L7.:;:; C'.1 ;'t: ;01.V!ntr.'J /tr.:1C ,.#m/' eue ll: point de 'll" .n-: ('0 (;0[' llr'ull'[' ^n.t): d',,!'<. acsej-i ('Iciv;, par 1''C'iI')Q.l't. *: lr 'L(.''il'I,'i";ll:l'' :'1 Irmicllo 1.':.': '()úlarlur oct rfucoi1': lir.ui.de. f.Llf.r'C':1. ':I:.lr,1r,::-t-0i, 0 )H"'.f' '1'-::.'l(1 c*.- J.1.(J'..lÍ.(r F,'(; 1(.J: (.t;JH..:l':: ".J:1l;'1 O;;Hl/: ci-6(:t:11f', c-..: oui pcuh (r717f'tll.x' u..l "1,,0 r;;-<:() ('u1 '# ne .congèle par, 1L1 'i;r'''fJv;l'.i:LII'G' 1r J.[:r:1.1c'11'::, 1'!:'- !',0:.1[1 JU' or;t 11.CIL1Il.C:.

   Le. réduction d;.'1t; 1: 7i l()lr7.iv'Ll.-: :'c:..t:C'i'.[lv' 6" W:' i''rf'''1 C:r' d?nr:un .^.r;j^ i:'; IC- hO'10;.:('(!ü. ce ;'L1,J :. ;:, il xyz [1 l'L..U de (10tr:J' 'üC; ,.O.ü.;.'. 1. ;)¯VC!'1i;4: ou r'!/l:l'l('C .r1,' .^n.Wn''?:r'. ''.::1;:1¯O¯111'S cj- Cir."'lJ5'. ne rnnt par: 1r1 l.iltllC'.n.)¯(-.'."r ritlJ1f' t'nl1lI'" -\o<- nJ()lv' 1\1 i.('I'1f: ['VC!C 

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 l',1'l"'l0n'ia0ue liquide. C'est ainsi 3u'mT.e solution de 75 :,Il d'am- noràscue et de 35 mal ('{ther diethylioue subit une d'2îlixion lors d'un rc'i'rOiGIS::E.';iCmlt à une température inférieure à envi- ron -,;.0 C. Un essai trop simple ,)6r::1et de constater très facile- ment dans quelles -(reportions ?.'a:nw^9¯^^lm for.,lc, avec les solvants Mentionnés, une solution honogène.

   Le. réduction, dans 
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 un nilieu d'ammoniaque peut s'effectuer tant avec une quantité 
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 dosée de raétal, qu'avec un E,,-rc4s de métal. Toutefois, de pre- 
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 f/rpnce, on choisit la première voie. 
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  Dans le cas de réduction dans 11:1 llilieu ci'a'aines primaires , il innorte de ne ':'8S clouter 011. ###.##'lange à. réduire U:1e cuantité de mtal plus grande que celle nécessaire à la réduction d'une liaison double du syste'ie de liaisons doubles r.J.entlon.a.0 dans la fOrlt1.11le I. On a en effet constat ruse cent le cas c"C::(;,'110l de plus grades iuantitp, il . oroduit den 1':'- (LLC1'i 7:1 plue nous.^es et, de ce fait, les autres liaiFons doubles situées entre des aimeu-ux sont réduites. Lorsque la chaîne latérale R ct),:1.)OI'tc une ou ,:11.15i6Ul'<:. liaisons (oub1e5, on peut ajouter au i 1'-1?il,.'^,e a recuire la C'tl.élntl.'i: c1p. "l<5tO,1. Slls? la'"laflt.^..1.r0 nécessaire #*# cet effet. 



  La solubilité des ta -'taux avec 5.esm.tels peut s'ef- fectuer la réduction âanr. des 13;'11n8S secondriros est asse faible. 



  J.1.1;,,i, en règle g6nrral(, la rédaction .vec ces ?minos est-elle effectuée dans un ,sYBtèrllG h(.t(I'O0tlü et avec un crx'a:nC t:.aéys C-1" tal. 



  On a cons t.....1;(.. nue 3a réduction [1 V(O cas n."tL1H:)f: doit s'effectuer en prosenco d'un 801vo.:1 th"r:i.cltte, !i cet effet1., on peut utiliser les !ono-f.tJturfi et Irn ci-étltol'r: ua'L o,t ili'j?1 zip 11ú!l UOClCl{r.;. 



  On 11'!lt t r1U,:."lelllQr la r't(c'tLva ti du i;lz:l. dans un "',11.1\.:u d'une fJmi;lI3 f.CCOWJ:11l",: en ,1l01'dan In. surfp.co clefs t)[1I't.lculcs, par eY.t;.f101C'. ri l'aide de chloJ.'obr.:(l(;flC ou on (!'lf.10 ,l.tj:t:'.:":ll cette D1.1l'fOt.' par voie '.1f C(:flj.nll,E:, :)11' M'e'ipLc un )J'oc(d,)t1t In I'::C f;'L.fl : nous 11, 'f' ai1 tntt C)!l wLoli"nt:: r-fc t ('vü'll'.uo11 ClI',llt eu 1) 1',r,(',1CC d   fi oints 

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 de 'verre. La température de la réaction dans ,un milieu d1' aminés seconda;ires 'Q6.ut être -assez élever 'de '.sorte que ü'f1tJte 'réaction peut-être :effectuée à. r'la tempBrature ,à",ébtill.'li -Glon ,du mélange de réaction.

   De préférence, la .réaction dans ce milieu -es't effectuée à une température comprise entre =0 C -.dt 120 C, par exemple à une température de   10   à 30 C. 



     'Le   mélange de réaction comporte divers composants réac- tifs, qui peuvent facilement provoquer des réactions indésirables. 
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 C'est ainsi que les composés.à réduire et les métaux -sont très sensibles aux moyens oxydants; le lithium forme facilement des nitrures à l'air et   l'humidité   agit sur les métaux en formant-des oxydes et/ou des hydroxydes. Aussi, importe-t-il d'effectuer la réaction à l'abri de l'oxygène et de l'humidité et, lorsqu'on - utilise du lithium, d'éviter la présence   d'azote.   La réaction entre le métal et le composé à réduire doit encore être suivie d'une décomposition qui fournit le composé réduit à former.

