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btéroïdes apparentés à l'oestradiol.
La. présente invention concerne des stéroïdes apparentés à l'oestradiol et comportant un groupe alkyle de plus de 1 atome de carbone en position 13, ainsi que les procédés pour les préparer.
Les stéroldes suivant la présente invention sont des com- posés de structure;
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où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle, R1 est un groupe alkyle saturé contenant au moins 2 atomes de carbo-
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ne, R. est un groupe alkyle en configuration trin par rapport à R , le cycle C est saturé ou comporte une liaison éthylénique se termi- nant en position 9, la jonction cyclique C/D est en configuration
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un atome d'hydrogène en position 8 est en configuration .4nu par rapport à l'atome d'hydrogène Xi en position a..4 et tout atome d'hydrogène en position 9 est en configuration trans par rapport à celui de la position 8.
Les composés de la présente invention se répartissent donc en trois classes représentées par les structures (II), (III) et (IV)
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où, dans chaque cas, !il est un groupa 13p.altyla, et les énantio- morphes correspondants où Je est un groupe 13 -alkyle.
Le terMe "groupe a.l.kyle* tel qu'il est utilisé en général dans ce za1re se rapporte tant à des groupes allyle substi- tués qu'à des groupes aiityle non substitués* Ainsi, un groupe alkyle' peut être un groupe en chaîne droite ou ramifiée portant ou non des
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8ubst1tuants (par exemple des groupes méthoxy ou hydroxy). R peut 3tre,par exemple, un groupe méthyle, éthyle, méthoxymathyle, hydro- xydthylop glyeéryie ou tocnzyie, ou un groupa uci-tyle ou benzoyle.
R est de préférence un groupe alkyle de moins de 6 atomes de carbo-
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ne. et de préférence un groupe méthyle. ir et Au sont de préférence des groupes alkyle non substitués, et ne contiennent de préférence de préférence chacun pas plus de 6 atomes de carbone. R1 peut être
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par exemple, un groupe éthyle, g-propyle, isopropyle, n-butyle ou iaobutyle. a2 peut être un groupe aikyle saturé ou non saturée par exemple un groupe métnyle, éthyle., vinyle, éthynyle, a-propyle, iso-
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propyle, allyle, propynyle, s-butyle et l- et 2-méthallyle.
Les composés dans lesquels R1 est un groupe éthyle (c'est- à-dire les composés 18-homo) sont particulièrement importants, spé- eialement ceux dans lesquels R2 est également un groupe éthyle, n- propyle, allyle ou éthynyle.
Un procédé de préparation d'un stéroïde de l'invention
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utilise la 17-cétone correspondante de structure ('):
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qui est alliée pour donner le carbinol tertiaire. Le terme "alkyla-' tion" tel qu'il est utilisé ici désigne la fixa'&ion d'un groupe al- kyle sur l'atone de carbone 17 avec formation d'un carbinol tertiai- re. De préférence, le composé utilisé pour l'alkylaticn est un com-
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posé dans lequel le groupe R est un groupe alkyle sans atome d'hy- drogène actif, ce qui rend l'6.lkylntion peu onéreuse.
Dans le cas où..R est un groupe acyle et où celui-ci est perdu en cours d'alky- lation, il peut Être reformé par estérification ultérieure du grou- pe hydroxy en position 3. Des produits de départ pour un tel procé-
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dé sont décrits dans les brevets 600.245 et 603<369. '''allation peut être exécutée en utilisant comme réactif d'alkylution un com- posé organométallique approprié qui contient le groupe alkyle R2 qu'on cherche à introduire. Le composé organométallique peut
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être un réactif de Grignard (c'est-à-dire un halogénure d'allJ..a. sium), ou un dérivé alkylé de métal alcalin, par exemple un clfcyl- lithium ou bien un actylure ou un carbure de lithium, de sodium eu de potassium.
Ainsi, l'éthynyiation peut être exécutée sous l'ac- tion de l'acétylène et d'un métal alcalin, d'un amidure de r.::¯1 alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin. L'acétylure de 2.:: ';..hi.I::::'- aluminium., qui est préparé par la réaction de l'hydrure ds 1i t!:i'.;;;::- ' aluminium avec l'acétylène, peut être également utl1iEú. h* 1' :.tiC:1
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d'alkylation est effectuée à une température appropriée dans un solvant inerte convenable, par exemple l'éther, et si un groupe réactif, tel que le groupe hydroxyle, est présent en position 3 du composé coulis à l'alkylation, on utilise un accès correspondant du réactif d'alkylation.
