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PROCEDEDE PREPARATIONDE CETOSTEROIDES NONSATURES
ET PRODUITS OBTENUS.
Page 2, ily a lieu de lire la formule A comme suit : au lieu de :
EMI1.1
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EMI2.1
Page 7, ligne 14 : il y a lieu de supprimer "max. " après "..\ 11.
Page 11 ligne 24 : il faut lire "4 -dibromo I7G%'-hydroxy,'a..: au lieu de t4.j) -dibromo 17 c( , il 0 .0 Page 12, lignes: 17 et 22 : il y a lieu de supprimer "mis." après u} 11.
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Parmi-les hormones stéroides à activité cortisonique
EMI3.1
utilisées en thérapeutique, la Q;,1-déhydrocortisone (prednisone) et le a 1-déhydrocortisol (prednisolone) ont acquis récemment une place très importante. D'autres 3-cétostéroïdes diéniques 1,4 constituent des produits intermédiaires pour préparer soit l'un des composés précités, comme c'est le cas de la ¯ 1-dêhydro sub-
EMI3.2
stance S (17 oC,21-dihydroxy 1,4¯pregnadiène 3,20-dione), soit, depuis plus longtemps, des estrogènes, comme c'est le cas de la
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¯ 1,4-androstadiénolone ou des dérivés apparentés.
Pour accéder aux ¯ 1,4-3-cétostéroïdes de la série de l'androstadiène ou du pregnadiëne,on peut soit utiliser des métho- des microbiologiques en mettant à profit les propriétés déshydro- génantes des ferments secrétés par certains microorganismes, com- me l'ont montré parallèlement VISCHER, KEYSTRE et WETTSTEIN (Helv.
Chim.Acta, 1955, 38, 835) et HERSHBERG et Collaborateurs (J. Am.
Chem. Soc.,1955,77, 4184), soit encore partir du dérivé 2,4-diha- logéné correspondant au cétostéroide diénique qu'on veut préparer, lequel par double déhydrohalogénation fournit le produit voulu, selon le schéma :
EMI4.1
(dans cette formule, X et X' constituent des halogènes identiques ou non).
D'après ce qui précède, cette double déhydrohalogéna- tion constitue la dernière ou l'avant-dernière étape de la synthè- se du composé diénique cherché et intervient donc à un moment où le rendement, et surtout la pureté du produit, exercent une in- fluence primordiale sur le prix de revient et la production.
Lorsqu'on essaie de déhydrohalogéner ces dérivés 2,4- dihalogénés par les méthodes usuelles (traitement à la collidine, passage par les dinitrophénylhydrazones ou semicarbazones, ou traitement aux halogénures de lithium dans le diméthylformamide selon la méthode de HOLYSZ (J. Am. Chem.Soc., 1953, 75, 4432)), on se heurte à différentes difficultés dont la principale est constituée par la migration concomitante de la double liaison 1,2 .en 6,7. Cette constatation des inventeurs est corroborée par
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la publication de FRIED et Collaborateurs (J.Am.Chem.
Soc., 1955', 77, 4182 note 14). En effet, ces auteurs préconisent, comme métho- de de préparation de choix de l'acétate de 6-déhydro 9 Ó -fluoro hydrocortisone, l'action du chlorure de lithium au sein du dimé- thylformamide sur le dérivé 2,4-dibromé correspondant. A cette difficulté s'ajoute, dans le cas du passage par la dinitrophényl- hydrazone ou la semicarbazone, celle du clivage de l'hydrazone diénique. La présence du diène 4,6 indésirable se révèle immédia- tement à l'examen du spectre U. V. du produit obtenu qui montre la présence de deux maxima d'absorption avec très souvent prépon- dérance du diène 4,6.
Le produit réactionnel étant constitué par un mélange de diènes 1,4 et 4,6 ainsi que de produit de départ non transfor- mé ou altéré, on est obligé de recourir à une purification labo- rieuse par cristallisation fractionnée très poussée ou par chroma- tographie, et les rendements en diène 1,4-cherché sont souvent assez bas. C'est ainsi que HERZOG et Collaborateurs (J. Am. Chem.