   La décomposi- tion peut .s'effectuer à l'aide d'un composéqui est à même de   rempla-   cer, .dans les conditions de la réaction, dans un composé d'alcoyle alcalin, un métal alcalin par un atome d'hydrogène. Par,exemple, 
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 avec des composés, qui peuvent transformer le méthylsodium fO:til   l'éthylsodium   ou le   méthyllithium   ou   l'éthyllithium,   respective- menten méthane ou éthane. De tels moyens de décomposition sont par exemple l'eau, de bas alcools aliphatiques, tels aue le 
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 méthanol, l'éthanol, le propanol, le 2-méthyl butanol-2 ou des alcools rnultival.ents, tels nue l'éthylène-glycol ouïe propylène- glycol.

   La décomposition peut également être effectuée avec des sels   d'ammonium,   de forts acides   inorganinues,   par exemple l'io- 
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 dure d' a.nrnonl.um, le bromure d'ammonium, le chlorure d'ammonium, le nitrate o,nmorlium ou le sulfate d'ammonium. 



  Pour éviter la formation d'hydrofione naissant pendant la décomposition, il est désirable aue le mélange de réaction ne comporte pas de métal en excès. Ce résultat peut être obtenu en veillant à ce que la réaction entre le mutai et le   composé   à réduire 

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 ':  ',ec-l;e avec une cu^ntit= ûe ,,1'tal dosée - co '!Ili peut être r-'r. # l?,'- "-ciT.c:"ch 101'["0118 la iactioi1 s'effectue dans 1 ' aamoniaque ou cens C3 11,f(:' :. ':il' F' ali')l''c'tiques primaires - ou bien en enle- va.!, l'ezc1s de .'ta] '.V;'dL- 11-1 upcoMposibioa ru produit d'addition 
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 de :létal.

   Cela peut s'effectuer car exemple en oxydant le métal en 
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 e-r:s, ce c,ui. ,1C:!1"tt 'effectuer à l'aide de sels de potassium, de soèiuti et d'amaonlun, de nitrate, de bror.late et d'iodate, ou bj"'>1 en enlevant, nar voie r-Jcar1Ïr'ue, ?f'r ezelimle à l'aide d'une pincetts, le n?tal en excès, lorsque celui-ci est insoluble, ce, qui 
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 est, en règle générale, le cas lorsaue la réaction est effectuée dans des aminés secondaires. 
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  Par la Mesure du spectre (9.' ab,oI'pt:Loü ultra-violet ou ' 'lange de réaction, on peut ô.Óterllinel", dans de nombreux cas, si le composa réduit est forlil, et grosso riodo en quelle quantité: effet, de nombreux composés r)lJonc1ant la formule ; 
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 sont caractérisés par un spectre d'a-bnontion ultraviolet pré- sentant des 1rlD.xima. à 24?, ?51 et 2<S1 :yu (les vl.'1.1cmrr. é. corros- ponates sont respectivement d'environ 34.. 500, /0.000 et 25.800). 



  Das valeurs E' cr11 des composes purs et des valeurs gr cm es com- posé"s impurs obtenus suivant le !1!'océ-df: conforme l'inventiou, on peut calculer la c0)'tc'-'').tratioji d'impuretés (lans le' nroduit dp rfezci;Lon. 



  Les valeurs IC' X ". Cl ,# (ill' 1. b"( 1 t'r:> trlchvr; t6roL, et du c'ihydro- tllchystl.'r01.o: oour une l.Otlt;L.lVr (1'0(1(1('> c3n ::>51 111/'). pont respective- ment do 1002 ot de 1012. La concentration en pourcents de ces composas dnns 1er, produits de rt'nction ept trouvée, tur<.o ;\lOt1o, en divisant la. valeur I'"'. (pour une lOI1;1.ltml" d'onde de ?51 1tl/U) par 10. Lorsoue "Lof  groupes Ri ou R ont une )bs()rp 1.;1011 propre dans l'ul tr;:Jvl,..,l<; 1.;, ce qui est ouï exemple le cas lorsque Hl représente 

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 un benzoate ou un groupe de   nitrobenzoyle   ou lorsque R comporte un système coningué de liaisons doubles, le   s'oectre   de ces liaisons peut avoir des maxima autres que ceux mentionnés. 



   Des mélanges de réaction bruts, on peut isoler 
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 les composés réduits suivant des procèdes rut, en principe, colin- cident avec ceux connus pour Egarer le dihydrotachystérolp du de réaction d'ergocalciférol ou de tachvst(!'o12 avec un ntl1 alcal?¯n et un alcool aliuhatioue mono- ou polyvalent. 



   C'est ainsi que des procédés   chromatographiques   permet- tent de débarrasser le mélange de réaction connu des produits additionnels indésirables et des   impuretés   qu'il contient. On peut également réaliser du   composé     réduit   un éthersel   d'on   bas acide gras aliphatique, qu'il est facile d'isoler et de purifier par cristallisation. Suivant un troisième procédé, on convertit d'abord les produits secondaires indésirables qui   nroviennent   de la réaction de réduction en un éthersel facilement cristalli- 
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 sable, par exemple l'éthersel d'acide dini tro'hen7:oJ:oue ou l'éther- sel d'acide alloohaninue, on sépare les cristaux et on transforme ensuite le réridu de manière à obtenir le compose désiré.

   Enfin, on a également proposé de combiner un ou plusieurs de ces procédés. 
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  C'est ainsi que l'on a proposé, non? isoler le (1ihYdrot,9,ch'Tp.tro12' de transformer le iI101anve de réaction en un thersel d'un bas acid.e aliphatique et de séparer d'une manière ou d'une autre, c'est-à-dire avant ou après l'est:','isa.t9.ou ou après la saponification, les impuretés par voie chromatoEraphiq\.1.c . 



  Ces procédés c1'8puration peuvent RgPHement être 1,1,t.l..'t' oor isoler un COti1fJOS!, répondant n la formule 
 EMI9.4 
 
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 d'un !tl.ln!1.;e de r"cluction obI: :11l1 COO.f'rr:u.iemt à l 'invention. 

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  Aprés la décomposition, le composé réduit peut être isolé suivant des procédés qui sont connus pour la préparation de 
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 di-hydrotachystéro12' L'invention est intéressante, en parti- culier pour la réduction de pré-ergocalciférol et de précholé- 
 EMI10.2 
 calciférol, ainsi que de tachystérol? et de taehystérol- en di-hydrotachyst-<ro12' respectivement di'-,iydrotacivstérol 3* Les pré-ergocalciférolp et les précholécalciférols qui peuvent être représentés par la formule suivante : 
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 (dans laquelle R1 a la signification déjà mentionnée, alors oue R représente la chaîne latérale, respectivement de   l'erçostrol   et du cholestérol) peuvent être préparés suivant un procédé décrit par 
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 Velluz "Bulletin Soc. Chim. 1949., pa;re 501".

