BE494369A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A UN PROCEDE DE PREPARATION DE SELS 
QUATERNAIRES   D'AMMONIUM   
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de sels quaternaires d'esters aminoalcoyliques diacides carboxyliques polynucléai- res. Elle se rapporte en particulier à des composés de formule de structure générale suivante 
R - C00 - alk. Q - X dans laquelle R est   up,radical   polynucléaire, alko, un radical alkène infé- rieur, Q un atome d'azote portant trois substituants aliphatiques et X un é- quivalent d'un anion. 



   Dans les composés du type précédent , R représente un radical po- lynucléaire tel que le 9-fluorényle, le 9-xanthyle, le   9,10-dihydro-9-anthry-   le, le   10-thianxanthyle,   le 9-acridanyle, le 9-phénanthryle, le   9-hydroxyl-9-   xanthyle et le 9-hydroxy-9-fluorényle.

   Dans la présente description, les aci- des organiques sont nommés et énumérés conformément au"Ring Index" de Patter- son et   Capell.,   Reinhold Publishing Co.,   New-York,   N.Y.   1942.   Le symbole "alk". représente un radical aliphatique bivalent provenant d'un hydrocarbure alipha- tique à chaîne droite ou ramifiée et contenant de 2 à 6 atomes de carboneo Ce symbole alko représente donc des radicaux tels que l'éthylène, le   propyle-   ne, le butylène et   l'amylène,   ainsi que des radicaux poly-méthylène contenant de 2 à 6 atomes de carbonée Q-X représente un radical ammonique   quaternaireo   Plus particulièrement, Q représente un atome d'azote portant trois substituants aliphatiques.

   Ces derniers peuvent être identiques ou différents et représen- ter des radicaux alcoyle ou   hydroxyalcoyle   contenant un à cinq atomes de car- bone ou des radicaux aralcoyle inférieurs tels que le benzyle, le phénétyle, le gamma-phénylpropyle et le naphtylméthyle; deux d'entre eux peuvent repré- senter des éléments formant avec l'azote un radical amino hétérocyclique et comprennent des radicaux cycliques tels que la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiamorpholine et des dérivés alcoylés de ces radicaux ami- no cycliques, tels que la lupétidine, la méthylpyrrolidine, la méthylpipéri- dine, etcooo X représente un équivalent d'un anion et comprend des ions tels 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 qu'un chlorure, un bromure, un iodure, le sulfate de méthyle, le sulfate d'éthyle, le sulfonate de benzène,le sulfonate de toluène.,

   un tartrate, un succinate,un maléate, un acétate, un citrate,un nitrate, un sulfate, un phos- phate, etc... 



   On prépare les composés de la présente invention en faisant réagir un aminoester tertiaire de formule R - COO - alk-B dans laquelle R et alko ont des significations données ci-dessus et B représente un radical amino tertiai- re du type aliphatique avec un ester aliphatique ou araliphatique d'un acide fort organique ou inorganique de formule R' -X, dans laquelle R' représente un radical alcoyle,   hydroxyalcoyle   ou un radical aliphatique apparenté ou un radical aralcoyle tel que le benzyle, le phénétyle,   etc...   et X représente un halogène ou des radicaux sulfate d'alcoyle ou arylsulfonateo Ces réactions s'effectuent de préférence à des, températures élevées, de l'ordre de 50 à   150 C,   dans des solvants inertes tels que l'acétone, la méthyléthylcétone, les alcools inférieurs,

   le chloroforme et le nitrométhaneo Des températures plus faibles, par exemple de 0 à 50 C, sont toutefois également satisfaisantes. D'une ma- nière générale, on effectue de préférence ces réactions dans un système clos si l'un des réactifs utilisés est un halogénure d'alcoyle inférieure Dans la plupart des cas, le sel quaternaire cristallisé précipite du mélange de réac- tion refroidi et peut être isolé par filtration et séchage.

