CH362070A

CH362070A - Procédé de préparation de stéroïdes

Info

Publication number: CH362070A
Authority: CH
Inventors: Joly Robert; Warnant Julien; Nomine Gerard
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1956-06-25
Filing date: 1957-06-19
Publication date: 1962-05-31

Description


  Procédé de     préparation    de stéroïdes    L'objet de la     présente    invention. est un procédé  de préparation de stéroïdes comportant un ou plu  sieurs groupes     acyloxy    à partir de     stéroïdes    bromés  correspondants qui     consiste    à faire     réagir    le stéroïde         mono=    ou     polybromé    dans un solvant contenant du       diméthylformamide    anhydre ou aqueux avec le sel  de sodium, potassium ou lithium de     l'acide    en  question.

      La réaction envisagée se déroule donc, par exemple, selon le schéma     suivant     
EMI0001.0012     
  
    R(COOM).n <SEP> -f- <SEP> nR'Br <SEP> <U>dimeyode <SEP> ,</U> <SEP> R(COOR')n <SEP> -f- <SEP> nBrM       R représentant un alcoyle, par     exemple    :

   méthyle,       tert.    butyle,     cyclopentyl-alcoyle,    aryle ou     aralcoyle,     n étant un multiple de 1 compris entre 1 et 4, M  représentant du sodium, du potassium ou du lithium  et R' le reste d'un stéroïde, par exemple d'une     génine     et de ses produits de dégradation, d'un stérol et de  ses produits de     dégradation,    d'un acide biliaire et  de ses produits de     dégradation,    d'un     prégnane,        allo-          prégnane,        étiocholane        ou        androstane,

      d'un composé       19-nor    ou d'un dérivé de     l'adostérone        portant    en 18  une fonction oxygénée, ledit     reste    pouvant par con  séquent appartenir à la série     normale    (noyaux A et  B en position     cis)    ou à la série     allo    (noyaux A et B  en position     trans)    et     renfermer    en dehors des     substi-          tuants    usuels (fonctions cétoniques,     aldéhydiques,          hydroxylées    ou carboxyliques libres ou     substituées)

       encore un ou plusieurs atomes d'halogène     identiques     ou non.  



  Les travaux des chercheurs des dernières années  ayant abouti à     l'introduction    facile du brome     dans     les positions 21, 2, 4, 7, 9 de différents, stéroïdes, il  est intéressant de pouvoir disposer d'un procédé per  mettant la     transformation    industrielle     desdits    dérivés  bromés en dérivés     acyloxylés    parmi lesquels les esters  en 21 des hormones     corticosurrénales    ont     acquis    une  importance industrielle très remarquée.

   Pour     accéder       à ces     composés,    on passe presque toujours par le  dérivé     bromé,    en 21, et le procédé selon     l'invention     permet d'insérer d'emblée à la place de     cet    halogène  le radical     acyloxy    voulu au lieu de passer, comme  on le fait souvent, par le     21-acétate    que l'on sapo  nifie pour     l'acyler    ensuite à nouveau par le     radical     acyle désiré,

   cette dernière méthode étant     souvent          employée    pour arriver à des dérivés retard tels que  les     hexahydrobenzoates,        cyclopentyl-propionates    ou  test.     butyl-acétates.    Le nouveau procédé économise  donc plusieurs étapes.  



  Pour l'obtention des     acétates    en 21,     il        présente     par rapport aux méthodes     connues    l'avantage d'abou  tir à des rendements     très    élevés à toute     échelle    et  de ne pas     nécessiter    un remplacement     préliminaire     du brome en 21 par l'iode selon le     procédé        préco-          nisé    par P. L.     Julian    et W. J.     Karpel,    J. Am.     Chem.     Soc., 1950, 72, 362.  