   Pour la réduction conforme à l'invention, on neut partir tant (lu Dr0-ergocalcifrol ou du précholécalciférol que de produits bruts, (lui sont obtenus suivant leprocédé de Velluz. 



    @   
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 Au cours de l'élaboration de l'invention, la lellandere:se a constaté- en outre aue, dans la réduction de pr(,-err(ocnldr0rol ou de précholécalciférol dans un milieu el' o:ï1unonia.(m(), on obtient des rendements llporoxi'!1!lti.vo1,1ent aussi, élevas que dons un .-uii.i.a d'une amine secondaire, telle oue l'aminé di-cthylioue ou l'.'i'5      
 EMI10.6 
 N-l11t;hy11oue. La réduction de prc-e.r:;OCFl7.ci..CE'Ta7. ou de T)1", ,;,,, \"11- cifrol avec un mctâl dans tmo [lII11ne secondaire ou cat7N 77'. !n,' primaire dans la.rtl..1.clle le tnnt;)! nue se dissout nlei 0i1l oft'>--."-i -#'.# de l)I'rf(.r8nCIJ a une Lc:. r'.'.lrE' pns tron l:vr=, c'est- ,7.lwC'll'' environ 600,  tant r1onnr1 (11.1 ", :'.075 l' 111 ['1'1' 11'.:e .;## ,.; 1:'- leur, ces COI1J.(JOS0S S'i:::Oli1.0riscnt.

   Une tl"l,)'!'nt.11'" d- 'i.O PI 'C cet recoTI:'lfJ.ndablc. La réduction de rH'0-orr:ocfllc-i rtl'dl '",11 1, or " <?'##"#'? 'oa].- clfnrol dans l'é'11110nianU0, Il l'aide de lithium et !-,, crt7.ciT. ', v . 'On!l0 de meilleurs I'L'lTf7nrlc?r1',: nue lor. r'(1'C-'i:i.Oti:' fiii-rorini:''.1-. iL'f! 

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 ,. l'aide de sodium. De plus, il est avantageux que la ruction de '1réer;,,()c;-1lclf{>rol ou de i1récholca1ct.férol soit effectuée dans de l' .9.'lll'lonianue avec une wuaaml;i¯i; dosée de métal. 



  Les rpP0ents res réductions de tachyst4ro12 et de tac'lwst;';ro13 suivant le procédé conforme l'invention dans U11 .lîlieu d'amoniaoue étaient approximativement les alé.tl.es Due ceux 
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 des réductions correspondantes à l'aide d'aminés secondaires, 
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 telles nue l'aulne diéthylirme ou l'aniline N -méthylène. Il 1 est avantageux d'effectuer la réduction dans de l'araraoniacue avec du lithium et la réduction dans. une amine secondaire avec du sodium. Il y a lieu d'entendre par Il que c'est dans ces conditions ruse l'on obtient des rendements optimum. Pour la préparation de èl:t.h:T '1 ro te-,C11YS té> 1'012 ou de r:j,hvc'.rot,clws l6r(\J.) suivant le '1,:r.ocl)çl.lS jonforne k l'invention, on part, de nxféreYzce, de ta.chrc:;tro12' nsoectiveneut dp tach;5rstrol3.

   Le rendement de cette réaction est en effet plus élevé'1 oue celui de la réduction correspondante de 1)r8-ergocalcif'8rol ou de lnécholé- calciffirol. 



  EXE''PM F T . 



  Fans un ballon muni d'un agitateur et- ";,1 entonnoir c'):t!.[)t,c)-f;()U+.t'-:s on condense, nnr refroidissement avec un mélange d'acide carboni('1uG de glace et d'alcool, C1E9 l'R!l'1it101):aC gazeux (aorns séchage dans deux tours remplis de grains d'hydroxyde de ])otass1.u.r,1), j1MJl1u'ii l'obtention de 3*iO ml (;t1 nt1Urlt)!'l18.nue 1:lau1ç1e est on y ajouta 100 mil ell-0,thc>,r G:1.'Lhyl.i.nuc; absolu. Tout en faisant nasser avec précaution un courant d'am!uonlac par.eux, et à l'abri rie l'humidité, on contrôle, par dissolution d'un l'lOI'Cen1.l. de l:Lth:l.uft1, pi In mélange on CI est oxempt cl'llLtul:Lr.9:Li;r . Lors ou 1.a coloration bleue subsiste on dissout 500 nin du 1ith.Lu!:1. dans le In).rlJ':, 1:C)y(; en agi. tt-lllt, pendant 15 Minutes, ?' une température (l"llvlJ'I)r1 -60 -50 C.

   On introduit /101'1: rapide-aont une solution de A lr de tlch:rr;!;Iro12 naas 100 01:1. c)'!ei;llar di é bhvlinue absolu nl.1.D; le a rl-1 rl; ; (le réaction ut on a ; ; i. Le encore :l(.('ln1\t. 5, lalfl1Ü,,,n. 

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  La décomposition s'effectue par addition de 1 à 2 g de chlo- 
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 rure d'aroniwu, ce nui, au bout d'un certain temps, provon.ue la décoloration. Par une dilution avec de l'eau et une extraction avec de l'éther   dithylique   on   obtient,   après un bon lavage à l'eau distilla une solution éthéruque qui, après séchage à l'aide de sulfate de sodium exempt d'eau, filtrage et distillation du solvant, fournit une résine pratiquement incolore. Le spectre d'absorption ultraviolet de cette résine comporte les maxima 
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 caractéristiques pour le dihydrotaehystérolp à 242,5,251 et 260,5 lap.. Ey 251 mou 450. Un examen chroiaatographique au papier ne décèle pas, r côté du dihyclrotachysMro12' d'autres,   dihydrodérivés   connus tels que la   dihydrovitatnine   D2I et II. 



  Une mesure aux rayons infrarouges a permis de fixer la teneur en 
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 diliydrotachystérol 2 à environ 30%. 