   Il est nécessai- re dans certains cas de précipiter le sel par addition d'un solvant tel que l'éther ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique à bas point d'ébullition, de manière à diminuer la solubilité du sel dans le solvant choisie 
Les composés conformes à la présente invention sont généralement solu- bles dans l'eau ou dans les solutions aqueuses d'alcools et dans d'autres sol- vants organiques solubles dans l'eauo Ils manifestent des propriétés de sur- face actives et certains d'entre eux constituent des agents antiseptiques et dispersants intéressants. Certains possèdent des propriétés thérapeutiques, par exemple,des propriétés sympatholytiques et spasmolytiques. Certains con- stituent des drogues antichlorinergiques et possèdent la propriété de bloquer les jonctions ganglionnaires myoneurales du squelette. 



   La présente invention est décrite-avec plus de détails dans les exem- ples suivants qui sont représentatifs des procédés de préparation des composés entrant dans le cadre de la présente invention, ces exemples n'étant d'ailleurs nullement limitatifs. Les parties y sont données en poids. 



   EXEMPLE   1.   



   On chauffe dans un récipient clos à 100 C, pendant 2 heures, une solu- tion de 40 parties de fluorène-9-carboxylate de béta-diméthylamino-éthyle et de 20 parties de chlorure de méthyle dans 200 parties d'acétone anhydreo Le sel quaternaire se sépare sous forme d'une huileo On enlève le sel, on le dissout dans l'isopropanol et on l'étend avec de l'éther anhydreo Le fluo- rène-9-carboxylate de béta-diméthylamino-éthyle cristallise de la solution. à l'état de méthochlorure; on le recueille sur un filtre, on le lave avec de - l'éther anhydre et on le sèche.

   Il forme des cristaux hygroscopiques, sans point de fusion net, mais qui sont complètement liquéfiés à 205 Co   EXEMPLE   
On dissout dans une quantité minimum d'eau 70 parties de chlorhydrate de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle, on fait réagir avec un excès de solution concentrée de carbonate de sodium et. on extrait la base ain- si obtenue au moyen d'éther, on sèche soigneusement la solution et on l'éva- pore. On dissout le résidu de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoé- thyle dans 240 parties d'acétone anhydre et on fait réagir la solution avec 22 parties de chlorure de méthyle à 100 C, pendant 2 heures, en vase clos. 



  Le méthochlorure de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle préci- pite à l'état cristallisé par refroidissement du mélange de réactiono Ce composé est hygroscopique. Les cristaux fondent vers 162 C 
EXEMPLE 3. 



   On fait réagir en vas clos pendant 15 heures entre 50 et 65 C, 30 par- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ties de   fluorène-9-carboxylate   de béta-diméthylaminoéthyle et 20 parties de bromure d'éthyle dans 80 parties-d'acétone anhydre. Lors du refroidissement, il se forme un sel quaternaire partiellement cristallise. On le mélange avec de l'éther anhydre; il se forme des cristaux d'éthobromure de   fluorène-9-car-   boxylate de béta-diméthylaminoéthyle. Ce produit n'a pas de point de fusion défini, mais il se liquéfie complètement à   210 Co     EXEMPLE  4. 



   On chauffe en vas clos entre 60 et 65 C, pendant 8 heures une solution de 34 parties de xanthène-9-carboxylate de gamma diéthylaminopropy- le et 25 parties de sulfate de   diméthyle   dans 170 parties de méthyl-éthyl-cé-   toneo   On refroidit le mélange dé réaction; on recueille et on sèche le métho- sulfate de   xanthène-9-carboxylate   de   gamma-diéthylaminopropyle   qui précipiteo   EXEMPLE.5,   'On fait réagir 28 parties d'acide 9,10-dihydroanthracène-9-carboxy- lique dans 390 parties d'isopropanol dans lequel ont été préalablement dissou- tes 3 parties de sodium métallique, avec 16 parties de chlorure de béta-dimé-   thylaminoéthyle.,   à la température de reflux, pendant 3 heures.

   On filtre la solution, on chasse le solvant et on utilise dans l'opération qui suit le 9, 10-dihydroanthracène-9-carboxylate de béta-diméthylaminoéthyle formée 
On fait réagir à la température ambiante pendant 30 heures, 15 par- ties de la base ci-dessus et 7,5 parties de chlorure de méthyle dans 40 par- ties d'acétone anhydreo On sépare le précipité cristallisé de 9,10-dihydro-   anthracène-9-carboxylate   de   béta-diméthylaminoéthyle   à l'état de méthochloru- re, on le lave au moyen d'acétone anhydre et on sèche. Ce composé fond à   206 C   environ. 