Des composés de l'invention peuvent également être obtenus par réduction appropriée d'autres composés de l'invention ayant un degré plus élevé d'insaturation. Ainsi, les composés de structure (IV) peuvent être préparés par réduction des composés de structure (11) sous Inaction des métaux alcalins dans l'ammoniac liquide, ou par réduction des composés de structure (III) sous l'action des métaux alcalins dans l'ammoniac liquide ou par hydrogénation cata- lytique: dans chaque cas, si le produit de départ comporte un grou- pe R2 non saturé, celui-ci peut se saturer suivant la nature de cette non-saturation et les conditions de la réduction.
Un composé dans lequel K est un groupe non saturé et le cycle C contient une liaison éthylénique peut être hydrogéné sélectivement de manière à réduire le groupe R2 et à laisser intacte la liaison éthylénique du cycle. L'hydrogénation catalytique peut être avantageusement conduite en agitant le composé, en solution dans un solvant appro- prié, en atmosphère d'hydrogène et en présence d'un catalyseur, par exemple,, un catalyseur au palladium ou au nickel de Raney* Ainsi, les composés de structure (II) où R2 est un groupe éthyle, et de structure (IV) où 11- est un groupe vinyle, peuvent être obte- nus par hydrogénation catalytique des composés correspondante où R2 est un groupa étbynyle,
à l'aide d'un catalyseur au palladium sur carbonate de calcium, (de préférence en présence de pyridine, si un groupe vinyle doit être formé) et en interrompant l'hydrogé- nation lorsque la quantité d'hydrogène requise pour la transfor- mation sélective du groupe éthynyle en groupe éthyle ou en groupe vinyle, respectivement, a été absorbée. Les composés de structure (III) peuvent être obtenus par isomérisation acide des composés correspondants de structure (II).
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Dans les formules de structure (I) et (V) ci-dessus, ls
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composés 13P et 13a ne sont pas représentés d'une manière distincte: dans un produit obtenu par une synthèse totale, sans dédoublement, ' les formes 13ss et 13a seront présentes en mélange équimoléculaire
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ou sous forme racémique. es structures (11) à (IV) ci-dessus re- présentent les formes 13P* Si le produit de départ est un énantio- morphe 13ss (par exemple), le produit sera bien entendu une forme
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z, mais dans le cas contraire l'énantiomorphe 13 peut être obte- nu par un dédoublement ultérieur, qui peut impliquer de transformer, provisoirement le groupe R en un autre groupe. Ainsi, un composé où.
R est un atome d'hydrogène peut être dédoublé en le transformant
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en son ester j,-menthoxyacétique, en séparant les énantiomorphes op- ; tiquement actifs par' cristallisation fractionnée, et en décomposant les esters.
Les composés de l'invention sont des intermédiaires très importants pour la préparation d'autres stéroïdes précieux ayant un:
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cycle A réduit, notamment les 17a-alkyl-18-homo-19-nortestaitérones comme décrit o.ans les brevets ae même date de la demanderesse, intitulés "Composés stéroldes" et "Cétones stéroldes".
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Ainsi, l'éther 3-4éthylique du 17a. éthyl-18-homo-oestradiol est un produit de départ pour la préparation de la 17a-éthyl-18-ho- mo-l-nortestostérone, qui a des propriétés anaboliques remarqua- bles associées à une activité androgène et à une toxicité très fai- blés. Les composés de l'invention, où R est un groupe acyle, peuvent retire hydrolyses en composes où. R est un atome d'hydrogène, et ceux- ci peuvent être transformés par éthérification en composés où R est
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un groupe allyle.
Ces derniers peuvent être transformés directement par réauction de eîreh en st&rodes à cycle  réduit*
La présente invention est illustrée par les exemples sui- vants, dans lesquels les températures sont données en degrés Cel-
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sius, les valeurs numériques d'absorption infrarouge (IR) se rap- portent aux positions des maxima. en cà-1, et les valeurs numéri- ques d'absorption ultraviolette (UV) se rapportent aux positions
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des maxima, en 1..3.ta3.Ctllxa la valeur C. t,"ittÎléaB indiquant le coefficient d'extinction moléculaire à ces longueurs d'onde.