  On chromatographie 7 g.du produit de réaction sur 91 ; de AJ'203 (normalisé suivant Broclanann)" opération au cours de laquelle la substance est amenée dans 100   ml   d'éther de pétrole   (40   à 50 C) sur la colonne. Le pouvant est purifia par agitation avec de l'acide sulfurique concentré. Lors de   l'élution   avec 100 ml d'éther de pétrole, on obtient 1,92 g 
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 d'une substance r,ui, d'anrès le spectre d'absorption ultraviolet, comporte déjà 90% de dïhydrotachystérol2 pu.r (point de fusion   120-127 C).   La substance est dissoute dans 12 ml de pyridine sèche et on ajoute à la solution 4 ml d'anhydride d'acide acétique.

   Par extraction avec de   l'uther   diéthylique et cristallisation à 
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 l'aide de in4thRnol, on obtient, de cette .manière, 1,36 g d'acétate de dihydrotachystÁro12 (point de 'fusion 109-110 c).' Par hydrolyse alcaline, on obtiont, à partir de ce produit, le dih.Zrdxota,chysta.'a:1 . cristallisé pur. 



  EXEMPLE II. 



   Dans un ballon, muni d'un agitateur et d'un entonnoir 
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 coiapte-gouttes, on condense 175 1111 d'ammonium liquide sec, auouel on ajoute 70 ml d'éther diéthylique absolu. Le mélange est d ébar- 

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 ressé. d'eau par addition d'un peu de lithium, jusqu'à coloration 
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 bleue oersistante; ensuite, on ajoute encore 350 mg de lithium, que l'on dissoute tout en agitant et en faisant -casser avec pré- 
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 caution un courant d'aiononiac gazeux. Une solution de 2,8 g de tachystéro13 dans 70 ml d'éther diéthylique absolu est ensuite ajoutée rapidement 9. la solution de métal à l'aide de l'entonnoir 
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 compte-gouttes tout en agitant; après encore 5 Minutes, le mélange 
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 de réaction est décomposé 8. l'aide de chlorure d'ammonium et en- 
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 suite avec de l'eau.

   Le Mélange est extrait à l'aide d'éther 
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 diéthylique et la solution 6thérioue est lavée à l'aide d'une solu- tion diluée de .ohloTure de sodium, puis séchée et distillée. 



  On obtient CO,TJ.,.16 résidu une substance amorphe résineuse, pratique- 
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 ment incolore, présentant, dans le spectre d'absorption ultra- 
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 violet, des l1létxi'la à 24.2, 251 et 260 myu ; E{I cm (251 'Tl?) = 502. 



  On dissout 3j g du oroduit 6e réaction obtenu dans 75 lr1l c:' 4ther de ^'role (point d'ébullitlon Il,0 a 50 C). La solution est chroma to- !'.s,r)l1il,e sur une colonne d'oxyde d'aluminium normalisé suivant nri')c'-c.!1aJ1n, activité 2-3. l',I1')S une prei-ripre j'raction de 150 ml, ou obtient une seconde fraction, de 250 '11 limite. La seconde fraction contient /.82 mg due substance 1. l, 1 v'' Crl (251 m/u) 997. On dissout 35'"' 1'1f: dp cette matière clans 7,5 ml de brH1"('!J( r'.L'?::C7.t.17. ot t) ;'1 Cq pyridine absolue. A la seconde; solution, on ajouta une solution da 350 %'1  <3e chlorure de l)-<1huvla,obÍ;H':'<)'rl.,: l'tUf, 5 al e benzène, 3> ##"'#lane de réaction est chauffe [hLlè!8nt )1. heures ,7-f,t'C, avec ^ ,ar'.1-.9.n,,, f'hu!rddit'.1. A()J";, fdd'U/Lou do 1 ml ci'e,1u, on chauffe' i.'.ILCf7r'.: [kj'i'hI". 30 "7.11L':';;:i  l /,.5 C.

   Le 'l.''a.!jl.''',b do 7.''"i;f'..':'.t.(iI. 



  8 f; 1; u .I.QTT rll1.lt/, 1': l' r I,J i.'J x' tL' l,h :'li.C'ur7 et la f' 0 '1.': 1 LI, 011 ob '\:,,' 111) l;' '1 lh.v' ': . 'Jr:C 1) 'Ii; !'r)Jl1tJ,0( [.J.(1'I:t'U'( ("..# Î .l.Ci.l'i7CJl.c ,C''-". r '1' L1("J..:() f.1]f'l1y"J"'H: !'1.1'1! Cif:li.l..l, (;'1111'" ;'lî.IL;LO!1 ,,]('11('Llf'(' do 11:i.C:Ll'bn'lLl'be; et d'eau. L, solution, ..t5.r.::-f. r> r,(;':rI(o: or', :'"Cclu'i ouJ.r \'lle o.:1. b c?ist.i.l3/c rti:rr; Ir- vide. T,f' I',"l.oL1 or 1; dL'::OIl; rkinr. un ,)ou de h'l1:;-)'W absolu ob '-".t fl.l.i;r  sur IL,(! colonne cnrlt;c't1t711f; ! g f;';;;(.o c1':lI.I1Ii,i;r!.11Ll 

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 neutralisé. Le benzène est enlevé du filtrat dans le vide; le résidu est cristallisé à partir d'un mélange d'acétone et de méthanol, (5 : 4).

   On obtient 352   mg   d'aiguilles   orangé-pâle.   Après cristallisation à l'aide d'un mélange d'acétone et de méthanol 
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 (1 : 2), le point de fusion est de 107-10,5 C. 



  On dissout 150 mg de l'éthersel d'acide p-phényl- azobenzolcue de dihydrotachystérol3 dans 30 ml d'éther diéthy-   lique.   La solution est   mêangée   avec une solution de 72, g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml de méthanol et est ensuite bouillie pendant 30 minutes sous un réfrigérant à reflux. Le' mélange refroidi est dilué à l'aide d'eau et est extrait à l'aide d'éther   diéthylique.   La solution éthérique est lavée à l'eau, séchée et distillée dans le vide. Le résidu est cristalli- sé à l'aide de méthanol. Les aiguilles incolores de   dihydrotachysté-   role. obtenues après cristallisation à l'aide d'éthanol et d'un peu 
 EMI14.2 
 d'eau ont un point de fusion de 101-10?,5 C.

   Le spectre d'absorption U.V. présente trois maxima d'absorption avec extinctions : S3f cm R¯5 mp) 872 El'om (251 mu) 1012. 



  Elcm (260,5 mu) 653. 



  Le dihydrotachystérol, exerce sur la. teneur en chaux du sang de rats un effet trois fois plus grand, nue le di- hydrotachystérolp. 



  F'1:'tPLY III. 