  Enfin,     et    c'est là un des intérêts principaux du       procédé    selon     l'invention,    il permet     d'acyloxyler     sélectivement une molécule stéroïde     dibromée    et  d'aboutir par exemple, à partir d'un dérivé     4,21-          dibromé,    au dérivé     4-bromo-21-acyloxylé.    Dans ses  brevets suisses     Nos    324083, 326783, 339202 et  340506, la     titulaire    a décrit des composés que le  nouveau procédé permet de transformer en dérivés      mono- ou     di-acyloxylés.    Il a été trouvé, en     effet,

       qu'à froid, jusqu'à 25  C environ, le brome en 21 réa  git préférentiellement. Par contre, à chaud, on rem  place également le brome en 4 ou d'autres positions  par le groupement     acyloxy    voulu. Pour la mise en pra  tique du procédé, on peut préparer une     solution    du  stéroïde bromé dans le     diméthylformamide    anhydre  ou aqueux éventuellement en présence d'un tiers sol  vant et y introduit le sel alcalin de l'acide en ques  tion.

   Il suffit, dans la plupart des cas, de chauffer  pendant deux heures à     60-100,1    C de préférence sous  atmosphère inerte, et de verser le produit réactionnel  dans l'eau pour obtenir le     stéroïde        acyloxylé    voulu       avec        des    rendements pratiquement quantitatifs.

   Au  lieu de verser dans l'eau, on     peut    également faire    cristalliser directement le stéroïde     acyloxylé    par un  refroidissement de sa solution dans le     diméthylfor-          mamide.    Dans des cas     d'acyloxylation    sélective, on  peut faire réagir d'abord le brome en 2.1 à froid  pendant quatre heures à quarante-huit heures et la  première     acyloxylation    effectuée, on peut, après iso  lement du composé, introduire une autre fonction       acyloxy    par exemple en 4 ou en 7 à la     place    du  brome, en     opérant    à chaud.

   On obtient ainsi     un    sté  roïde renfermant deux fonctions esters différentes.  



  Dans les exemples, les points de fusion sont des  points de fusion instantanés déterminés sur bloc de       Maquenne    à l'exception de ceux mentionnés comme  étant     déterminés    en tube capillaire.    Exemple 1  <I>Préparation de la</I>     3a.,17 -dilzydroxy-21-acétoxy-prégttane-11,20-dione   <I>à partir de la</I>       21-bromo-3a,17a-dihydroxy-prégnafze-11,20-dione     
EMI0002.0025     
    On dissout 50 g de     21-bromo-3a,17a-dihydroxy-          prégnane-11,20-dione,    F.

   215  C, dans 250     cm3    de       diméthylformamide    et     introduit    dans cette solution  25 g d'acétate de sodium anhydre sous agitation et  courant d'azote. On chauffe à     60     C et maintient  deux heures à     cette        température    sans interrompre  le courant     gazeux    ni     l'agitation    puis     verse    dans deux  litres d'eau environ. Le précipité formé est essoré,  lavé à l'eau et séché. On obtient 45,3 g de     3a,17a-          dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-dione,    soit un  rendement de 96,8 % .

   F. tube : 2240 C, [a]     ri     =     -I-    73,50 (c = 1 %,     acétone).     
EMI0002.0042     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C.,.;H3,0(; <SEP> = <SEP> 406,5
<tb>  Calculé: <SEP> <B>C67,95%</B> <SEP> H8,42%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 68,0 <SEP> 8,4       En utilisant le même mode opératoire mais en  employant à la     place    de l'acétate de sodium la quan  tité équivalente d'acétate de     potassium    ou     d'acétate     de lithium on obtient le même     produit    a_     vec    un ren  dement identique.  



  Ce produit a été décrit dans le brevet américain  2596563.    Exemple 2  <I>Préparation de la</I>     3a,17a-dihydroxy-21-foimyloxy-prégnane-11,20-dione   <I>à partir de la</I>       21-bromo-3 ,17a-dihydroxy-prégnane-11,20-dione     
EMI0002.0050     
    On ajoute à 50 cm- de     diméthylformamide    4 g  de formiate de     sodium    et chauffe la solution obtenue  à 600 C sous atmosphère d'azote. On introduit alors  sous agitation 10g de     21-bromo-3a,17a-dihydroxy-          pregnane-11,20-dione    et maintient deux heures à    600 C     sans    interrompre l'agitation ni le courant  gazeux. On verse la solution dans l'eau.

