BE558265A

BE558265A -

Info

Publication number: BE558265A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à un procédé de   prépara tien   da dérivés ijndorliques, ledit   procède   étant   caractérise   par le fait qu'on oxyde en lactame un composé de formule 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente un groupe   méthoxy   alors que l'autre représente de l'hydrogène, ou bien un sel dudit componé, puis, si on le désire, qu'on traite le lactame obtenu par un agent capable de scinder l'éther et qu'on éthérifie le cas échéant le groupe hydroxyle obtenu   et/ou   qu'on traite les lactames obtenus par un agent réduc- teur capable de transformer un groupe   -CON<:

     en groupe   -CH2N@   et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou qu'on transforme les bases obtenues en leurs sels ou composés quaternaires. 



   Des substances de départ   répondant à   la formule ci-dessus sont l'ibogaïne et la tabernanthine, deux alcaloï- des qui, à coté d'autres substances, peuvent être isolés à partir de racines de Tabernanthe Iboga. L'ibogaine répond à la formule ci-dessus dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy et R2 de l'hydrogène. Elle fond à 1510; [a]D= - 53 ¯ 1  (dans 1'éthanol) Son spectre ultra-violet (en solution éthanolique) présente des maxima à   228-230   m  et à 298-300 m . 



  Son spectre infra-rouge (dans le nujol) présente des bandes à 3381, 2970-2840, 1625, 1592, 1560, 1490,   1455,   1437, 1379, 1366, 
1338, 1330,   1318,   1287, 1263, 1217, 1187, 1167,   1149,     1111,   
1101,   1030,   998, 981, 957, 903, 847, 830 807, 795. L'ibogaine est reoommandée pour le traitement de la trypanosomiase et peut aussi avoir un effet   anticholinestérasique.   Elle produit une hypotension chez les chiens anesthésiés, exerce un 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 effet antagoniste sur le reflexe de fermeture de la carotide et des effets indhibants sur la motilité intestinale. 



   L'alcaloïde que constitue la   tavernanthine   répond è la formule ci-dessus dans laquelle R1 représente de l'hy- drogène et R2 un groupe   méthoxy.   Elle fond à 210-211 , [a]D= - 40  ¯ 1  (dans l'acétone). Son spectre ultra-violet (en so- lution éthanolique) présente des maxima à 226-228   m,   268 m  et 297-299 m ;

   son sprectre infra-rouge (dans le nujol) montre des bandes   d'absorption à :  3351,   2950-2840,   1654,   1625,   1610,   1588,     1563,   1499, 1460,   1450,   1433, 1375, 1360, 1339, 1325, 1306. 1294, 1285, 1273, 1248,   1232,   1224, 1201, 1180, 1160, 1126, 1097, 1025, 1000, 978, 950, 933, 909, 892, 929. 907, 903 om-1 La tabernanthine est une drogue stimulant le sys- tème nerveux central et peut être utilisée pour le traite- ment de divers états dépressifs, de la fatigue, de la   naroolepsie,   etc. 



   Lors des essais   effectuas   pour préparer des com- posés présentant une structure analogue à l'ibogaïne et à la tabernanthien, on a trouvé qu'il est bien possible de scinder le groupe   méthoxy   de l'ibogaïme ou de la tabarnan- thine ou d'un sel de ces   alcaloïdes,   par exemple en faisant bouillir le compose choisi avec des hydracides halogénés aqueux, comme l'acide bromhydrique aqueux. En traitant tou- tefois l'iboganïne déméthylée ou la tabernanthine déméthylée obtenues par un agent d'alcoylation tel qu'un diazo-alcanbe, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 on n'a pu obtenir des   composas   comportant un groupe hydroxyle alcoylé dans la partie indolique de la molécule.

   Lorsqu'on utilise par exemple de l'iodure de méthyle comme agent d'al- coylation en présence d'un agent capable de lier les acides, on obtient des produits amorphes qui ne sont identiques ni à l'ibogaïne, ni à la   tabernanthine.   



   On a maintenant trouvé qu'on peut obtenir par con- tre de la façon conforme à   l'invention   qui a été indiquée plus haut des composés présentant une structure semblable à l'ibogaïne et à la   tabernanthine.   Pour l'oxydation de l'i- bogaine et de la tabernanthine qu'on emploie comme substances de départ, on utilise des agents d'oxydation inorganiques comme l'acide chromique, de préférence dans une solution de pyridine, des permanganates, comme le permanganate de potas-   sium,   de   préférence   en milieu alcalin, et en premier lieu l'iode, notamment en présence d'agents alcalins comme le bicarbonate de sodium.