     EXEMPLE   6. 



   On transforme 17 parties de xanthène-9-carboxylate de béta-dimé- thylaminoéthyle en base conformément au procédé de l'exemple 2 On dissout la base ainsi obtenue dans 80 parties d'acétone anhydre contenant 14 parties de chlorure de méthyle. Le sel quaternaire cristallisé précipite lorsqu'on le laisse reposer à la température ordinaire. On l'enlève par filtration et on le lave avec la   méthyl-éthyl-cétoneo   Le méthochlorure'de xanthène-9-car- boxylate de béta-diméthylaminoéthyle fond à 130 C 
EXEMPLE 7, 
On dissout 100 parties d'acide   9-hydroxyfluorène-9-carboxylique   dans 630 parties d'isopropanol dans lequel on a préalablement fait dissou- dre 12 parties de sodium métallique.

   On ajoute 65 parties de chlorhydrate de chlorure de béta-diméthylaminoéthyle et on chauffe à reflux le mélange de réaction pendant 6 heures, en agitant vigoureusemento Refroidi, le mélange de réaction prend en une masse solide. On la fragmente, on la filtre et on lave avec de l'isopropanolo On dissout le précipité dans une quantité mini- mum d'eau, on le traite avec un excès de solution de soude caustique et on épuise la suspension ainsi obtenue par l'éthero On sèche la solution éthérée et on la traite avec un excès d'acide chlorhydrique alcoolique. On sépare et on sèche le chlorhydrate de   9-hydroxy-fluorène-9-carboxylate   de béta-dimé- thylamino-éthyle résultant. Ce composé fond à   230 Co   
On transforme 35 parties du sel ci-dessus en base anhydre au moyen du procédé de   le.exemple   2.

   On dissout la base ainsi obtenue dans 95 parties d'acétone anhydre contenant 18 parties de chlorure de méthyleo Après 15 heures de repos à la température ordinaire,, on sépare le précipi- té de 9-hydroxyfluorène-9-carboxylate de béta-diméthylaminoéthyle qui se sépare à l'état de méthochlorure et on le lave à l'éther, puis on le sècheo Ce composé fond à   180 C   environo   EXEMPLE 8,    
On fait refluer pendant 2 heures, 299 parties de benzylate de bé- ta-diméthylaminoéthyle et 187 parties d'éthylène-bromhydrine dans 800 parties de méthyl-éthyl-cétone, puis on laisse reposer pendant 60 heures à 0 C On sépare les cristaux de méthobromure de benzylate de béta-(béta-hydroxyéthyl- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 méthyl-amino) éthyle et on les sèche.

   Point de fusion : 122-125 C   EXEMPLE 90    
On chauffe à reflux pendant 15 heures, 80 parties de benzylate de béta-diméthylaminoéthyle et 80 parties d'acétate de béta-bromoéthyle dans 400 parties de méthyl-éthyl-cétone, On refroidit la solution et on l'étend avec de l'éthero On sépare le précipité et on le dissout dans un mélange chaud d'acétate d'éthyle et   d'isopropanolo   Il se sépare lentement par refroidissement des cristaux de méthobromure de benzylate de béta(béta- acétoxyéthyl-méthyl-amino) éthyle. Ces cristaux, après recristallisation au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol, fondent à 97-99 C 
EXEMPLE 10. 



   On chauffe à reflux pendant 36 heures une solution de 48 parties de diphénylacétate de béta-chloroéthyle et 42 parties de tétrahydroisoquino- line dans 160 parties de toluène. On filtre le mélange de réaction et on é- vapore le filtrat. On reprend le résidu par de l'éther anhydre, on le traite avec du charbon de bois décolorante on le filtre et on le traite avec un ex- cès d'acide chlorhydrique alcoolique. On sépare le chlorhydrate de diphényl- acétate de béta-N-tétrahydroisoquinolinoéthyle qui précipite et on le fait cristalliser dans l'alcool. Ce composé fond à 169-170 C 
On dissout 15 parties du sel précédent dans l'eau, ou   l'alcalini-   se et on l'extrait avec de l'éthero On lave à l'eau l'extrait éthéré et on le sèche. On le fait ensuite réagir avec un excès d'iodure de méthyle.