   Le précipité  formé est essoré, lavé à l'eau et     séché.    On obtient  9 g (soit un rendement de 98 %) de     3a,17a-dihy-          droxy-21-formyloxy-prégnanc-11,20-dione.       
EMI0003.0001     
  
    Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> éthanol, <SEP> F. <SEP> 2450 <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 70() <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> %, <SEP> acétone).     
EMI0003.0002     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> Cg2H3206 <SEP> = <SEP> 392,48
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> <B>C67,32% <SEP> H8,22%</B> <SEP> 024,45%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 67,1 <SEP> 8,1 <SEP> 024,5
<tb>  Ce <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.

         Exemple 3  <I>Préparation de la</I>     3a,17a-dihydroxy-21-benzoyloxy-prégnane-11,20-dione   <I>à partir de la</I>       21-bromo-3a,l7a-dihydroxy-prégnane-1l,20-dione     
EMI0003.0005     
    On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant  une solution de 8 g de benzoate de     sodium    dans  50 ce de     diméthylformamide    de 10 g de     21-bromo-          3u,17u-dihydroxy-prégnane-11,20-dion.e    et obtient  11 g de     3a,17a-dihydroxy-21-benzoyloxyprégnane-          11,20-dione.    F.     218     C, soit un     rendement    de 100 %.

    Le produit est suffisamment pur     pour    être trans  formé en benzoate de cortisone par oxydation de la    fonction alcool     secondasse    en 3 et     formation    de la  double     liaison    4,5 selon les     procédés    connus.  



  Après     recristallisation    en éthanol, F. 225  C,       [a]D    =     -f-    1190 (c = 1 %, acétone).  



  <I>Analyse:</I>     C28H33O6    = 468,59  Calculé : C 71,76 % H 7,7 %  Trouvé : 71,6 7,7  Ce produit n'est pas     décrit    dans la     littérature.       Exemple 4  <I>Préparation de la</I>     21-acétoxy-A'6-pregnène-3,20-dione   <I>à partir de la</I>       21-bromo-Al6-pregnène-3,20-dione     
EMI0003.0027     
    On opère comme     dans    l'exemple 2 en     utilisant     le mélange de  
EMI0003.0030     
  
    Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> . <SEP> <B>..-</B> <SEP> 50 <SEP> g
<tb>  Diméthylformamide <SEP> <B>------------ <SEP> ---</B> <SEP> .. <SEP> ... <SEP> .. <SEP> . <SEP> 500 <SEP> cm'
<tb>  Acide <SEP> acétique <SEP> cristallisable <SEP> ......

   <SEP> .... <SEP> . <SEP> 5 <SEP> cm3
<tb>  21-bromol.Al6-pregnène-3,20-dione. <SEP> 100 <SEP> g       Après les deux heures de chauffage sous courant  d'azote et sous agitation, on refroidit à -     10     C,    essore et lave au     diméthylformamide        glacé    puis à  l'eau, essore et     sèche.    On obtient 85 g de     21-acétoxy-          A'c-pregnène-3,20-dione    pure.

   F. 1880 C,     [a]D     _     -f-    660 C (c = 1 %, acétone) identique au     dérivé     décrit dans le brevet     suisse    No 326796 de la titu  laire, et     fournissant        l'acétate    de     désoxycorticostérone     par hydrogénation de double     liaison    16, 17,     bromu-          ration    en 4     suivie    de     débromhydratation.       Exemple 5  <I>Préparation du</I>     21-succinate   <I>de</I>     di-(A'6-pregnène-21-ol-3,20-dione)

     <I>à partir de la</I>       21-br-omo-A'6-pregnène-3,20-dione     
EMI0003.0052     
      On opère selon l'exemple 2 en     utilisant     
EMI0004.0002     
  
    Diméthylformamide <SEP> <B>---------------------------</B> <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb>  Succinate <SEP> disodique
<tb>  21-bitoma#'Ai6- <SEP> pregnène,3,20-dione
<tb>  F.188oC <SEP> [a]D <SEP> =+54o <SEP> (c=1 <SEP> %
<tb>  éthanol) <SEP> <B>------------------------------------------------</B> <SEP> 2 <SEP> g       Le produit précipité dans l'eau     pèse    1,85 g (soit  un rendement de 98 %) en     21-succinate    de     di-(Alc_            pregnène-21-ol-3,20-dione.    Après recristallisation en       acétone,

      le produit fond à     2081,    C.  
EMI0004.0009     
  
    <B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C4;H61Os <SEP> = <SEP> 742,96
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,41 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,23 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 74,1 <SEP> 8,6 <SEP> 17,0       Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.