  On pulvérise 300 mg de sodium fre,J:clH:'nC'nt couru' sotie du xylène bouillant et aorbs refroidissement et un bon -lavage t" l'éther diéthylioue absolu, on l'introduit dans 7 ml de cc solvant. 



  On y ajoute ensuite une solution de 700 mt; de tnch:,>rf\t(1'o12 et 970 mg de Dt-rzéthy7¯ctrzilirze sèche, fraîchement t ("jj,:;til1c>ü, dans 15 mal d'éther diéthylique absolu. Ce mélange est Hgi t(> rendant 4 heure?, une aaosphero d'azote et Il l'obri do 1.'ln,rnici:i.t-r. 



  L'excès de sodium 4:;¯t, enlève Tmr voie mlcn111(1uG, après quoi le résida est d(COH1!)OGé: à l'bide c1r'rt1Í11ll01. Le 1111lRn,:c 

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 EMI15.1 
 de rcsction est lave à l'acide chlorhydricme 2 N, à l'e8.u el istillt.r-- z- une E'Oll1tion aqueuse de bicarbonate et à l'eau. 



  1I:pr3; séchage, filtrage et vaporisation a sec, on obtient'une résine incolore dont le spectre d'absorption Uur. présente les maxima cars-ctpristir'ues du dihydrotachvstéro12 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 (EiJ!1 251 'n/u- 4.22). Un examen chromatographicue au papier confirme la présence d'une grande quantité de clihydrotachystéro12' tandis qu'on ne relève pas de c1ihyclrovitamine Do - I 011 D2 - II. 



  F5.1'::.JgLï IV. - 
 EMI15.4 
 On introduit 0,25 g de morceaux de lithium fraîchement 
 EMI15.5 
 coupés dans une solution de 1 g de tachYE;t!;ro12 dans 25. Ni clé- diéth71f11nine sèche, fraîchement distillée, et ?5 ml d'éther di- 
 EMI15.6 
 éthylique absolu. 
 EMI15.7 
 Apr"5 addition de deux gouttes de chlorobenzène et de 
 EMI15.8 
 quelques morceaux de verre on agite violemment le mélange dans une atmosphère d'azote pendant 2 jours. La préparation se produit comme dans l'exemple 3 et fournit une résine incolore 
 EMI15.9 
 (Et1TJ. 51 #nyu= 400), dans laquelle on relève par chrornatograchie 
 EMI15.10 
 au papier, la présence d'une assez grande quantité de dihydro- 
 EMI15.11 
 tacl1ystérol':). 



  I{rr"U:1JlLY . 
 EMI15.12 
 Dans un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide et de 
 EMI15.13 
 17 Hil c1.'At'l'v}T' r1i,0t.hv].:t,('I1J,C':! absolu, à -50 C, contenu dans un ballon avec agitateur et entonnoir compte-gouttes, on c?.3.s:;out 150 mg de J.1 thium" tout cn agitant, en xefx oid:L:,.^,nrt: et n falssnt  peser avec précaution du gaz ammoniac. Après dix minutes d'agitation, on ajoute n ce mélange l.H1(' solution <'il") 1,6 rI (l(: rlrAcH'C'ocnldf6rol dans 35 ml d'cther cJiÔthylicl1,te xh:o7?,. 



  Aprep queinues minutos d'agitation, le mélange de réaction est decorffnofio par l'addition do 1,0 r; de chlorure (Pnlt11o.onium, spres quoi on laisse vaporiser l' WilIIlOnÜI(11Je et l'éther 8, l'air. Le résidu est dissous dans l'éther cltÓthyli.0ue, In. solution est 3 avec à l'eau, ensuite séchée au fu1f'Ite de sodium exempt c1'C"Xll, et enf.in clisi,3.7¯1. 

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  Le résidu amorphe absolu comporte,   d'après   le spectre d'absorption U. V., après correction pour la présence de   pré-ergocalciférol   
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 non converti 25% de dihydrotachystérol2. Une chromatographie au papier qualitative confirme la présence de beaucoup de   dihydro-   
 EMI16.2 
 tacb-ystérol 2 et prouve l'absence de dihydrovitamine D2 - II. 



  EXEMPLE   VI . -   
On agite pendant deux' heures, dans une atmosphère d'azote, 0,7 g de sodium (pulvérisé sous du xylène) avec 30 ml d'éther diéthylique absolu dans lequel sont dissous 1 g de   pré-ei'gocaLciférol   et 14 g de N-méthylaniline. Après enlè- vement   mécanicue   de l'excès de sodium, la solution éthérique est lavée à l'acide sulfurique 2 N, à l'eau, et à une solution aqueuse de bicarbonate; elle est ensuite séchée et soumise à distillation. Le spectre comporte les maxima caractéristiques 
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 pour le dih y drotach J stérol 2 (243, 251 et 260 mu); 1 cm (2 7. mt.. ) = 322. Une chromatographie au Dapier confirme la Dré- sence d'une grande ouantité de dihydrotaahystérol2 et l'absence de dihydrovitamine D2-I et D2-TT. 



    EXEMPLE   VII 
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 A un mélange de 75 ml dyamonivoue liquide- et de 50 ml d'éther diéthylique absolu, se trouvant dans un ballon avec agitateur et entonnoir compte-gouttes, on ajoute, tout en refroi-   dissant à     -60 C,   en agitant et en faisant passer avec précaution 
 EMI16.5 
 du ?V7, ammoniac, de petits morceaux de calcium, jusnu'": ce Que le mélange ait acquis une coloration bleue #oersistsnto, On <n3:r alors à le. solution 1,6 g de calcium. Ensuite, au 1/l(:lr,nr,e obtenu, on ajoute 1 k de pr(-ereocalcif0.rol dissous dans z ml d'other c):l.i.hIlir;uc absolu.

   Après 5 minutes d'agitation, le anelFrrn;N (le réaction ont décomposé par addition de 0,5 g de chlorure d'ammonium, Aprfjg un tza.Wtc.mc:nt te:1 que décrit dans l 'exemple VI, on obtioi-it une "br.tp')'':r' amorpt'c, présentant le f1pectl'o d'absorption 111 tl'U- vio18t typinue du clihYC1T'otflchystrrol:?, fl11l (251 m Ai) = 301. 



  Un exain'jn ciromto;rG,Wiuc au nnpjer décèle la prononce (Tune 

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 grande quantité de dihydrotachystérol2, mais pas de dihydro- vitamine D2-I et   D?-II.   