   Après quelques jours, il se forme un précipité de sel quaternaire   jaune.   On l'en- lève et on le sèche. 



   On agite 7 parties de méthoiodure de diphénylacétate de béta-N-té- trahydroisoquinolinoéthyle avec une suspension de 10 parties de chlorure d'ar- gent dans 500 parties d'eau et 200 parties d'alcool pendant 36 heures. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On enlève et on sèche le résidu de méthochlorure de diphényl acétate de   béta-N-tétrahydroisoquinolino-éthyle.   



   EXEMPLE 11. 



   On dissout 20 parties de chlorhydrate de xanthène-0-carboxyleate de béta-diéthylaminoéthyle dans un minimum d'eau et on traite avec un excès de soude caustique, puis on extrait la suspension ainsi obtenue avec de l'é- thero On lave la solution éthérée avec de l'eau,on la sèche et on la filtre. 



  On y ajoute un excès d'iodure de méthyle et on maintient la solution ainsi ob- tenue à 0 C pendant 2 jours. On fait recristalliser'le méthoiodure cristal- lisé au sein d'isporopanol; il fond alors à 178-179 C   EXEMPLE   12. 



   A une solution éthérée de 15 parties de 9.10-dihydroanthracène-9- carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle, on ajoute un excès d'iodure de méthy-   le.   On maintient le mélange de réaction pendant plusieurs jours à 0 C On sépare le précipité de méthoiodure par décantation, on le dissout dans l'iso- propanol et on le traite avec du charbon de bois décolorant, puis on le fil- tre. Par refroidissement, il se forme un précipité partiellement huileux de méthoiodure; on le dissout à nouveau dans l'isopropanol et il précipite avec de l'éther anhydre.

   Le méthoiodure cristallisé ainsi formé fond à   159-160 Co   
EXEMPLE 130 
On chauffe à 60-65 C pendant 8 heures, en vase clos, une solution de 18 parties de xanthène-9-carboxylate de   béta-di-n-butylaminoéthyle   dans 85 parties de méthyl-éthyl-cétone contenant 18 parties de bromure de butyle. 



  On refroidit complètement le mélange de réaction, il se forme un   précipité   amorphe de xanthène-9-carboxylate de béta-di-n-butylaminoéthyle à l'état de butylbromureo Ce composé est modérément soluble dans   l'eauo     EXEMPLE 14.    



   On dissout dans l'eau 20 parties de chlorhydrate de fluorène-9- carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle et on traite la solution au moyen d'un 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 excès de solution de soude caustique à 20%, puis on extrait avec de l'éther. 



  On sèche la solution éthérée avec du carbonate de potassium anhydre et on l'é- vapore sous vide à 0 C On dissout le résidu de fluorène-9-carboxyalte de béta- diéthylaminoéthyle dans 120 parties d'acétone anhydre contenant 6   arties   de chlorure de méthyle. On chauffe la solution à 100 C pendant 1 heure; puis on la laisse revenir lentement à la température ambiante., On chasse environ la moitié de l'acétone par évaporation sous   vide.   On verse la solution rési- duelle dans 210 parties d'éther anhydre. Il se forme un précipité huileux de fluorène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle à l'état de méthochloru- re. Ce sel n'est pas cristallisable.

   Il est soluble dans l'eau, l'alcool et le chloroforme et modérément soluble dans l'acétone, l'isopropanol, l'a- cétate d'éthyle et la méthyl-éthyl-cétoneo 
EXEMPLE   15.   



   On chauffe à   60-70 C,   pendant 18 heures, une solution de 20 par- ties de phénanthrène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle et 7 parties de chlorure de méthyle dans 60 parties de   méthyl-éthyl-cétoneo   On refroidit le mélange de réaction=et on sépare, on lave à l'éther et on sèche le métho- chlorure de phénanthrène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle formée On le sépare, on le lave avec de l'éther et on le sèche.