      Exemple 6  <I>Préparation de la</I>     3a-hydroxy-21-acétoxy-A'6-pregnène-11,20-dione   <I>à partir de la</I>       3u-hydroxy-21-bromo-A'6-pregnène-11,        20-dione     
EMI0004.0013     
    On opère selon l'exemple 2 en utilisant  
EMI0004.0014     
  
    Diméthylformamide <SEP> <B>----- <SEP> -------- <SEP> -</B> <SEP> .. <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb>  Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> 5 <SEP> g
<tb>  Acide <SEP> acétique <SEP> cristallisable <SEP> .._. <SEP> 0,5 <SEP> cm3
<tb>  21-bromo-3 <SEP> a-hydroxy-Ale-pre  gnène-11,20-dione, <SEP> F.

   <SEP> 224e <SEP> C <SEP> 10 <SEP> g       Après précipitation dans l'eau, essorage, lavage  et séchage, on obtient 9,3g de     3a-hydroxy-21-acé-          toxy-Al6-pregnène-11,20-dione,    soit un     rendement    de  98 %. F. 200-201 C.    Après recristallisation dans l'acétone F.     202     C,       [a]2     = + 74  (c = 1 %, acétone).  
EMI0004.0020     
  
    <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.@H3.,0;; <SEP> = <SEP> 388,49
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C71,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,3 <SEP> % <SEP> O <SEP> 20,59 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 71,2 <SEP> 8,3 <SEP> 20,8            Ce    composé n'est pas décrit dans la littérature.

    Il permet le passage à la     11-déhydrocorticosté-          rone    après     saturation    de la double liaison 16, 17 et  transformation de l'alcool secondaire en 3 en cétone  a,     (3    non saturée selon les procédés usuels en chi  mie stéroïde.

      Exemple 7  <I>Préparation de la</I>     4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11-20-trione   <I>à partir de la</I>       4,21-dibromo-17a.-hydroxy-prégnan81-3,11-2        0-trione     
EMI0004.0029     
    5 g de     4,21-dibromo-17a-hydroxy-prégnane-          3,11,20-trione    dont la préparation a été décrite  dans le brevet suisse     N"326783    de la titulaire  sont dissous à 20  C dans 20     cm3    de     diméthylfor-          mamide.    On ajoute 1,2g d'acétate de sodium  anhydre et 0,

  1 ce d'acide acétique et agite pen  dant     quarante-huit    heures au cours desquelles la       cristallisation    de la     4-bromo-17a-hydroxy-21-acé-          toxy-prégnane-3,11,20-trione    progresse constamment.  On     glace    à -100 C, essore, rince avec deux  fois 5     cm2    de     diméthylformamide    glacé et lave à    l'eau, essore et sèche. On obtient 3,85 g soit un ren  dement de 80 % de     4-bromo-17a-hydroxy-21-acé-          toxy-p@regnane-3,11,20-trione,    identique au produit  décrit par T. F.     Gallacher    [J.

   Am.     Chem.    Soc., 1951,  <I>73,</I> 189], F. 255- C,     [a]D    = +     110ù    (c = 2 %, acé  tone).  
EMI0004.0049     
  
    Brome: <SEP> Calculé <SEP> 16,53 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> 16,7 <SEP> %       Par     débromhydratation    selon les procédés décrits  dans la littérature, ce produit fournit l'acétate de  cortisone pur.