On ajoute lentement, en agitant sous atmosphère d'azote, une solution éthérée de bromure de méthylmagnësium (à partir de os9 g de #agnésiucO à une solution d'ther méthylique de la (-)-l8homo-oestrone (1,0g) dans le benzène (50 en }* Le mélange est chauf- fé au reflux pendant 4 heures puis versé sur de la glace, acidifié par de l'acide chlorhydrique et la phase aqueuse est séparée et
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extraite à l'éther. es phases organiques réunies sont lavées, sé- chées et évaporées, et le résidu est repris par du benzène (20 cat3,y et chromatograprt1é sur de l'alumine neutre; par élution avec du bEJ1zène,puis avec du benzène contenant une petite proportion de chlo reforme, on obtient un produit cristallin qui est rechromatographié sur alumine;
le produiest recristallisé dans le méthanol pour don-
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ner l'éther 3-méthylique du (-)-18-homo-17o[-méthyloestradiol (0,9g), point de fusion 142-145'C; UV: 79 (1,15Uj 3 IR,34?U; (Trouve! C 8U,5; Il, 9,4. Calculé pour C ,21 H 30 U 2 C, 802; Ft, ge6 .
KAMPLE 2.- On ajoute lentement, en- agitant, sous atmosphère d'azote, une solution 3M de bromure de me-thylmagnesium dans l'éther (25 cm3) à une solution de l'éther méthylique de la (-)-18 nor l3p-xi-propyl- oestrone ('z,14 g) dans le benzène (ou ca3 j. he mélange est chauffa au reflux pendant 44 heures, un essai montrant alors que la teneur en cétone inchangée est négligeable. Après le traitement habituel, suivi d'une recristallisation dans le méthanol, on obtient l'éther
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3-méthylique du (j-ü?a métYyl.8-nar-131s b-propylaestradiol bzz point de fusion 131-134"C; UVt 27d (2.300)j rh: 3480 pas d'absorp- tion due au carbonyle. k.x.Iu. 3...
On prépare une suspension d'acétylure de lithium-aluminium en faisant passer lentement un courant d'acétylène sec à travers une( solution saturée d'hydrure de lithium-aluminium (40g) dans le tétra- hydrofurana (500 cm ) en 18 heures-
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On ajoute à une partie ae cette suspension 413 ci (te l'éther méthylique de la (t)-i8-homo-oestrone (0,60 g), le mélange
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est agité pendant 5 minutes et abandonné ensuite pendant 20 heures
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à la température ordinaire.
Le produit est versé dans de l'acide sulfurique à il glacé (100 0.% 3) contenant de la glace pilée et le
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mélange est extrait à l'éther; les extraits éthérés lavés, séchés et évaporés donnent un résidu cristallin qui est repris par du
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benzène (10 cm et adsorbé sur de l'alumine (60gij. 'élut1on par
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un mélange de benzène et d'éther de pétrole, en augmentant graduel-
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lement la teneur en benzène jusqu'à 100 debenzénef donne le piro- duit de départ inchangé (0 Il .Lob gj3 une nouvelle .lutin avec du benzène contenant 10 d'éther et finalement avec un J!lt:lan&e 4e vo- lumes égaux de benzène et d'éther donne l'éther 3..méily11que du (-}#] i?cétiynyl. 18 nto-oesttacüa.
(0,41 g), point de fusion 14Ô-153"ûj infrarouge 350 (une bande large due àJ&hydroxyie et 3300 (un grou- pe méthane); pas d'absorption cétonique, pElU' J.r1'': 4.
On ajoute sous agitation, dans Ut lent courant d'acétylène, uze saiution àdther m.dthrxiree de la (j-7.8..nor-13p-po:r3.. oestrone (19,4 g) dans du di1l1éthy J.aeêtamlde (30U c:m3) à une auspen-
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sien d'acétylure de lithium (26,? g, dans un mélange de dioxane (332 a } et d'éthylenediamine (18 oa 3); l'agitation est poursuivie à la température ordinaire pendant b6 heures puis le uélange de réaction est versé dans de l'eau glacée 3 1')* Le eroddit est
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extrait à l'éther et les extraits lavés et séchés sont évapores
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pour donner un résidu qui est purifie par* chromatogràphie dans le benzène sur alumine neutre;
loéluuon au benzène donhe un produit cristallin qui est recristallisé dans un mélange acétone/n-hexane pour donner ls#ther 3-iaéthylique du (*-,?a-étynyl-.8-ricr-Ils - propyàoestradiisl (11,0 g)p point de fusion 3.G-130 C U< 280 (1.9CÎb).