   Ce sel est facilement soluble dans l'alcool et dans l'eauo 
EXEMPLE 16,, 
On dissout dans 400 parties de méthyléthylcétone, 130 parties de   xanthène-9-carboxylate   de béta-diéthylaminoéthyle et 73 parties de p-toluène- sulfonate de méthyleo On maintient la solution vers 0 C pendant environ 15 heures, au cours desquelles le sel ammonique quaternaire se sépare par cris- tallisationo On recueille le sel sur un filtre et on le lave à l'éthero Ce sel fond à 137-138 C 
EXEMPLE 17. 



   On dissout dans 125 parties de méthyléthylcétone, 34 parties de thiaxanthène-10-carboxylate de béta-diéthylamino-éthyle obtenu'à partir du chlorhydrate au moyen du procédé de l'exemple 14. On fait passer   14,5   par- ties de bromure de méthyle gazeux dans la solution refroidieo On place la solution ainsi obtenue dans un vase clos et on la chauffe à   90-100 C   pendant environ 6 heureso On l'évapore alors sous vide jusqu'à environ le tiers de son volume, on la refroidit et on l'étend au moyen d'éther anhydre froid. 



  On recueille le précipité de   thiaxanthène-10-carboxylate   de béta-diéthylami- noéthyle à l'état de méthobromure, on le lave avec de l'éther et on le sèche. 



  Ce sel est facilement soluble dans l'eau et dans l'alcoolo 
EXEMPLE   18.   



   On dissout 30 parties d'acridan-9-carboxylate de béta-diéthylami- noéthyle obtenu à partir de son chlorhydrate, conformément à l'exemple 14 et 15 parties de bromure d'éthyle dans 120 parties d'acétoneo On chauffe douce- ment à reflux la   solution pendant   1 heure, puis on la refroidit. On sépare le.précipité d'acridan-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle à l'état d'é- thobromure, on le lave à l'éther et on le sèche. C'est une poudre presque blanche, qui ne peut pas cristalliser. 



   EXEMPLE 19. 



   On transforme le méthoiodure de xanthène-9-carboxylate de béta- diéthylaminoéthyle en sulfate normal correspondant en mélangeant 1 mole d'io- dure ammonique quaternaire avec 0,5 mole de sulfate d'argent dans du méthanol absolu à la température ambiante. On enlève l'iodure d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On obtient le sel résultant sous forme d'une huile qui ne peut pas cristalliser. 



     EXEMPLE   20 
On transforme le méthobromure de   xanthène-9-carboxylate   de béta- diéthylaminoéthyle en acétate correspondant en mélangeant 1 mole de bromure d'ammonium quaternaire avec 0,5 mole d'acétate de plomb dans du méthanol ab- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   soluo   On enlève le bromure d'argent et on évapore le liquide sous video L'a- cétate est un sel huileux qui ne cristallise pas. 



   EXEMPLE 21 
On transforme en tartrate acide correspondant le méthobromure de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle en faisant régir 1 mole de bromure avec 0,5 mole de tartrate d'argent et 0,5 mole d'acide tartrique dans le méthanol absolu froide On sépare le bromure d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous video On lave le sel ainsi obtenu avec de l'éther et avec de la méthyl-éthyl-cétone, mais ce sel n'est pas cristallisable. 



   EXEMPLE   22.   



   On   mélange .210   parties   de.méthobromure   de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle, 87 parties de citrate d'argent, 63,3 parties d'a- cide citrique anhydre et 1350 parties de méthanol et on les agite à la tempé- rature ordinaire pendant environ 1 heure. On enlève le précipité de bromure d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide à la température ordinaire ou au-dessouso On lave le résidu huileux   de   citrate di-hydrogéné avec de l'éther, puis on le recouvre d'oxaneo Le composé cristallise au bout    de peu de temps ; le fragmente et on le lave avec du dioxane et de l'isopro-   panolo On le sèche à   70-80 C;   il se forme des cristaux blancs fondant à 96- 98 C Le rendement est de 265 parties, c'est-à-dire exactement quantitatif. 



  Le sel est difficilement soluble dans l'acétone, l'isopropanol et la méthyl-   éthyl-cétone.   



   EXEMPLE 23. 