Soc., 1955, 77, 4782) obtiennent, au départ de 20 g de 17 Ó -hy- droxy 21-acétoxy pregnane 3,11 ,20-trione, après dibromuration et débromhydratation seulement 2,4 g d'acétate de ¯ -déhydro- .cortisone.
Dans son brevet français n 1.085.842 du 20 mai 1953, la Société demanderesse a décrit un procédé de préparation de cétostéroïdes Ó-bromes convenant particulièrement bien à l'ob- tention de 3-cétostéroides 2,4-dibromés, aussi bien en série allô qu'en série normale et permettant notamment un accès facile à la 2,4-dibromo androstane 3,17-dione, aux esters en 17 de la 2,4-di- bromo androstanol 3-one et à la 2,4-dibromo 17 Ó-hyroxy pregnane 3,11 , 20-trione.
D'autres 3-cétostéroïdes 2,4-dibromés ont fait l'ob- jet des brevets belges intitulés - " Pregnadiènes substitués et leur procédé d'obten-
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tion " n 547.014 (où la Société demanderesse a décrit la prépa- prégnane ration de la 2,4-dibromo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy/3, 11, 20-trio- ne lévogyre).
-"Dérivés bromés du pregnane et leur procédé d'obten- tion " n 547.015, qui décrit la préparation de la 17C6 -hydroxy 2,4,21-tribromo pregnane 3,11,20-trione sous ses deux formes sté- réoisomères.
- " Dérivés bromés de la série du pregnane et leur procédé d'obtention " n 548.945, relative à l'une des formes stéréoisomères du composé précité.
- " Procédé d'obtention d'une pregnadiène-dione sub- stituée " n 549.904, où la Société demanderesse a décrit la pré- paration de la 2,4-dibromo 11ss, 17Ó- -dihydroxy 21-acétoxy pre- gnane 3,20-dione.
L'objet de la présente invention est un procédé de double déhydrohalogénation des 3-cétostéroïdes dihalogénés en po- sition 2,4- de formule A appartenant à la série allo ou à la sé- rie normale, lesdits cétostéroïdes pouvant faire partie du groupe de l'androstane, de l'étiocholane, de l'allo-pregnane ou du pre- gnane et tous analogues à chaînes ramifiées en 17.
Ces cétostéroïdes peuvent porter dans les noyaux B, C et D d'autres substituants, notamment des groupes hydroxyles li- bres ou estérifiés, des groupes carbonyles libres ou bloqués et, s'ils appartiennent à la série du pregnane ou de ltallo-pregnane, leur chaîne latérale-comportera un carbonyle ou un ester d'énol en position 20, un groupe méthyle libre ou halogéné ou une fonction acyloxy en 21.
Le nouveau procédé selon l'invention est remarquable en ce qu'il fournit, de façon pratiquement exclusive,le diène 1,4 cherché, l'analyse spectrographique révélant l'absence de l'isomère 4,6 facilement décelable par son maximum d'absorption caractéris-'
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tique différent du maximum d'absorption du diène 1,4.
Les inventeurs onten effet trouvé que si l'on traite à chaud un 3-cétostéroide 2,4-dihalogéné par un excès (généralement un poids égal) de carbonate de lithium, en présence d'un amide disubstitué,comme le diméthylformamide, il y a formation concomi- tante d'halogénure de lithium, en même temps que s'opère la dou- ble déhydrohalogénation en 1,4,sans formation simultanée de diène @,6. La réaction, assez lente au début, progresse ensuite plus rapidement, toujours en présence d'un excès de carbonate de li- thium. Ce dernier agent, n'étant pas soluble dans le milieu réac- tionnel,doit être maintenu constamment en suspension par une bon- ne agitation pour neutraliser toute trace d'hydracide libre dans le milieu.
Après précipitation par l'eau acidulée pour dissoudre le carbonate de lithium, on obtient le cétostéroide diénique ' cherché qui est généralement pur après une seule recristallisa- tion. Les rendements sont élevés.