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,w. 5.-,
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On ajoute une solution d'éther méthylique de la (-)-la-
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hD.'ll1o...oestrone (0,8*5 g) dfa18 un .mélange d'éther (40 cm ) et de bromure d'allyle (2,9 cm3) à un mélange de magnésium (0,3o2 g) et de bromure a'allyle (Upl5 cm3) le mélange est chauffé doucement au reflux pendant 3,5 heures, refroidi à 5*0 et additionné gra- duellement d'une solution a 1O> de chlorure d'ammonium (100 cu3.
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La phase éthérée est séparée, lavée, séchée et évaporée; le résidu
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est recristallisé dans l'hexane pour donner l'éther 3 aéthyiique
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du (+)-1'7a-a-Llyl-la-homo-oeutradio.L (0,845 g)ï point de fusion 126.lk8l'C;
Ulls A78,S (2000) infrarouge 1, elle S Un mélange de bromure d'allyle z7 g) et d'éther 51ca3i est chauffé au reflux en présence de magnésium (0,7 gaz puis addi-
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tionné, goutte à goutte en 30 minutes, d'une solution d'éther
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3-méthylique de la -.18-nar-13r -propyloestrona (2,5 g) dans
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l'éther (100 cuaj et de bromure d'allyxe (10,8 S). Le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 4 nouvelles heures puis addi- lionne d'éther (30 osu3)# le mélange refroidi est ensuite versé dans
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une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et le produit est extrait à l'éther.
Après évaporation des extraits éthérés, lavés et séchés, on obtient une gomme qui est recristallisée dans le méthanol pour
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donner l'éther 3-méthylique du (!) -170-811)'1-18 -nûr-13p- -propyl- oestradiol (2,5 gaz, Une partie du produit recristallisée dans le n-hexane fond à 8U-0.C; uw; 280 (2.000); g I#ia 3535, 1640, 'ü0g (Trouvé; C, 8i.,O| ti, 9,1. Calculé pour CH340 C, 81,3; H, 9,ï,. tJ#MPË 7.
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On ajoute 200 car de la suspension d'acétylure de lithium-
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aluminium de l'exemple i à une solution de l'éther méthylique de la (!.)-8-déhYdro-J.8-homo-oestrone (5,0 g) dans le tétrahydrofurane (10 c'), et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures.
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On ajoute alors, en agitant, de l'eau glacée puis de l'aciae sulfu- rique 3 pour dissottdre le précipité obtenu et le produit est traité
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Z
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par de l'éther de la manière habituelle pour donner l'étlaer 3-raéthy- lique du (j-.-déhydr4-lcéthyny7.-l8-nomo-oestradiol (5,U gaz UV: 276 (13.300). bous agitation, une solution d'éther méthylique de C*j-3- déïtydro-.L8-horao-oestrone (2 g) dans de l'aniline (300 cm ) egt ajoutée , en atmosphère d'acétylène, à une suspenblon d'acétylure de
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lithium. (<<b6enu à partir d' a.n:1dure de lithium technique, 50 a) sans l'aniline (500 cm ). On fait barboter de l'acétylène dans le 1 3élan-
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ge en l'agitant pendant 3 Jours.
De l'eau est ensuite ajoutée et
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le mélange est extrait à l'éther, les extraits éthér4s sent sépa- rés de l'aniline par lavage avec de l'acide sulfurisé à 10) et le produit est isolé pour donner l'éther 3-méthylique du (-)-8- dhydro-1Tu-thyny.-1-hoao-oestradio. sous la forme d'une gomme (88 g)j ittî 3630, J3UO. jd ,( s .r A une suspension agitée d'acétylure de lithium (42,4f{) dans
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un mélange de dioxane (40 3), d'éthylehedianine (10 et de 1 diméthyiacétajflide (50 cm ) on ajoute, en atmosphère d'acétylène, une solution d'étiier 3-métnyilque du (j..8dénydro-3.8-horo.csstradal (ot>,6 g) ttans du uiméthylacétauide (450 cm ).