   On dissout 215 parties de méthobromure de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle et 38 parties d'acide tartrique dans 1900 parties de méthanol à la température ambiante. A la solution, on ajoute 91 parties de tartrate d'argent et on agite la suspension à la température ambiante pen- dant 15 minutes. On enlève le bromure d'argent par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On lave à plusieurs reprises le résidu de tartrate aci- de avec de l'éther et on le sèche dans un dessicateur sous vide, à 25 Co C'est alors une poudre blanche qui est hygroscopique et qui ne peut pas cristalliser.,   EXEMPLE 24.    



   On transforme le méthobromure de xanthène-9-carboxylate de béta- diéthylaminoéthyle en maléate acide correspondant par réaction d'une mole de bromure avec 0,5 mole de maléate d'argent et 0,5 mole d'acide maléique dans du méthanol, à la température ambianteo On sépare le bromure d'argent par filtration et on évapore sous vide le maléate obtenu. C'est une poudre hygros- copique que l'on ne peut obtenir sous forme cristallisée   pureo   
EXEMPLE 25. 



   On mélange et on agite 234 parties de méthoiodure de xanthène-9- carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle et 85 parties de nitrate d'argent avec 1000 parties de méthanol absolu pendant 1 heure à la température ambiante. 



  On sépare par filtration d'iodure d'argent et on évapore le filtrat sous vi- deo On lave le résidu de nitrate avec de l'éther et de la méthyl-éthyl-céto- ne, puis on le sèche à 70-80 C Ce résidu fond à   142-143 Co   
EXEMPLE 26 
On dissout 82 parties de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthyla- minoéthyle dans 125 parties de   méthyléthylcétoneo   On fait passer dans cette solution du bromure de méthyle gazeux jusqu'à absorption de 25 parties. 



  L'addition du bromure de méthyle provoque l'échauffement de la solution et le sel   ammonique   quaternaire commence à précipitero On chauffe le mélange de réaction à 75 C en vase clos pendant 18 heures. On recueille alors le sel sur un filtre, on le lave avec de la méthyl-éthyl-cétone et on le sèche. 



  Le rendement est de 95% Le méthobromure de   xanthène-9-carboxylate   de béta- diéthylaminoéthyle ainsi obtenu fond à   173-176 Co   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Dans une opération similaire à la précédente dans -laquelle on maintient le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures, au lieu de 75 C, on obtient un rendement de 93 C en même sel dont le point de fusion est de   176-178 C,   après deux lavages à la méthyl-éthyl-cétoneo 
On peut obtenir ce sel avec un point de fusion de   180-182 Co   par dissolution dans l'éthanol chaud, traitement au moyen de charbon de bois ac- tivé, filtration, évaporation, enfin lavage du sel avec de la méthyl-éthyl-- cétone froide,suivi d'un séchageo 
EXEMPLE 27. 



   On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 339 parties de   xanthène-9-carboxylate   de   béta-diéthylaminoéthyle   et 126 parties de sulfa- te diméthylique au sein de 4000 parties de méthyléthylcétone. Il ne se forme pas de précipité par refroidissement. On évapore la solution sous vide et on lave le résidu de méthylsulfate de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthyla- minoéthyle au moyen d'isopropanol froid. Il se produit une cristallisation rapide ; on fragmente la masse solide et on la lave à l'isopropanol, puis on la sèche. Point de fusion :114-118 C. 



   EXEMPLE   28.   



   On fait refluer pendant 5 heures une solution de 26 parties de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle et 10 parties d'éthylène bromhydrine dans 100 parties de   méthyl-éthyl-cétoneo   On évapore le solvant, on triture le résidu d'éthobromure de   xanthène-9-carboxylate   de béta-(béta- hydroxyéthyl-éthylamino) éthyle .avec de l'éther et on sècheo Le composé est facilement soluble dans L'eau et l'alcoolo 
EXEMPLE 29. 



   On dissout 325 parties de xanthène-9-carboxylte de béta-diéthyl- aminoéthyle et 171 parties de bromure de benzyle dans 1250 parties de méthyl- éthyl-cétone et on fait chauffer à reflux la solution ainsi obtenue pendant 1 heureo Il commence à se séparer des cristaux de sel quaternaire au cours de la réaction et le mélange prend l'aspect d'une bouillie par refroidissement. 