Un mode d'exécution du présent procédé consiste à préformer le couple halogénure de lithium-carbonate de lithium si l'on veut accélérer la réaction.
Le procédé de la société demanderesse se caractérise par l'emploi du carbonate de lithium et par le fait qu'il conduit à un résultat nouveau, la formation des diènes 1,4 sans conforma- tion appréciable des diènes 4,6-correspondants.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter et montrent également, par des essais compara- tifs, les avantages du nouveau procédé. Bien entendu, sans s'éloi- gner pour cela du cadre de l'invention; on peut utilisera la place des dérivés 2,4-dibromés, des analogues dihalogénés ou partir d'un cétostéroide portant en 2 un halogène différent de celui qui substitue le carbone en 4. Comme le montrent les exemples, les proportions du couple halogénure de lithium-carbonate de lithium peuvent varier entre d'assez larges limites.
L'excès du dernier
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est uniquement limité par des raisons économiques et d'agitation, la quantité d'halogénure pour assurer une vitesse réactionnelle satisfaisante étant comprise entre 0,1- et 1 molécule par molécule de cétostéroide dihalogéné. Les températures optima peuvent s'é- chelonner entre 70 et le reflux du solvant, la durée de réaction étant généralement comprise entre dix minutes et vingt heures. Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. Les spectres U.V. ont été tous déterminés dans l'éthanol.
La préparation des dérivés dibromés non décrits encore dans la littérature est donnée à titre indicatif, le procédé em- ployé étant celui décrit dans les brevets ou demandes de brevets cités plus haut. Les formules des produits de départ et des diènes obtenus figurent sur le schéma joint.
EXEMPLE 1 : Débromhydratation du 17-benzoate de la 2,4-dibromo androstane 17 ss -ol 3-one (Schéma I). a) Par le bromure de lithium seul.
A 50 cm3de diméthylformamide, on ajoute : - Bromure de lithium anhydre : 2 g 6 (0,03 mol.)
On fait passer un courant d'azote dans la solution et on ajoute 5,52 g (0,01 mol. ) de 17-benzoate de 2,4-dibromo andro- stane 17 ss -ol 3-one et chauffe sous agitation et barbotage d'azo- te pendant deux heures à 90-95 . On refroidit et verse dans 200 cm3 d'eau. Le produit est traité comme en b) F = 180 C.
D'après le spectre U.V. # max. 231,5 m avec = 18.000 min 251 mu avec 6 = 9.250 # max. 283,5 m avec ± = 16.900 le produit de débromhydratation contient 60-61 % de 17-benzoate de ¯ -androstadiène 17 ss -ol 3-one et 36-37 % de 17-benzoate de ¯-1,4-androstadfiène 17 ss -ol 3-one. b) Par le couple bromure de lithium-carbonate de lithium.
A 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute :
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- Bromure de lithizm hanhy.re.. 2,6 g' (0,03 mol.) - Carbonate de lithium anhyre":Zt2.g.:.. (.0.03 mol.) On fait passer un courant d'azote et ajo'uteA5',2"-g: (0,01 mol.) de 17-benzoate de 2,4-dibromo androstane 17/3 30'1.':" 3-one IA, (décrit dans l'exemple 5 du brevet français n 1.0:$t2 du 20-mai 1953 de la Société demanderesse) et chauffe le mélange sous'agitation et sans interrompre le barbotage d'azote pendant quinze heures à 90-95 .On refroidit à la température ambiante-,
EMI9.2
et verse dans 200 cm3 d'eau contenant 5 cm3 d'acide acétique.. On essore, lave à'l'eau, sèche et recristallise dans l'acétone.
On obtient ainsi 3,1 g de 17-benzoate de 1,4-androstadiène 17 J3 -ol 3-one, IB, soit un rendement de 80 ri"0, F = 221 , /ÔC¯7q = + 122 {c = 1 50, chloroforme):\ max. 235 m y. avec± - -7
EMI9.3
25.450 etA max. 203,5 mai avec = 1.500. Le produit ne renferme donc pas de diène 4,6.