'agitation est pour- suivie pendant 20 heures encore en atmosphère d'acétylène e mélan-
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ge de réaction est versé sur de la glace pilée et extrait au benzène
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it'évaporation des extraits lavés et sèches aonne une nulle brute qui est dissoute dans au méthanol (450 au}, et la solution est
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traitée au charbon et filtrée. Après concentration du filtrat à
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300 cl , on ajoute de l'eau (45 3) et on refroiait 1. aélanse pour faire,précipiter l'éther i-métnylique du (!)-a-dénydro-11- étbynyl-18-hoo-oestraa101 (02,4 g) qui est recristallisé dan* le méthanol, point ae fusion 10-j.u"; uv: 278 (16.1UO)| iRs38S 2830, 2UeU; (Trouvé: Z, 82,os Tri, 8,1.
Calculé pour C,,Ó2 : C, 82#3; Jie 6,3). â.lili rt ,10.- une suspension agitée ae carbure de lithium (2e5 g) dans
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un mélange de dioxane (40 gaz, d'éthylènediamine (10 orrez et de dimét3yrlacétaruide (50 eu-3)p on ajoute, en atmosphère d'acétylène, une solution d'éther 3-méthylique du (-)-8-<1éhydro-l8-homo-oestra- diol (5 1) dans la diméthylacétaimide (50 eru). L$agitation est poursuivie pendant 20 heures encore en atmosphère d'acétylène.
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Me mélange de réaction est versé sur de la t,lace pilée et extrait à .irttier..u'évakoration des extraits lavés et sèches donne une huile qui est dissoute dans du méthanol (50 car), et la solution est
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traitée par du charbon (o g) et filtrée. Le filtrat est concentré à
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la moitié de son volume, additionné d'eau (o cm3, et le mélange est refroidi pour faire précipiter l'éther J-lIlâthyl1que du (-)-8- déhydro-l7<]t-éthynyl-18-hojno-oesH'adiol (4,2g), point de fusion ,ü,i...ü3"C après recristallisation dans le méthanol; U1: 278 (16.100) IR: 3580, 32SOr 2830, 2080.
.1.tE..t,....±
A du uagnesium (20 g) couvert de tétrahydrofurane (50 cm3) on ajoute plusieurs centimètres cubes d'une solution de bromure d'allyle (il,8 g) dans du tétrahydrofurane (225 cm3) et on amorce
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la réaction en écrasant un fragment de =agnés:
L4vec un barreau de verre et en ajoutant un petit cristal d'iode. lorsque la réaction a commencé, on ajoute lentement, en 30 minutes, le reste de la solu- tion de bromure a'allyle dans du tétrahydrofurane,, puis on ajoute,
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goutte à goutte, en 45 minutes, une solution d'éther 3 u tnylique de la (-)-8-dénydro-o-nomo-oesttone (50 g) dans du tétrahydrofU- rane (1 litre) et du bromure d'allyle (2kO g). se él1tie est chauf- fé au reflux pendant 3heures, refroidi à z et traite par une solu- tion aqueuse à 20 de cnlorure a'aamoniuat en agitant énergiquoaent.
La pnase organique séparée est ensuite extraite à l'étner et le réel- du obtenu après évaporation des extraits lavés et séchés est re-
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cristallisé dans le n-hexane pour donner l'éther J...métHy11que du (: ,?a-allyl-¯aéhyaro-18-hoao-oestrdiol (51 g), point de fusion i23-125"C! UV: 230 (18..süü; LH: 3470, 2V2U, 1630, 1610, 1570, 1500; Trouvés C, 81,55; tut, 8,8.
Calculé pour C3H3üJxs C, 81,6, 0), 8,,97)
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1JCKt'L -Une solution d'étner méthylique de la (")-@-'dTydro-l3- nor-13iJ-.û-ijropyioes trône (',U ) dans l'aniline (je cm ) est Rou-
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tee, sous agitation en atmosphère d'acétylène, à une suspension
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d'acétylure de littiiua (obtenue à partir de i g de litait) dans de l'aniline (ou ct3). bpus agitation, on fait passer pendant 26
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heures un- courant vigoureux a'acétylène à travers le mélange- Après!