  On recueille le sel sur un filtre, on le lave avec de la méthyl-éthyl-cétone froide et de l'éther,puis on le sèche dans un dessiccateur sous vide. A l'a- nalyse, un échantillon du   benzylbromure   de   xanthène-9-carboxylate   de béta-dié- thylaminoéthyle donne 15,91% de bromé;

   valeur calculée 16.08% 
EXEMPLE 30 
A.- On agite vigoureusement, pendant 5,0 heures, 15 parties de xanthène-au sein de 135 parties de benzène anhydre exempt de thiophène et 120 parties d'éther anhydre contenant en suspension 6 parties de sodium finement divisé, puis:on verse.dans un excès d'anhydride carbonique   solideo   Après é- limination de l'anhydride carbonique, on ajoute 90 parties d'éthanol aqueux à 50% On épuise la solution ainsi obtenue au moyen d'une solution étendue de carbonate de sodiumo On chauffe la solution ainsi obtenue avec du charbon de bois décolorant, on la refroidit , on la filtre et on l'acidifieo On re- cueille l'acide 9-hydroxyxanthène-9-carboxylique sur un filtre et on   sècheo   Point de fusion   135-137 Co   
B.

   - On chauffe à reflux pendant 2 heures, 6 parties d'acide 9- hydroxy-xanthène-9-carboxylique et 6 parties de chlorure de   béta-diéthylamino-   éthyle dans 80 parties d'isopropanol, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant 15 heures. On chasse le solvant sous vide à   100 Co   On dis- sout dans l'eau le résidu de chlorhydrate de 9-hydroxyxanthène-9-carboxylate de   béta-diéthylaminoéthyle.   On alcalinise la solution et on l'épuise au moyen   d'éthero   On sèche l'extrait éthéré et on l'évaporeo On dissout le résidu de 9-hydroxyxanthène-9-carboxylate de béta-diéméthylaminoéthyle dans l'éther anhydre, on-traite la solution avec du charbon de bois décolorant,

   on la fil- tre et on là traite au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans   l'alcool'absolue   On enlève le¯précipité huileux de chlorhydrate et on le sèche sous video On le reprend avec de l'éthanol absolu chaud et on lais- se évaporer lentement dans un dessiccateur. On obtient ainsi un résidu amorphe 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 de chlorhydrate de   9-hydroxyxanthène-9-carboxylate   de béta-diéthylaminoéthyle. 



  A l'analyse, un échantillon de ce composé accuse 9,8% de chlore, la valeur calculée étant de 9,40% 
Co - On chauffe 3 parties de 9-hydroxy-xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle et 2 parties de bromure de méthyle dans 15 parties de méthyl-éthyl-cétone dans un récipient clos, pendant 15 heures, à 90-100 C On sépare le précipité huileux de sel quaternaire et on le sèche sous video On le triture avec de l'éther anhydre, on le lave et on sèche sous vidéo On obtient une poudre amorphe sans point de fusion définie Un échantillon du méthobromure de   9-hydroxyxanthène-9-carboxylate   de béta-diéthylaminoéthyle donne à l'analyse   18,68%   de brome, la valeur calculée étant de 18,40% 
EXEMPLE 31 
On dissout 16 parties de   xanthène-9-carboxylate   de béta-diéthyl- aminoéthyle dans 50,

  parties de méthyl-éthyl-cétone. On ajoute à cette solu- tion 7 parties de bromure d'éthyleo On chauffe alors la solution en vase clos à 75 C, pendant 15 heures. On enlève le précipité de xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle à l'état d'étho-bromure et on le sècheo C'est une poudre blanche, facilement soluble dans l'alcool et dans l'eau. 



   EXEMPLE 32. 



   A. - On dissout 34 parties de sodium dans 4000 parties d'isopro- panol en chauffant. On ajoute ensuite 255 parties de chlorhydrate de chloru- re de béta-N-pyrrolidinoéthyle, puis 342 parties d'acide   benzylique.   On chauffe à reflux le mélange et on l'agite pendant 4 heures, puis on évapore pour enlever la majeure partie du solvant.