EMI9.4
EJ#,ll'LE 2 : Débromhydratation de la 2 4-dibromo androstane 3.17- dione. Schéma il.). a) Par le chlorure de lithium seul.
EMI9.5
A 20 ci de diméthylformamide; on ajoute :
Chlorure de lithium anhydre : 1 g (0,025 mol. )
En faisant passer un courant d'azote, on ajoute 1,78 g de 2,4-dibromo androstane dione IIA, (décrite dans l'exemple 6 du brevet français n 1.085.842 de la Société demanderesse),
EMI9.6
Z-(2DO= + 39 (c = 1 j, chloroforme).
On chauffe sous azote et agitation pendant deux heures à 95 , refroidit et verse dans 200 cm3 d'eau. On essore, lave à l'eau et sèche. On obtient
EMI9.7
0,82 g, F= l-6 , Ze- 7 DO =+ 126 z = 1>, éthanoi!)'. Le spectre U. V. montre :
EMI9.8
max. 280 mou avec E. = 17.450 max. 245 m ai avec = 6.000 Le produit renferme par conséquent 64-65 )J de 4,6 ali.4'rostadiù- ne 3,17-dione et 6 i de 1,4 -androstadiène tir
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b) Par couple chlorure de lithium-ca rbonate de lithium.
On opère comme dans l'exemple a) mais on introduit au débuta g de carbonate de lithium. Le produit obtenu est constitué
EMI10.1
exclusivement par la A 1 -androstadiène 3,17-dione, F = 139 , Z.7 D = + 114 Le = 1 /.1, chlorof arme) . X max. 244 mu avec ±. 16.200.
EXEI-PLL 3: Débromhvdratation du 17-acétate de la-2,4-dibromo étiocholane 1713 -ol â-one (Schéma-III). a) par le chlorure de lithium seul..
Le dérivé dibromé de départ est préparé selon le procé- dé décrit dans le brevet français n 1.085.842 de la Société de- manderesse comme suit :
Dans 100 cm3d'acide acétique contenant 3,4 cm3 d'al-
EMI10.2
cool benzylique, on dissout, à 60 , 10 g de 3 -hydroxy 17/3--acé. toxy étiocholane et ajoute 23,5 g de N-bromosuccinimide. On main- tient à 60 . La solution se colore d'abord en rouge par le brome après oxydation de l'hydroxyle en 3 et de l'alcool benzylique et devient incolore au bout de quinze minutes. Le dérivé dibromé cherché cristallise. On verse le mélange dans de l'eau glacée ren- fermant du bisulfite de sodium. On essore, lave à l'eau, puis à l'éther pour éliminer l'aldéhyde benzoïque formée et sèche.
On ob-
EMI10.3
tient 14 g du 17-acétate de 2,4-dibromo étiocholane 17 A' -nul 3-one brut, IIIA, soit un rendement de 95 ;j, F = 251", 0=+ 9 (c = 1 %, chloroforme). Après empâtage dans l'acide acétique, essorage et séchage, on obtient 13,1 g de produit pur, F = 255 ,'
EMI10.4
[0GJO = + 9 , Cfi - 1 , chloroforme).
Analyse : C21H3003Br2 Calculé : C 7 51,44 H $o 6,17 0 i 9,79 Br io 32,6.
Trouvé : 51,4 6,2 10,1 32,3
A 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,26 g(0,,03 mol.) de chlorure de lithium anhydre. Sous courant d'azote et sous agi-
EMI10.5
tation, on introduit 4,9 g de dérivé dibromédont.on vient d'indi-
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quer la préparation,et chauffe deux heures à 100 en maintenant l'agitation et le courant d'azote. On refroidit à la température ambiante et verse dans 250 cm3d'eau. Après essorage, lavage à l'eau et séchage, le produit montre un spectre U. V. avec
EMI11.1
max. 2F32 me avec = 15.400 infl. 245 mou avec = 6.750 Le produit renferme 22 5o de 17-acétate de 1,4-androstadiénolone, IIIB, et : 45 ib de 17-acétate de A 46oandrostadiênolone.