  EXEMPLE VIII.- 
Dans un mélange de'75 m. d'ammoniaque liquide et de 50 ml d'éther diéthylique absolu de -60 à 50 C, se trouvant dans un ballon avec agitateur et entonnoir compte-gouttes, on dissout une quantité de lithium telle que la solution soit tout juste colorée en bleu. A ce mélange, on ajoute 100 mg de lithium, après quoi, on ajoute à cette   [solution   0,5 g d'un mélange d' irradiation d'ergostérol, contenant 60 à   70%   de tachystérol2' dissous dans 25 ml d'éther absolu. Après quelques minutes d'agitation, le mélange de réaction est décomposé par addition de 1 g de chlorure d'ammonium. Après addition, avec précaution,   d'eau,  le produit obtenu est traité de la manière' décrite   dans   l'exemple   I.   



   'La substance amorphe obtenue présente le spectre d'absorption caractéristique du dihydrotachytérol2 avec Elcm (251   mu )     = 370.   



    EXEMPLE   IX.- 
A un mélange de 75 ml   d'ammoniaque   liquide sec et de 50 ml   d'éther   diéthylique absolu., on ajoute, à l'abri de l'humidité, des morceaux de sodium fraîchement coupés, jusqu'à l'obtention' d'une coloration bleue persistante. Ensuite, on ajoute . la solu- tion, tout en agitant, et en faisant passer avec précaution du gaz ammoniac, 330 mg de sodium. Lorsque ce métal est dissou.s, on ajoute à la solution, un produit d'irradiation comportant 60 à 70% de tachystérol2 (produit qui est obtenu par irradiation d'une solu- tion d'ergostérol avec de la lumière de 254 m1 et par enlèvement de   l'ergostérol   non converti), dans 25 ml d'éther absolu. Après une agitation de 5 minutes, le mélange de réaction est décomposa par addition de 1 g de chlorure d'ammonium.

   Après préparation, on obtient un résidu amorphe présentant le spectre d'absorption ultraviolet, caractéristique pour le dihyrotachystérol2 

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 Elcm z51 m) = 218. EXEMPLE   X.-   
Dans un ballon avec agitateur, on introduit 1 g de 
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 tachystérol2, 15 ml de pipéridine fraîchement distillée, exempte d'eau, 25 ml d'éther diéthylique absolu et   0,25   g de morceaux de sodium fraîchement coupés. Après l'addition de quelques morceaux de verre, on agite violemment dans une atmosphère d'azote, à la température ambiante normale. Après une agita- tion de 48 heures, le spectre d'absorption ultraviolet prouve   qu'il   s'est formé une substance présentant le spectre d'ab- 
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 sorption U.V. caractéristique-pour le dihydrotachystérolp E Je' (251 nu) = 305. 



  Un examen chromatographique au papier prouve nettement la présence de dihvdrotacliysterol 2*   EXEMPLE   XI. 



   On introduit 100 mg de lithium coupé en petits 
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 morceaux dans un ballon contenant une solution de 1 g de tachysterai . Í'!.l?l1S 10 ml d'éther diéthylique absolu et 15 g de IT-mÉ thYlan.lizxc. 



  On agite violemment le mélange   .   la température ambiante normale, 
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 tout en faisant passer de l'hydrogène gazeux et H1:Jr(.;,\ addition de   quelcues   éclats de verre. Après 4 heures, ce mélange de réaction est prépare par enlèvement du lithium en excès, addition d'alcool 
 EMI18.6 
 et d'eau, lavage de la solution éthérioue à l'aida r"?C':1.(i.e dilué et distillation. Le rriel-du amorphe présente le spectre cîaa.ïasorp:. ultraviolet caractéristic!uo pour le â.th,ydiiotachvpt/>rol9, Elcm (251 mp) = 298. 



  F.Y.Et4P ' XII. 



  On ajoute 1 r, de pr<s-cT" ocnlcij?Pt nl-3,5-ciiïiï-'fcrol'>Gnsoîit.ft dissous dans 35 ml d'éther di(thylirlue absolu ?# un tl ; ayYc de 75 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éther diéthylinuey absolu. Tout en agitant violemment, on [1 joute, goutte ?' goutta, une solution de lithium dans de l'anuionlanue liquide, jusau*'-1 l'obtention d'une coloration bleue, perceptible, du mélange.   L'excès de   lithium 

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 est alors enlevé par addition de nitrate de sodium solide, après quoi, le mélange de réaction est décomposé à l'aide d'eau.

   La. solu- tion éthérique est séparée, .lavée à l'eau et amenée à un volume de 10   ml.   Après addition d'une solution de 1 g d'hydroxyde de po- 
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 tassium, dans 100 ml de méthanol, le mélange est bouilli pendant 30 minutes au   bain-marié,   Après dilution avec   de .l'eau,   l'extrait   éthérique   forme, après lavage et séchage, un produit amorphe de 
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 couleur foncée, présentant le spectre ultraviolet caractéristique pour le dihydrotachystérol2, Elo (251 m1) = 503. 



    EXEMPLE   XIII.- 
On agite violemment, pendant 50 heures, dans une atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité, et en présence   d'éclats   de verre , 1 g de tachystérol, dissous dans 40 ml d'éther   diéthyliaue   absolu et 30 ml d'aniline sèche fraîchement distillée, avec 275 mg de sodium blanc coupé en petits morceaux. 



  Après décomposition   d'un   échantillon de la solution avec de   l'eau,   lavage de la solution éthéricue avec de l'acide sulfu- rique dilué et une solution de bicarbonate de sodium, séchage et distillation, on obtient un résidu, dont lespectre ultra- violet prouve ou'en outre d'un peu de matière de départ inchangée 
 EMI19.3 
 il s'est formé du È,.J.hydrotachystc'rol 2* E 1. Cri (251 in/  = 302. 



  BXKiPLE XIV. - A 75 mal de monométhyls-mine liquide, exempte d'eau, et 50 ml d'0th.c:r diéthylinue absolu, on ajoute une solution de lithium clé la monol1\(Hhyle..mine liouide en quantité telle eue le mélange soit tout juste bleu. ensuite, on ajoute- fi ce mélange une solution de 1 g de ta,chy.,tci-ol.2 dans 35 ml d'éther diéthylique absolu. On ajoute ensuite, en huit parties égales, une solution de 150 mf; de lithium dans 50 ml de monolll(HhrJ [J]l1ine. Après chaque addition, on prf:J.?w0 un échantillon de la solution, (lui est truite par addition d'eau, Ip.vFJgc de l'extrait % U;hxB.nu< =1 ] 'PflU, s'chige, filtreage et   évaporation,   et le résidu est   examiné   par voie   spectre-   

 <Desc/Clms Page number 20> 

 photométrique.