   On ajoute de l'éther au résidu   et"une   solution de soude caustique étendueo On sépare la couche éthérée, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évaporeo On obtient ainsi environ 310 parties de benzylate de béta-N-pyrrolidinoéthyle sous forme d'un solide prés- que incoloreo On peut faire   recristàlliser   cet ester au sein d'alcool ou de   méthyl-éthyl-cétoneo   
Bo - On dissout 80 parties de béta-N-pyrrolidinoéthyle,dans 600 parties de   méthyl-éthyl-cétone.-     On Tefroidit   fortement la solution et on y fait passer du bromure de méthyle gazeux jusqu'à ce que 80 parties soient absorbéeso Il se forme immédiatement un précipité dense par addition du bro- mure de méthyle.

   On maintient la masse à une température'd'environ 0 C   pen-   dant 15 heures. On recueille le méthobromure de benzylate de béta-N-pyrroli- dinoéthyle sur un filtre, on le lave avec de   l'éthyl-méthyl-cétone   froide et on le sèche. Point de fusion   205 C   environ.

Claims (1)

1. R E V E N D I C A T I O N S.

   1.- Procédé de préparation de sels quaternaires d'ammonium, de formule g . R-COO-Alk, -Q-X dans laquelle R est un radical polynucléaire appartenant au groupe comprenant le 9-fluorényle, le 9-xanthyle, le 10-thiaxanthyle, le 9,10-dihydro-9-anthry- le, le 9-acridanyle, le 9-phénanthryle, le 9-hydroxy-9-xanthyle et le 9-hydroxy- 9-fluorényle; Alk, est un radical alkène inférieur ;

   Q est un atome d'azote lié à trois substituants du type aliphàtique, et X est un équivalent d'un a- nion, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de formu- le :R- C00 - Alk.- B, dans laquelle B est un atome d'azote lié à trois substituants du type aliphatique, avec unester actif de formule R' - X, dans laquelle R' est un radical du type aliphatique et X, un halogène, un sulfate d'alcoyle ou un arysulfonate, dans un solvant organique inerte, et en ce qu'en- suite, on sépare le sel ainsi formé.

   20 - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on obtient un sel d'ammonium quaternaire de formule : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 dans laquelle R est un radical 9-xanthyle; Alk. est un radical alkène infé= rieur ; R et R', des radicaux alcoyle inférieurs, et X, un halogène, un sulfa- te d'alcoyle ou un arylsulfonate, ledit procédé consistant à faire réagir un un ester de formule ; EMI9.2 avec un ester actif de formule R' - X, au sein d'un solvant organique inerte, et à séparer le sel ainsi formée 30 - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on obtient un se 1 d'ammonium quaternaire de formule EMI9.3 dans laquelle R est un radical 9-xanthyle ;

   et R' sont des radicaux alcoyle inférieurs,X, un halogène, ledit procédé consistantà faire réagir un xanthè- ne-9-carboxylate de béta-dialcoylaminoéthyle avec un halogénure d'alcoyle, dans une cétone aliphatique inférieure, à refroidir le mélange de réaction et à séparer le sel précipitéo 40 - Procédé de préparation du méthochlorure de xanthène-9-car- boxylate de béta-diéthylaminoéthyle suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir du xanthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle avec le chlorure de, méthyle, au sein d'une cétone aliphatique inférieure,

   dans lequel on refroidit le mélange de réaction et sépare le sel précipitéo 50 - Procédé d'obtention de méthobromure de xanthène-9-carboxyla- te de béta-diéthylaminoéthyle suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir du xànthène-9-carboxylate de béta-diéthylaminoéthyle avec le bromure de méthyle, dans une cétone aliphatique inférieure, dans lequel on refroidit le mélangé de réaction et sépare le sel précipitéo 60 - Procédé suivant les revendications 4 ou 5, dans lequel la cétone aliphatique inférieure est la méthyl-éthyl-cétoneo N.B.

   A la page 2, ligne 30, le mot "antichlorinergiques" doit être remplacé par : "anticholinergiques" A la même page, ligne 31, il y aurait lieu d'intercaler entre "myoneu- rales" et "du" les mots "parasympathiques et les jonctions myoneurales" La dernière phrase dudit paragraphe, lignes 29/31 doit donc être lue comme suit : Certains constituent des drogues anticholinergiques et possèdent la propriété de bloquer les jonctions ganglionnaires myoneurales parasym- pathiques et les jonctions myoneùrales du squelette,'