        Exemple 8  <I>Préparation de la</I>     4-bromo-17u-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione   <I>à partir de la</I>       4,21-dibromo-]7u-hydroxy-Al-pregnène-3,11,20-trione     
EMI0005.0003     
    La     4,2.1-diibromo.-17a-hydroxy-Al-pregnène-          3,11,20-trione    de départ est préparée selon le pro  cédé décrit dans le brevet d'addition français       N,j    71333, en faisant réagir, au sein du     diméthylfor-          mamide,    le     couple    bromure de     lithium-carbonate    de  lithium sur la     2a,4[3,

  21-tribromo-17a.-hydroxy-pre-          gnane-3,11,20        trione    décrite dans le brevet suisse       N     339202 de la     titulaire.     



  1 g de     4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al-pregnène-          3,11,20-trione,    F.     130o    C     [ ]20    =     -I-        162o    (c = 1 %  acétone) est dissous dans 5     ciW    de     diméthylforma-          mide.    On ajoute 0,25 g d'acétate de sodium anhydre  et agite six heures à     20     C. Le produit     acétoxylé    en  21 précipite au fur et à mesure de sa     formation.    On  essore, rince avec 1     cm3    de     diméthylformamide,    lave    à l'eau et sèche.

   On obtient la     4-bromo-17a-hydroxy-          21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione    avec un ren  dement de 35 %.     F.2640C,        [a]D        =-I-    1780 (c=2%,       tétrahydrofuran).     
EMI0005.0036     
  
    Calculé <SEP> : <SEP> Br <SEP> 16,6 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> Br <SEP> <B>16,5</B> <SEP> %       Le traitement des eaux-mères permet de récupé  rer de     nouvelles    quantités de produit.  



  Ce produit conduit     directement,    par     débromura-          tion    au zinc dans l'acide acétique avec     un    rendement  de 85 %, à la     17a-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène-          3,11,20-trione,    F. 2440 C, M20 =     -I-    1370 (c = 0,5 % ,  acétone),     tandis    que sa     débromhydratation        fournit    la       Al-déhydrocortisone        (prednisone)    sous forme d'acé  tate 21.

      Exemple 9  <I>Préparation de la</I>     4,17@-diacétoxy-étiocholane-3-one   <I>à partir de la</I>       4-bromo-17-acétoxy-étiocholane-3-one     
EMI0005.0052     
    A 100 cm" de     diméthylformamide    on ajoute 4,8 g       d'acétate    de lithium. On chauffe à 100- C, on ajoute  7     cm3    d'eau pour obtenir la dissolution et introduit  10g de     4-bromo-17(3-acétoxy-étiocholane-3-one,     F.     187,1    C dont la préparation a été décrite par  L. F.     Fieser    [J.

   Am.     Chem.        Soc.,    1953,<I>75,</I> 1704]  puis agite quatre heures à     95     C. On refroidit et verse  dans l'eau glacée. Le précipité de     4,17(3-diacétoxy-          étiochalane-3-one    est essoré, lavé à l'eau et séché.  Une seule recristallisation en éthanol fournit le produit  pur, F.     218     C,     [ ]D    = - 160 (c = 1 %,     chloroforme).     
EMI0005.0067     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> G,;,H;;4O3 <SEP> = <SEP> 390,5
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> <B>C70,74% <SEP> H8,77%</B> <SEP> 020,49%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> 70,5 <SEP> 8,8 <SEP> 20,6       Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.  



  De la même façon que celle     décrite    dans les  exemples, on peut préparer à partir de  1) La     4,2.1-dibromo-17cu-hydroxy-prégnane-3,11-20-          trione    et de     l'hexahydrobenzoate    de lithium, le         4-bromo-21-hexahydrobenzoate    correspondant  fournissant par     débromhydratation    en 4,5     l'hexa-          hydmobenzoate    de cortisone ;