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traiteleent du mélaïtge comme dans l'exemple 6, on obtient l'étner J-mthyJ.ique au (*}.s-daydrol.9a-éthyny7..8-nor-.t3 -prapy.Locat:a- diol sous la forme d'une 6cime rouge "0 g), 1H: 3570# 3280.
On ajoute, sous agitation, en atmosphère d'icétylène, une solution d'éther II1Jthyl1'1Ue de la (*)-13p--butyl-.Méydra-18-nor- oestrone zij,5 g) dans l'aniline (J5 cmj à de leaedt7jlure de lui- thima (obtenu à partir de 4 g d'aiiiaure de .l1tnlUl11 teckmique) dans l'aniline (55 cm )# bous agitation, on fait passer pendant 40 heu-
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res un courant d'acétylène dans le mélange . Après traitement cotcae dans l'exemple 8# on'obtient l'étner 3-méthylique du (-)-13j>-jj- butyl-y-dényaro 17a-ethynyl-lB-noroestradlol sous la forme d'une goauiie roue (J,7 g) 1K: 3415, 3250e 2180.
X,1'rk'..
%n agitant, en atmosphère d'acétylène, on ajoute de l'acétylure de iitriioii (3,5 g) dans un mélange de dioxane (10 <aa )
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d'éthylène diauine (10 e:u3? et de cLimetaylac4taaide (aU cia3 ) à une solution d'éther méthylique de là (t)-9-idéhydro-18-horao-oestrone (3,5g) dans du dlinétnylacétamide (100 c31* Le mélange est agité jusqu'au lendemain à la taapératùre ordinaire puis efct versé sur de la glace pilùe et extrait à 3,'éther. tes extraits lavés et sué- cher sont évaporas tour donner un résidu qui est chromatograpnle d'alerd sur de la terre à foulon activée, racristallisé dans un n6-. lane de méthanol et deau puis dans un mélange d'acétate d'étnyle et itexane pour donnet l'éther -.ra6,iyique du (-)-9-déhydro-17a- j étiy.t.-18-.uomo..oestra3ol, poiu de fusion llt-11"4:; tJY: 263 (20*400) j 1:
3570, 32â0.
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LXI!k4eLE l- .!.t'éther J-Àathy11que du {:j¯17a-6tliynyl-18-hota=-oestradiol {t?,5U 9p le produit de l'exemple 3) en solution dans du dioxane anhydre (1U cia3) est a6ité en atmosphère d'hydrogène sus la pres- sion atmosphérique en présence d'un catalyseur à 5p de palladium sur charbon (0,05 g) jusqu'à fin d'absorption ae .1'uydrogènc.
Après filtration, et séparation dru solvant, on obtient l'éther J-éthy11que du (-) l7a¯éthyl-18-iioiao-aestraciioi sous forma cris- tallinn, (O,45 g), point ae fusion lk-ll.y4; lit! zij0.
J.-LR ..
Une solution de .L'éther J-méthylique du (-) -17u-alXyl- 18-.homo-oestradiol (0,87 g, le produit de l'exemple 5) dans de l'éthanol (110 z) est agitée en jatiaosphèra d'hydrogène sous la pression atmospnérique en présence d'un catalyseur à 5 de palla- dium sur charbon jusqu'à fin d'absorption ue l'l1urogène. après fil-
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tration et evaporation du solvant, on obtient un résidu qui est re-
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cristallisé dans l'hexane pour donner l'éther 3-méthylique du ()- l8-nomo-l7ct-a-propyloestradiol (0,745 g), point de fusion 1è3-12g"'C;
UVt j,79 (1.950). j \:JJ!:-1J? J..t.. 17.- L'éther 3-¯étbYl1que du {}-1iu-allyl-18-nor-131 ;- proyJ.oestrad101 (,91 g, le produit de l'exemple 6) est hydro- gêné dans l'éDanol (50 cm.3) sous la pression atl1oshérlque en présence d'un catalyseur à bzz de palladium sur charbon (1 g}* Après filtration et évaporation, on obtient un résidu qui est recrittal- lisé dans le méthanol pour donner l'éther 3-xaétnylique du (fi)a3t, ï!a-bis -prapyl-18..noroestradio., point de fusion 85-4-C; uvt Z80 (17U);
liit 3450. jbJ#MFjbR 18. - L'$t<er 3-méthylique du (-)-8-déhydro-17a-étbynyl-184homo- oestradiol (i,9 i, le produit de L'exemple 7) dans du benzène (100 ce) est agité dans de l'hydrogène sous là pression atmosphé- rique en présence d'un catalyseur préréduit à 2 de palladium sur
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carbonate de calcium (016 gaz, jusque fin d'absor!Jtion de l'hydrogè-
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ne* L'hydrogénation cesse lorsque la quantité dlUr36e requise pour la saturation sélective au groupe étttynyle a été absorbée.