Quelles que soient les conditions de débromhydratation par le chlo- rure ou bromure de lithium, le produit brut de débromhydratation renferme toujours 2 à 3 % d'halogène. Par recristallisation, on isole en effet, comme 3ème produit formé, le 17-acétate de 2-bromo
EMI11.2
/.1-étiocholène 17 fi -ol 3-one, F = 215 .7 20. D + 80 Le 1 chloroforme) avec a max. 252 mu avec E 1io cm = 213. b - Par le couple bromure de lithium-carbonate de li- thium.
A 100 cm3de diméthylformamide, on ajoute : - Bromure de lithium anhydre : 5,2 g (0,06 mol.) - Carbonate de lithium anhydre: 4,5 g (0,06 mol.).
Sous agitation et sous courant d'azote, on ajoute 4,9 g de 17-acétate de 2,4-dibromo étiocholane 17 ss -ol 3-one, IIIA, (0,01 mol. ) et porte à l'ébullition sous reflux pendant une heure.
On refroidit, et verse le mélange dans 300 cm3 d'eau glacée renfer- mant 10 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et sèche..On
EMI11.3
obtient 3,2 g (soit un rendement de 9 iô) de 17-acétate de,l,4- androstadiène 17 ss -ol 3-one, F = 151 , IIIB. Après purification par empâtage avec l'éther isopropylique, essorage et séchage, on obtient 3,02 g( soit un rendement de 92 %) de produit pur, F =152 5
EMI11.4
0 0 = + 30 (ç = 1 , éthanol), i\ max. 245 mau avec = 15.100, ce qui dénote l'absence complète du diène 4,6.
En opérant dans des conditions identiques avec seulement 0,007 g (0,001 mol. ) de bro- mure de lithium pour 4,5 g (0,06 mol. ) de carbonate de lithium et 4,9 g (0,01 mol. ) de 17-açétate de 2,4-dibromo étiocholane 17 ss
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EMI12.1
pi 3-cne,on obtient 3,2g (98t)de 17-acétate de L11'-androstadiène 17/3- ol 3-one, F = 150 , -cb7 0 z 325 (c l,e éthanol). Après puri- fication par l'éther isopropylique, on recueille 2,95 g (90 %) F.
EMI12.2
(instantanée) = 152 5, 47 d + 30 U::: 1%, éthanol). c) Par le carbonate de lithium seul.
Dans 40 cm3 de diméthylformamide chauffé à 100 , on in- troduit, en agitant, sous barbotage d'azote, 2 g de carbonate de lithium anhydre, puis 2 g de 2,4-dibromo 17 ss -acétoxy étiocholane 3-one. On chauffe pendant une heure au reflux, refroidit, filtre et précipite par l'eau. Après lavage, on recristallise dans l'acé-
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tate d'éthyle. On obtient ainsi 42 ia de 17 A -acétoxy & 1,4-andro- stadiène 3-one, F = 152- ,Zcg 0 = + 32 2 Lc = 2 %, chloroforme); maux. 244,5 m p. S, #- 15.700, ce[qui indique l'absence de diène 4,6.
EXEMPLE. 4 : Débromhvdratation de la 2,4-dibromo 17cÇ,-hydroxy pre- gnane 3. .l , 0-trione par le couple bromure de lithium- carbonate de lithium (Schéma IV).
A 50 cm3 de diméthylformamide ) on ajoute : - Bromure de lithium anhydre : 0,07 g (0,01 mol.) - Carbonate de lithium anhydre : 4,5 g (0,06 mol.)
Sous barbotage d'azote et agitation, on introduit 5,04g de 2,4-dibromo 17 Ó -hydroxy pregnane 3,11,20-trione, IVA, F= 245 ,
EMI12.4
. -oCj7 EO = + 62 U: = 1 Ja, acétone) préparée selon l'exemple 4 du brevet français n 1.065.842,du 20 mai 1953)de la société demande- resse. On chauffe pendant quinze heures à 95-100 en maintenant l'agitation et le courant d'azote. Après refroidissement, on verse dans 500 cm3 d'eau renfermant 10 cm33 d'acide acétique. On essore,
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lave à l'eau et sèche.