    2) du     3a,12n,-diacétoxy-21-bromo-24,24-diphényl-          A2o(22)23-choladiène    et de     l'acétate    de sodium, le  3     a,12(x,21-triacétoxy-24,24-diphényl-A2o(22)23_cho-          ladiène    ;  3) de la     21-bromo-3a-acétoxy-AIG-pregnène-20-one     et de l'acétate de     sodium,    la     3a,21-diacétoxy-Als_          pregnène-20-one.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de stéroïdes comportant un ou plusieurs groupes acyloxy à partir de stéroïdes bromés correspondants, caractérisé en ce qu'on fait réagir le stéroïde mono- ou polybromé dans un sol vant contenant du diméthylformamide anhydre ou aqueux avec le sel de sodium, potassium ou lithium de l'acide en question.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on dissout le stéroïde mono- ou polybromé dans ledit solvant et qu'on fait réagir le sel de so dium, potassium ou lithium de l'acide en question à froid et isole le dérivé cherché par précipitation dans l'eau ou cristallisation dans le diméthylformamide. 2.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on dissout le stéroïde moi ou polybromé dans ledit solvant et qu'on fait réagir le sel de so dium, potassium ou lithium de l'acide en question à chaud afin de remplacer tous les halogénes par un groupement acyloxy et isole le dérivé cherché par précipitation dans l'eau ou cristallisation dans le diméthylformamide. 3.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue d'abord une mise en solution ou mise en suspension du sel de l'acide en question dans le diméthylformamide anhydre ou aqueux à laquelle on ajoute ensuite le stéroïde bromé. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde bromé est une génine, un stérol, un acide biliaire ou un dérivé de dégradation d'un de ces stéroïdes. 5.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde bromé est un prégnane, un allo- prégnane, un étiocholane ou un androstane. 6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde bromé est un composé 19-nor- ou un dérivé de la famille de l'aldostérone portant en 18 une fonction oxygénée.

7. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce que la durée de la réaction est de quatre à quarante-huit heures. 8. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 50,1 C et le reflux du solvant, de préférence entre 60 et 100c, C. 9.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la -Îa,17a- dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-dione par réac tion de la 21-bromo-3a,17a-dihydroxy-prégnane- 11,20-dione au sein du diméthylformamide avec l'acétate de lithium, de sodium ou de potassium. 10.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la 3a,17a- dihydroxy-21-formyloxy-prégnane-11,20-dione par réaction de la 21-bromo-3a,17a-dihydroxy-prégnane- 11,20-dione au sein du diméthylformamide avec du formiate de sodium. 11.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la 3a,17a- dihydroxy-21-benzoyloxy-prégnane-11,20-dione par réaction de la 21-bromo-3a,17cA-dihydroxy-prégnane- 11,20-dione au sein du diméthylformamide avec du benzoate de sodium. 12.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la 21-acé- toxy-Ah-pregnène-3,20-dione par réaction de la 21- bromo-Al -pregnène-3,20-dione au sein du diméthyl- formamide avec de l'acétate de sodium, le mélange réactionnel contenant en outre de l'acide acétique. 13.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation du 21-succinate de di-(Al"#-pregnène-21-ol-3,20-dione) par réaction de la 21-bromo-A"1-pregnène-3,20-dione au sein du diméthylformamide avec du succinate de sodium.

14. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la 3a-hy- droxy-21-acétoxy-Al,-pregnène-11,20-dione par réac tion de la 21-bromo-3a-hydroxy-A"-pregnène-11,20- dione au sein du diméthylformamide avec l'acétate de sodium, le mélange réactionnel contenant en outre de l'acide acétique. 15.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la 4-bromo- 17ca-hydroxy-21-acétoxy-pregnène-3,11,20-trione par réaction de la 4,21-dibromo-17a-hydroxy-prégnane- 3,11,20-trione au sein du diméthylformamide avec l'acétate de sodium à froid, le milieu réactionnel contenant en outre de l'acide acétique. 16.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour la préparation de la 4-bromo- 17a-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione par réaction de la 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al- pregnène-3,11,20-trione au sein du d'iméthylforma- mide avec l'acétate de sodium à froid. 17.

Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, pour lia préparation de la 4,17[3-di- acétoxy-étiocholane-3-one par réaction de la 4-bro- mo-17p-acétoxy-étiocholane-3-one au sein du di- méthylformamide avec l'acétate de lithium, le mé lange réactionnel contenant en outre de l'eau.