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Après filtration et evaporation au solvant on obtient un résidu
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cristallin qui est recristallisé dans le métilanoi pour donner l'étner 3-.athyliue du t)..rlcieayciro-1?a..itcyl-13-itc-oestradical.
(1, gi, point de fusion 13V-140vU$ U V: 'l6 (15. 5uU) ; ¯ IR:- 3565j JLK-Rth. 1'- t'6tcrer >-!4étny J.14.'1. du (-)-i7a-tiilyi-8-déhydro-m- homo-oestraaioj. (50 g, le produit de l'exemple 11} dans du benzene (5ou cil3) est agite avec .un catalyseur préréduit à 2* de palladium sur carbonate de calcium (<<5 ) à 5'C en atmosphère d'hydrogène
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jusqu'à absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène (3,6 1).
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aprèe filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on ob- tient un resiau qui est recristallisé dans le n-hexafte pour donner l'éther J!I16t±1Y lique au (*)-t3-dényaro-lc-raa:xo-17a-propyloestraaiol (4Ug), point ae fusion 13?-l.sY c:; uv; 78 (l6.8uO); I:J)40, 28tOe 16UUe .5u, 150u. 2u.
.,,'6tuer 3-:atny.isue du (-)-8-(iénydro-l7a-étnynyl-18-nor-' 13,-g-royloestruà.iol (1 g, le produit de l'exemple 12) dans du benzène (-100 cita ) est agite en atmosphère a' .lY<1roène sous la pres .. sion at:cos!m6rique en présence d'un catalyseur préréduit à 2,b de pailaaiuiti sur carbonate de calcium (0,35 g)....' l1dJ:'ol\<mat1on est interrompue après absorption de la quantité d'.1dro&èr.e requise pour la saturation sélective du groupe 6thynyle; après filtration et
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évaporation, on obtient un résidu qui est recristallisé dans le mé-
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tnanoi pour donner l'étner 3-methyiique du (-)-3-déaydro 17a-étayl - l-nor-l3p-n-propyloestractiol (0,5 g), point ae fusion 1ü6-198; uv:
Mis (14.7uut; ln: 3570. t.Á"lt1 i.r. i.- 'tner 3-Aethylique du (=)-i3p--buty.--dhydro-17a- . ét'4iyny.L-1;6-noroestraaiol (3,7 g, le produit ae l'exemple 13) dans , au benzène (15J c=3) est agite en atmosphère û.*'ayaT0bns sous la
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pression atmosphérique en présence d'un catalyseur produit à 21a de palladium sur carbonate de calcium (1,2 g) jusqu'à absorption de la quantité d'hydrogène requise pour la saturation sélective du groupe étnynyle. La gomme rouge (3,7 g) obtenue par filtration et évaporation est recristallisée dans le méthanol pour donner, à
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l'état brut, l'éther 3-méthylique du j..p D-buiyl-8-df,ydro-17x étoyl18-nor-oestradiol (,'/ gJl une partie du produit est recris- tallisée encore dans l'acétonitrile aqueux pour donner le composa pur, point de fusion 7:
-76 U1t 3 2ïr3 (15*WU); TH3 3J70. l!.Xl!l4.t' J..1'.i 22tT L'étiter 3-méthylique du- (!)-9-déi-tydro-17cz-éthynyl-18-iloilo. oestradiol (1 g, le produit ae l'exemple lb cans du benzène (15 cm3) est ajoute a une suspension d'un catalyseur préréduit à 2% de palladium sur carbonate ae calcium (0,3 g) dans du benzène
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{lu C1I13) et le mélange est agité en atmosphère d'hydrogène juis- qu'à absorption ce 2 équivalents* moléculaires ap!iydrvgène ('7Ucm ). ye Catalyseur est filtré et le solvant est évaporé pour donner l'éther J-lIlétayllque du C't)-'1-dihydro-17a-6tnyl-ld-nolllo-oestrfld1ul qui est recristallisé dans le méro101, point de fusion 112-117 C; UVJ t45 (16.1U0).