On obtient 3,08 g de I7dl -hydroxy L1 1,4- pregnadiène 3, 11, 20-trione, IVB, (soit un rendement de 90 ), F = 242 , Zo-C,7 20 + 15U (s = 1 J , chloroforme). Ce composé est nouveau.
Analyse C21H26O4 = 342,42
EMI12.6
Calculé C 5â 73,66 H r/à 7,65 0 1,69 Trouvé .. 73,6 7,7 18,7 Le spectre U.V. (# max.239,5 m avec $. = 14.650) montre l'absen- ce totale de diène 4,6.
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EXEMPLE 5:Débromhydratation de la 2.4-dibromo 17 Ó-hydroxy 21- acétoxy pregnane 3, 11 ,20-trione (SchémaV). a) Par le bromure de lithium.
A 35 cm3de diméthylformamide, on ajoute : - Bromure de lithium anhydre 2,6 g (0,03 mol.) et introduit, sous courant d'azote et agitation, 5,6 g (0,01 mol.) de 2 Ó, 4/3 -dibromo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3, 11, 20- belge trione, VA, décrite dans l'exemple 7 du brevet/intitule' " Pregna- diènes substituée et leur procédé ¯de préparation " n 547.014, [Ó]D20= 19 (c = 0, 5 acétone) . On chauffeà 90-95 sous at- mosphère d'azote pendant trois heures. On refroidit et verse le mélange dans 200 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau et sèche. On ob- tinos 2,8 g de 21-acétate de ¯ -déhydrocortisone, VB, brut, souil- lé de résines, soit un rendement de 70 %.
Après purification dans l'acétone, on obtient 2 g (soit un rendement de 50 %) d'un produit dont l'examen du spectre U. V. révèle la présence de 80 % d'acétate de A 1-déhydrocortisone et 10% d'acétate de ±\ -déhydrocortisone.
# max. 240 m avec = 12.200
Infl. 285 m avec ¼ = 2.900
Infl. 340 m avec $ = 800 b) Par le carbonate de lithium seul.
Dans 35 m3 de diméthylformamide, on introduit, sous- courant d'azote et agitation, 4,5 g de carbonate de lithium anhydre (0,06 mol.), puis on ajoute 5,6 g de 2 Ó, 4/3 -dibromo 17 Ó, 21- acétoxy pregnane 3, 11, 20-trione (0,01 mol.). On chauffe pendant cinquante heures à 95-100 en maintenant le courant d'azote et l'a- gitation. On refroidit et !erse le mélange dans 200 cm3d'eau et 10 cm d'acide acétique; Après essorage, lavage à l'eau et séchage, on obtient 3,6 g (soit un rendement de 90 %) de 21-acétate de ¯ 1-déhydrocortisone brute exempte de résines.
Le spectre U.V. révèle : # max. 239,5 m avec = 11.000 # max. 285 m avec ¼ = 700
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le produit renferme donc 70% d'acétate de -déhydrocortisone avec absence complète du dièrie 4,6. Il reste environ 20 % de pro- duit non transformé. c) Par le couple bromure de lithium-carbonate de li- thium.
A 35 cm3 de diméthylformamide, on ajoute : - Bromure de lithium anhydre : 2,6 g (0,03 mol.) - Garbonate de lithium anhydre: 4,5 g (0,06 mol.)
Sous forte agitation et courant d'azote, on introduit 5,6 g (0,01 mol.) de 2Ó-4ss -dibromo 17 ss -hydroxy 21-acétoxy pre- gnane 3, 11, 20-trione et, sans interrompre le courant d'azote et l'agitation, on chauffe quinze heures à 95 . On refroidit, verse le mélange dans 200 cm3d'eau et 10 cm3d'acide acétique. On esso- re, lave à l'eau, sèche. On obtient 3,92 g (soit un rendement de 98 %) d'acétate de ¯ -déhydrocortisone pratiquement pur. F =222- 232 , [Ó]D20= + 183 (c= 1 %, dioxane) avec #max. 239,5m avec ±= 14.300 et # min. 285 m avec 6.= 600.