   Dans ce cas, on obtient des   lactames   de la formule générale 
 EMI4.1 
 dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et dont la structure peut aussi être prouvée par le fait qu'ils sont à nouveau transformés en les substances de départ 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 lorsqu'on les traite par des agents réducteurs qui, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, sont capables de trans- former un groupe   -CON# en   groupe   -CH2N#.   Dans ce cas, il est surprenant de constater que pas plus le squelette de l'ibogaine que celui de la tabernanthine ne se trouve détruit dans les conditions oxydantes utilisées et que les lactames obtenus peuvent à nouveau être facilement transformes en les matières de départ. 



   Le traitement des lactames obtenus avec un agent capable de scinder   l'éthert   tel qu'un acide fort de Lesis, par exemple un   hydracide   halogéné comme   l'acide   chlorhydroi- que, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou le chlorhydrate de pyridine, ou le chlorure d'aluminium, en premier lieu l'acide bromhydrique dans de   l'acide   acétique, fournit des   hydroxy-laotames   de la formule générale 
 EMI5.1 
 dans laquelle l'un des restes   R   ou R4 représente un groupe hydroxyle alors que l'autre   représente   de l'hydrogène.

   Ces composés peuvent, d'une manière usuelle, être à nouveau   éthérifiés   avec le reste d'un alcool inférieur, par exemple en faisant   réagir   les phénols obtenus sur un ester réactif d'un aloool avec un acide fort,   comme   des halogénoures d'al- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 coyles par exemple l'iodure de méthyle ou le bromure d'é- 
 EMI6.1 
 thyle, des halogénures dtaloényles, par exemple le chlorure d'allyle, des halogénures de cycîo-a.coy?e;, par exemple le chlorure de Gya.ohexr.e, des halogénures d'aralcoyles, par ' exemple le chlorure de benzyle, ou des esters avec   l'acide   sulfurique, par exemple le sulfate   de diméthyle   ou le sulfate 
 EMI6.2 
 de diéthyle.

   Cette éthérification a lieu, de préférence, en présence d'un agent capable de lier les acides, tel qu'un hydroxyde d'un métal alcalin ou aloalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium. 



  Les hydroxy-laotaMee peuvent, par traitement avec des agents capables de transformer un groupe   -CON# en   un groupe   -CH2N#,     Qomme   les hydrures doubles de métaux légers, par exemple l'hydrure d'aluminium et de   lithium;

     être trans- formés en indoles de formule 
 EMI6.3 
   dans   laquelle R5 ou R6 représente un groupe hydroxyle éthérifié ou librenotamment un groupe hydroxyle éthérifié par le reste d'un alcool Inférieur comportant de préférence 
 EMI6.4 
 de 1 à 7 atomes de carbone, tel qu'un reste alcoylîque, par exemple un reste méthylee éthyle, propyle, isopropyle, ou butyle, par un reste alcénylîque *par exemple le reste ally- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 le, par un reste oyolo-alaoylique, par exemple le reste oy- clopentyle ou le reste   oyclohexyle,   ou par un reste   aralcoy.   lique, par exemple le reste benzyle. 
 EMI7.2 
 



  Suivant les conditions raot1onn9lles utilisées, on obtient les produits act1onnel$ sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les bases obtenues peuvent, 
 EMI7.3 
 d'une manière usuelle., Être transformées en leurs sels, et, le cas   échéant$   les sels obtenus peuvent être transformés 
 EMI7.4 
 en leurs bases libres. Comme sels, ôn oitéra notamment ceux obtenus avec des hydao1déo halogénda par exemple l'acide chlorhydrique, avec les acides nitrique,   sulfuriqùe,   phos-   phorique,   perchlorique,   acétique,   citrique, oblique, tar- 
 EMI7.5 
 trique, ascorbique, mthane-sulfonique, avec les acides hyàroxy-6thane-sulfoniques, avec les acides p-toluène-sul- tonique ou salicylique, avec l'acide am1nosalloy11que ou aveo l'acide acétylsalicylique.

   Les dérivés lndo11ques ob- tenus peuvent   aussi,   d'une manière usuelle, être transfor- mée en leurs composas d'ammonium quaternaires, notamment ceux avec des esters d'alcools et   d'acides   inorganiques ou   organiques   forts   comme   les esters   d'alcools,   avec l'acide 
 EMI7.6 
 ohlorhYdrique, par exemple l'iodure da méthylo, le bromure   d'4thyle   ou le chlorure de   propyle,   ou aveo   l'acide   sulfu- 
 EMI7.7 
 r1qué, par exemple le sulfate de diméthylep ou avec l'acide p-toluène-oulfônique, par exemple le toluène-suifonate de méthyle. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Les réactions décrites peuvent être exécutées en l'absence ou en présence de solvants, à la température ambiante ou, de préférence, à chaud, à l'air libre ou sous pression, notamment dans une atmosphère d'azote. 



   La protection   de   l'invention embrasse   aussi   tou- tes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis effectue les phases encore manquantes dudit procédé. 