.I!J'J!..u-; J.. 2..: On ajoute, en agitant de l'on1ac liquide (400 en ) à une solution u'éther 3-méthylique de (-)-8-dényaro¯l7a-ëtnyl i8- hamo-oestraaiol (13,3 g, le produit de l'exemple .3 j dans de l'ani- line (.ou com ) puis au lithium (5,0 g) ei petits fraentsj après 1 heure d'agitation, on ajoute du chlorure d'azruuonlcu en excès, puis de l'eau et on extrait le mélange à l'étner. Les extraits éthérés sont lavés successivement avec ae l'eau, puis avec de l'aci de sulfurique à 10% pour séparer complètement 1'aniline, avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium,
et séchés finalement* Le résidu cristallin obtenu après évaporation est re-
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cristallisé dans le étnano- pour donner l'éther 3-smthylique au ()-1?a-étayl-ld-ao:no-.oestradi.ol. (1.1,1 S)o point de fusion 1$2-1"C; UV: <!80 ,Zd..3 (1tx, 148u); Ilt: 34$U.
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LXjaPLË 2..-. On ajouta en agitant, du lithium (2,0 g) en petits frag-
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ments à ae l'éther 3-méthylique du (-)4-déiydro-17a-éthyl-18-nor- l3p-n-propyi-oestradiol (le2ZZe le produit de l'exemple gaz daim un mélange doamuaoniac liquide (i20 cm ) et d'aniline (65 cm3). Apres disparition de la coloration bleue, on ajoute du chlorure d'ammonium en excès, puis de l'eau, et on extrait le mélange à l'éther.
Les extraits éthérés sont lavés successivement à l'eau, à 1'acide sulfurique à 10%, à l'eau, puis saches et évaporés. Le résidu cris-
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tallin obtenu est recristallîs6 dans l'acétonitrile aqueux pour don- ner .'éther- -môtny3..que du (t)-7.'la-étïiyl-ld-nar-13-,-prapy, ottstra- diol (Oe9 gis point de fusion Y4-95uC; IRt 3365. BJUMPJ.E 25.- Cn ajoute, en agitant, du lithium (le5 g) en petits freg- + ments à de l'éther 3-metnylique du (-)-l3-n-but/l-S-ctéhydro-l7ct- 6thyl-19-nor-oestradiol (202 g, le produit de l'exemple 21) dans un ; mélange d'acmoaiac liquide (110 cm ) et d'aniline (70 après 2 heures d'agitation, on ajoute du chlorure d'acuonium en excès, puis de l'eau.
Le produit est traité par le procédé de l'exemple précédent pour donner une gomme rouge qui est recristallisée dans le; méthanol; on fait bouillir le produit cristallin avec du méthanol (20 car) et on abandonne ensuite le mélange à la température ordi- naire jusqu'au lendemain* Par filtration, on isole l'éther 3-méthy-
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lique au (*):3,31 g-butl-3,7a-éthy7318 zrarrssstradio7, brut (1,57 g), contamine par une petite quantité du produit de départ, point de fusion 70-85"C; Uy: 278 (3.jtlU); IH: 360.
!X!!.:i1!-'.L,l!: r;Ç - li'éther 3-môt,yli.qua du (,)9-iéhydra-17a-étïar;.-18-ha:o- oestratl101 (0,3 g, le produit de l'exemple :2) dans de l'éthanol (150 éln3) est agité en atmosphère ànydrogàne sous la pression at- masphdr,quo en présence d'un catalyseur à 10> de palladium sur char- bon; 25 eu3 deliydrogène sont absorbés, la quantité théorique pour la, saturation dans les conditions considérées étant de 22 cm3. Après
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filtration et évaporation, on obtient un résidu qui est recristal- lisé dans l'éthanol pour donner l'éther 3-méthylique du (-)-17o- éthyl-18-homo-oestradiol, point de fusion 160-161 C); UV:79 (2.410).