   Après la quatrième addition, et jusqu'il -la sixie le résidu amorphe des échantillons présente nettement les maxima ultraviolets du dihydrotachystéro12. Une addition plus poussée de solution de lithium provoque à nouveau une baisse de la teneur en di- hydrotachystérol2. 



   A un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éther diéthylique absolu, contenu dans un ballon à l'abri de l'humidité, on ajoute, goutte à goutte, une solution de lithium      dans de   l'ammohiaoue     jusque,   ce que la couleur de la solution soit tout juste   bleue   Tout en faisant passer de l'ammoniac gazeux sec, on ajoute au mélange une solution de 300 mg d'acétate de tachysté- rol2' (préparé à partir de tachystérol2 par acétylisation à l'aide de chlorure   d'&cétyle   et de pyridine à 0 C), dans 25 ml d'éther diéthylique absolu. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une   quantité   de solution de lithium telle que la couleu,r soit à nouveau redeve- nue bleue. 



   Au mélange on ajoute avec précaution de l'eau, après quoi la solution éthérique est lavée à l'eau, ensuite séchée et distillée et le résidu est hydrolysé   à   l'aide de soude   causti-   que méthanoliqeu. Après enlèvement du mélange de saponification, à l'aide d'éther   diéthylioue,   la solution éthérique est lavée   à   l'eau, séchée et distillée. Le   résidu   présente le spectre d'absorption caractéristique pour le dihydrotachystérol2 à   Ion,   (251 m/u)   = 354..

Claims

RESUME.

@ l.- Procédé de réduction d'un composé organique 'non suturé avec un métal alcalin ou alcalino-terreux, caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution c, composé répondant à. la formule générale :

EMI20.1 <Desc/Clms Page number 21> dans laquelle R1 est un atone d 'hydrogène ou un reste acyle EMI21.1 aliphtainue ou E'roI'lati(1ll,e, . alors que R est un reste d'hydrocar- bure aliphatioue, satura ou non, avec un métal alcalin ou alcalino-terreux et qu'un composé de formule N H Q1 Q2' dans laquelle Q1 et/ou Q1 peuvent être des atomes d'hydrogène ou un reste d'alcoyle ou un reste aryle, décompose le produit de réaction trouvé, éventuellement saponifié et purifié pour ob- tenir un composé répondant à la formule générale : EMI21.2 2.- Des formes de réalisation du procédé spécifié sous 1, pouvant présenter en outre lesparticularités suivantes, prises séparément ou en combinaison :

a) R1 représente un groupe d'acétyle, de. propyle, de bu- EMI21.3 tyle, d'ortho-nitrobenzoyle ou de 3,5-clinitrobenzo,yle; b) R est identique à la chaîne latérale du choles- térol ou de l'ergostérol; c) le composé à réduire est dissous dans un liouide (lui, dans les conditions de la réaction, ne réagit pas avec un métal alcalin ou alcalino-terreux, en formant des produits irréversibles; d) comme solvant, on utilise un hydrocarbure aliphatique ou des mélanges de ces carbures, par exemple du n-hexane, du n- EMI21.4 heotane, du n-butan'ou de l'éther de pétrole;

e) COnl1G solvant, on utilise un éther aliphatique, par exemple de 1* éther i.lctltylioue, de 1* éther c1iGthyliC'ue', de l'éther .,1-i;hyl'thyliruc:, de la r.lloxDl1e, de l'éther (1Í1Olfthy1ioue ou ithyliclzr' de c f1:/ cqJILLyl ne; 1') on utilise (les rn(,L-l1ge[:: c.1',' tiwl';: nliphatirmer. et d'un [J'Tf rr>(;l1rlJ1lY'I' tl.LCaC1 1¯r:llt, ,1:11' exeuioli5 du cyclol1cxmlC ou bien un h:,rc1J'OC[J'1'1l1'( <11'1)'.1.'1 [',l.fI11' , ";'1' t' w : n I ("lU Iumî-Nuo ni) r.Ll 1,rl.Ultc; c <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 g) la réduction s'effectue à l'aide de lithium ou de sodium; EMI22.2 h) la réduction s'effectue à l'aide de calcium; i) la réaction s'effectue dans de 1'amoniac'ue; j) la solution du connopp réduire du métal alcalin ou alcalino-terreux'et de l'm 10niaaue forme un système homo- EMI22.3 gène;

k) la réaction entre le métal et le composa à réduire EMI22.4 p'effectue'avec une quantité dosée de métal; , 1) la réaction entre le Métal et la ggr:1Posr- à recuire 9Ht effeetude avec un excho (le métal et, spx'èa la fin de la bastion entre le métal et le composé z. réduire, l'exch de métal est dêoo'1pos'é avec une substance qui agit de maniera oxydante sur le la6ttlo ur exemple des gais de podium, de potaf1iUrll ou d'ammonium, d'acide nitrique, d'acide perchlorlouo, d'aeidle porbroinique ou d'acide periocliquej m) la réduction est effectuée dans une Mine primaire j n) la réaction est effectuée dans une bu.Live /;l'1111ne aliphatique dans laquelle le m(lta,1. est eoluble, par exemple de la wtl1'Y'l-a.m:l.ne ou de 1'éthrlEllll1nel avec une quantité dosée EMI22.5 de métal;

EMI22.6 o) la réaction est effectuée dans uno nine primaire aroftatique, par exemple dans de l'aniline ou do la toluldlinee en présence d'un excès de rmts,1 ou:'., aorfes la fin Ce la réaction entre le fiieltal et 1'" compor à réduire, ont enleva par voie EMI22.7 mécanique; EMI22.8 p) pendant la réaction entre le J1trl et 10 compo6 à réduire, la surface dor' j1f1i'ttculGIJ 'r'cHnllJ.n1CH1 ef!t I ct:lV'c'.e,' par e7.riiiple par mOl':'!11.!'O Ît 1 1 [11cl0 de cll1orQhcHu;inc ou p.'1!1 asi lotion du '1I611J!1fC Ou J:'(HCUOl1l pnl' oxomple on présence EMI22.9 d'éclats de verre;