Le diène 4,6 cor- respondant est donc absent. Le produit est purifié pour analyse par recristallisation dans l'acétone. Il fournit 3,6 g' (soit un rendement de 90 ) d'acétate de ¯1-déhdrocortione purissime, F = 225-235 , [Ó] D20= + 185 (C= 1 %, dioxane), # max.239,5 m avec ¼- 14.950 et # min. 285 mu avec ¼= 600.
EXEMPLE 6: Débromhydratation de la 2 Ó,4,ss-dibromo 17Ó-hydroxy
21-acétoxy pregnane 3,20-dione par le couple bromure de lithium-carbonate de lithium (Schéma VI).
La 2Ó, 4ss -dibromo 17Ó -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,20-dione, VIA, de départ est préparée comme suit, en appliquant le procédé de bromuration dans le dioxane décrit dans les @ @ brevets cités à la page 4 de ce texte.
On dissout 39 g (0,1 mol. ) de 17 Ó-hydroxy 21-acétoxy 20 pregnane 3,20-dione, F= 197 , /"<7 D20 = + 68 ¯ 2 (c= 1 % ,éthanol) dans 600 cm de dioxane anhydre. On ajoute 1 cm3 d'acide acétique à 50 % d'acide bromhydrique sec,puis introduit très rapidement 36 g de brome dans 100 em3 d'acide acétique. La température s'élève
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de 10 environ. Après avoir vérifié que tout le brome a été absor- bé, on ajoute 300 cm3 d'eau distillée. La solution ainsi obtenue est versée lentement sous agitation dans 6 litres d'eau. Le produit dibromé précipité est essoré et lavé à l'eau, puis séché sous-vide à la température ordinaire. On obtient 54 g de produit brut titrant 29 à 29,5% de brome (théorie 29,2 %).
Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-hexane, on obtient la 2 Ó, 4ss -dibro- mo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,20-dione, VIA, pure, [Ó]2D =-16 ¯ 4 (c = 0,5 %, acétone).
Ualculé : Br% 29,2 Trouvé :Br% 29,1
Ce composé est nouveau.
Le même produit peut également être obtenu, avec les mêmes rendements, à partir de la 4-bromo 17Ó -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,20-dione par bromuration dans les mêmes conditions.
A 35 cm de diméthylformamide, on ajoute : - Bromure de lithium anhydre 2,6 g (0,03 mol.) - Carbonate de lithium anhydre : 3 g (0,04 mol. )
On agite la suspension sous azote et introduit 5,4 g de composé VIA préparé comme on vient dé l'indiquer. Le mélange réactionnel est chauffé sans interrompre l'agitation ni le courant d'azote pendant vingt heures à 95-100 . On refroidit et verse dans 100 cm"5 d'eau et 10 cm d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 3,7 g de 21-acétate de A l-déhydro substance S, VIB. Le produit est purifié par recristallisation dans le mélan- ge acétone-hexane et fournit 2,7 g de 21-acétoxy 17Ó -hydroxy ¯ 1,4¯pregnadiène 3,20-dione, F 227 , [Ó]D20 + 78 (c =0,5% acétone) : spectre U.V.# max. 245,5 m avec = 14.650..
Par saponification de l'acétate, on obtient-la ¯1- déhydro substance S, F = 258
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Analyse : C21H 2804 = 344,44 Calculé : C % 73,22 H % 8,19 Trouvé : 73,0 8,2 Spectre U.V.# max. 245 m avec ±. = 15.280. Le produit ne renfer- me pas de diène 4,6 .
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1XEl.1PLB ': Débromhvdratation de la c"e. , 4 /3 -dibromo 11 l7 ci... dihydroxv 21-acétoxy pregnane 3,20-dione par le couple ¯ bromure de lithium-carbonate de lithium (Schéma VII'T
A 36 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, sous courant d'azote et agitation : - Bromure de lithium anhydre :
1,75 g - Carbonate de lithium sec 1,75 g puis on introduit, sans interrompre le barbotage du gaz ni 1 'agita-
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tion, 3,6 g de 2 4 A -dibromo 11 , 17 ck -dihydroxy 21-acétoxy belge pregnane 3,20-dione, VII A, décrite dans l'exemple 5 du brevet/in- titulé " Procédé d'obtention d'une pregnadiène-dione substituée "
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n 549.904, 20 = 0 + 2 lç = 0,5 %, acétone) et maintient pendant quinze heures à 97 . On refroidit, verse dans le mélange 350 cm3 d'eau glacée et 8 cm3 d'acide acétique. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché. On obtient 2,4 g, soit un rende-
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ment de 93 %,d'acétate de Al-déhydrocortisol brut.
Apréu ..f..- cation par recristallisation en acétone, on obtient l'acétate de A1-déhydrocortisol pur, F - 2t1 , o'% 0 = + 115 lç = 1 . dioxane) A max. 243 mu avec ± 14.400.
EXEMPLE 8 Débromhydratation de la 2/3.4 /ô, -1-tribromo 17 C(- hydroxy pregnane 3.11* 20-trione par le coup.µ¯ bromuit de lithium-carbonate de lithium (Schéma Bzz Dans 60 CM3 de diméthylformamide, on dissout 5,3 g ( 0,01 mol.) de 2 fj,4 foi, 21-tribromo 17 aC-hydroxy pregnane 3, il 20-trione, VIIIA, décrite dans l'exemple 1 du bravet/ int-1 t ' .: " Dérivés bromés de la série du pregnane et leur procédé Ce :'>',:.:."'- ration " n 547.015, /7 ;0- + 830,5 lu = 1 i, acétone), F.(d5corc position) " 231 et ajoute 6 g de carbonate de lithium anhydre (0,08 mol. ).
Sous agitation et courant d'azote, on introduis ,9 @
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de bromure de lithium anhydre (0,033 mol.) et chauffe sans inter- rompre le courant gazeux et l'agitation pendant dix minutes'au re- flux du diméthylformamide. On refroidit et verse dans l'eau glacée contenant 20 cm3 d'acide acétique. On essore le produit précipité, le lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient 3,35 g de produit
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brut (soit un rendement de 80 JÎ) , ,(7,) D = + 171 ( = 1 b, dimé- thylformamide). Le spectre U.V. montre que A maux.= 239 m p avec ±. = 14.800. Après empâtage dans l'acétone, on obtient la 21-bromo 1?oG -hydroxy Li 1 ' -pregnadiène 3, 11, 20-trione pure, VIIIB, F.
(décomposition) = 251 , Z7 D 20 = + 1770 L = 1 %, diméthylformami- de), # max. 239 m avec ± = 15.000.
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Analyse : C21H 25 04Br = 421,33 Calculé : C % 59,85 H % 5,9$ 0 % 15,19 Br % 1se97 Trouvé : 60,1 6 15,4 le,95 EXEi.lPLE 9: Débroh dratation'de la 2 aC . lf3 -21-tribromo 17<X'.. -hy- droxy pregnane 3.11. 20-trione par le couple bromure de lithium-carbonate de lithium Schéma IX).
En traitant, dans des conditions strictement identiques à celles de l'exemple 8, la 2 ci ,4ss, 21-tribromo 17 oC -hydroxy belge pregnane 3, 11, 20-trione, décrite dans l'exemple 2 du brevet/inti- tulé " Dérivés bromés de la série du pregnane et leur'procédé de
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préparation " n 547.015, 6.7 = - 4 19 = 0,5 jo ,acétone), F. (décomposition) = 230-235 , on aboutit de même à la 21-bromo 17 Ó hydroxy A - oregnadiène 3, 11, 20-trione pure VIIIB, identique en tous points de vue au composé décrit dans l'exemple précédent.
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REVEI#ICATIONS 1. Procédé de préparation de cétostéroides l,4¯dié- niques, caractérisé en ce qu'on traite un 3--cétostéroïde dihalogé-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.