EMI22.10 q) In xv;r.t;Len , i utru lu 11t.I:el ot le t.crpa.^.é \ réduire tr 'fC017.hG Orne une [\,:r1.np C'üCOJ1cln:l.l'ü, on :)l't[)e.1CO d'un, mono- <Desc/Clms Page number 23> ou d'un di-éther aliphatique, par exemple l'éther diéthylique, EMI23.1 l'éther diméthylique ou l'éther diéthylique diméthylique, d'éthylène-glycol ou de propylène-glycol et d'un excès de mé- tal oui, après la fin de la réaction, est enlevé par voie mé- canique; r) comme amine secondaire, on utilise une amine ali- phatique, par exemple de la diméthylamine, de la diéthylamine EMI23.2 ou de la xaéthyléthylamine; s) comme amine secondaire, on utilise une aminé aro- matique aliphatique mixte, par exemple la N-méthylaniline ou la N-éthylaniline;

t) la surface des particules métalliques est activée, par exemple à l'aide de chlorobenzène ou par agitation, de préfé- rence en présence d'éclats de verre; u) après la fin de la réaction entre le métal alcalin EMI23.3 ou alcalino-terreux et le composé à réduire et au besoin après enlevèrent de l'excès de métal, le produit de réaction est décompose à l'aide d'une substance qui, dans les conditions de la réaction, està même de remplacer un atome de métal, d'un EMI23.4 composé de métal alcalin alcoyle, par un ato¯4e d'hydrocene; v) la décomposition s'effectue à l'aide d'eau;

w) la décomposition s'effectue à l'aide d'un bas al- EMI23.5 cool aliphatique, par exemple du uéthanol, de l' sthélnol, du butanol ou du propanol; x) la décomposition s'effectue l'aide d.'un sel d'am- monium d'un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique, EMI23.6 l'acide hydro b:cOl.1ifJUe, l'acide e n:l, t:ri0uc ou l'acide sulfurique; y) on réduit Ou i)r6cr:ocüJclr(.rol, du nr6cholúcnlciférol, ou des éthcrsels rie ces produits ml ci¯ti=rMro'L:zeli,ywté:rol ou en dihcîrotae'ir-jel;-'.roJ.3 ou bien en cl(-, ces produits; z) la J''.(111c1lrr'1 est effoctuf'r' ri nus un nilteu ci'.nuonicsdue lin aide eL avec l'un doc létaux 7.it;.i:iu::, ot'iu!'i, potassiuia ou calcium;

<Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 :;1) la réduction est effectuée avec une quantité dorée ,:1 '1, ,+:11; 2'2) la réduction est effectuée dans une ?::1:;l1 secon- daire, f\1' n','¯:î'JZE.' de la G1.¯.l:i:llTlW 17.:C1G-', de la - di(thl[1:lli.:::1 ou de la Nétlly18nilinc 8n présence d'un flono- ou. diéther aliphaticue, par exemple de l'éther diéthylique, de l'éther diméthylirrne ou de l'8ther di(:thylic7ue-dir!aj:h<T1¯iue, d'éthylène-glycol ou de propylène-Glycol et et'un excès de ;':li5tal, en particulier (le soâiu3i ou du potassiu¯i, W n4 température comprise entre 0 et 60 C, de préférence entre 10 et 30 C; z3) la réaction est effectuée en présence d'un nonq ou diéther al1,'1h::ttique" par exemple ce l'éther diw"tlwlique ou ai- éthylicue, ou de l'éther dim2thyliqe ou diéthylinue d'éthylène ou de pi-o../l3ne glycol ou bien de-la 6.io'.ane;

z4) on réduit le tachyst6rol?, le tachystro13 ou des éthersels de ces produits en dihyc1rotachystlÇrol?, res1!8ctiv8:t12l1.t dihY0rotachyt(ro13' ou des c'thersels de ces produits; ... zj la réduction est effectuée dans un nilieu d'ammonia- que liquide avec du lithiu¯;1; z6) la réduction est effectuée dans une aulne secondaire, par exemple de la dir.lrthyl#(lin(:3, de la di6thy18.mine, de l'lif- rllÓth711anilifle, en Dr/zence d'un Mono- ou diéther alipliatinue, car exemple de l' l:ther diétl1ylique, de l'éther dL!étllYIL:18 ou de l'éther diéthylique ou di(11(-thtrliaue, d'acétylène glycol ou de 'ro?ylènc-,7¯;rcol, d'un excès de sodiuu ou e'e potassium r EMI24.2 une température comprise entre 0 et 120 C, de préférence à une EMI24.3 température comprise entre 15 et 30'o-C;

Z7) apl'f, cnlovo-riont des conlno( non ox';r!iliaae:' et (.#(:CLtui:llC(,1(:.'L).j. :'f)l'Ù: f\'J'1011-Lfic:-,t.Î.CFl on or.térJ.rfitLoii, .1¯r: L'l7 t;(i; réduit ont purifia !7C'I' voie CII:C'O!tul:OT;T'it(lll.(111C; :-;8) le COlUlO^L' réduit; obtenu c3:S'. C:;' ;nx'1¯:7?, VUI1'll,l ¯C- f!iIJnt" a!)1'S ;,'¯;)'Jfllf'lcatlon, -ni un 'j:lC:7.";Ce. d'un bas Ot'.7.lit'¯ carboxyli- c[us 1..:j.lltl:j.dsllt', par t'y'",tr)l'.' (a';lt;i.(i, :It:(ZClllt: ou (L'aci.d'i'1 pl'01Üontd.J<"- <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 et r.pràs cristallisation, cet éthcrsel est sénare et ventuelJLareen. s: ""',11- "'- i/;; ':-9) l?s nrorrjits organiques secondaires obtenu? lors de.

].." ,,'?'Qc'!-i.i)L1 pont .'.S':ur iS:S vrllt',ll'WB:.leY7.'t après .7021J¯'F1C.'-.:- tiO'l, ¯:1 " t1wl'sels L'Cl¯!?ïl'i.2i. cristallisables, "9'-"-,:1.' exemple )¯' ¯' u:.'#e? d'iicice 3,5 Cinitl'obcD.::;oir;ue, l' tJ.lc':e1¯ diacide ;,,'lO::>1'!cOl:Lc!UC', ou ¯'.'ÎU2..r4;el ''-8i(c Ç1f:11Tjc;<:oG'tl<C>'lCillG', alors C;1.G ces ét/ie5el± sont sépares après cristallisation, et que le résidu, est ensuite purifié, 1 "" exemple par- cristallisation ou. suivant l'un des T'OCG'C1GS r'3CCJ¯sl.tS 801;: Z7 ou 7.