   Les nouveaux lactames constituent des produits intermédiaires importants pour la   préparation   des composés présentent le squelette de l'ibogaîe et de la   tabernanthine   et possédant un hydroxyle substitué en position 5 ou 6 du noyau indolique. Les composés de formule 
 EMI8.1 
 dans laquelle l'un des restes R5 ou R6 représente un hydroxyle   éthérifié   alors que l'autre représente de l'hydrogène, de   Même   que leurs sels et composés quaternaires, exercent une action stimulante sur le système nerveux central et peuvent être utillisés pour le traitement psychiatrique de patients atteints d'états de dépression, comme par exemple les   sohizo-   phréniques catatoniques. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les   temp-   ratures sont indiquées en degrés centigrades. 



  Exemple 1 
Tout en   agitant,   on ajoute lentement, au cours d'une heure, une solution de 28 g d'iode dans 40 cm3 de   tétrahydrofuranne   à un   mélange-,   bouillant à reflux,, cons- 
3   titué   par 2 g d'ibogaine, 50 cm de tétrahydrofuranne et 40 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On refroidit le mélange réactionnel, l'extrait avec 50 cm3 de chlorure de méthylène lave l'extrait avec une solution de thiosulfate de sodium, avec une solution   binorraale   d'aci- de sulfurique et à l'eau, le sèche sur du sulfate   de   sodium et l'évapore sous vide.

   On cristallise le résidu dans de l'éthanol à 95% et obtient ainsi le lactame   d'ibogaïne   fondant à 218 . [a] 25= -9  ¯ 1  (dans   l'éthanol).   Son spectre infra-rouge (dans le   nujol)   présente des bandes à 3216, 2955-2865, 1646, 1589, 1538,   1490,   1460, 1378,   1366,   1337, 1298, 1260, 1221, 1186, 1140, 1104, 1041, 1030,   991,     971.,   845, 832, 822, 799 cm-1. 



  Exemple 2    @   
On fait bouillir à reflux un mélange de   0,5   g de tabernanthine, de 23 cm3 de tétrahydrofuranne et de 10 cm3 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 d'une solution saturée à   50%   de bicarbonate de sodium, puis, tout en agitant, ajoute lentement une solution de   0,42 g   d'iode dans   10   cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute alors de l'eau, extrait le mélange   réactionnel   avec du chlorure de méthylène, lave l'extrait avec une solution de   thiosul-   fate de sodium, avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.

   On sublime le résidu à   1800   sous un vide poussé et l'on obtient le lactame de tabernatnthine qui cristallisa dans le méthanol en des bâtonnets grossiers fondant   à     312-315 .   



  Le spectre infra-rouge montre (dans le nujol) la bande ca- ractérisltique de l'amide,   à     1650   cm-1. 



   Exemple 3   ----------   
Dans une atmosphère d'azote, on fait bouillir mo-   dérément   à reflux, pendant 3 heures et demie, un mélange de 0,5 g de lactame d'ibogaïme obtenu suivant l'exemple 1, de 7,5 cm3 d'acide acétique et de 1,5 cm3 d'acide bromhydrique à 49%. Après avoir refroidi le mélange réactionnle, on le dilue avec de l'eau et sépare par filtration le lactame brut d'ibogaïne, déméthylé. On le   recristallise   dans de   l'éthanol   à 95%, et il fond à   184-1880   (en moussant). Après séchage sous pression réduite, il fond à   275 .   Son   spectre   d'absorption infra-rouge (dans le nujol) montre à 1630 cm-1 la bande caractéristique de   l'amide.   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Exemple 4   @   
Dans une atmosphère   d'azote,   on fait bouillir à reflux, avec 02, g d'hydroxyde de potassium et 03 cm3 de sulfate de diméthyle, une solution, dans 30 cm3   d'éthanol,   de   0,5 g   du lactame d'ibogaine   déméthylé   obtenu suivant l'exemple précédent. Au bout   d'une   heure,   on   ajoute les mêmes quantités d'hydroxyde de potassium et de sulfate de diméthyle,   puis     fait bouillir   une heure de plus à reflux. 



  On refroidit la mélange réactionnel, l'extrait au chlorure de méthylène, sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et   évapore   sous vide. Par rectrictallisation du   résidu   dans de l'éthanol à 95%. on obtient   le   lactame d'ibogaïne fondant à 218 . 



   Exemple 5 
Dans une atmosphère   d'azote,   on fait bouillir à reflux, svec 0,2 g d'hydroxyde de potassium et   avec   0,3 cm3 de sulfate de diéthyle, une solution, dans 50 cm3 d'éthyanol, de 0,5 g du lactame d'ibogaïne déméthylé obtenu suivant l'exemple 3., Au bout d'une heure, on ajoute les   mêmes   quan- tités d'hydroxyde de potassium et de sulfate de diéthyle et fait bouillir une heure de plus à reflux. On refroidit alors le   mélange     réaotionnel,     l'extrait   au chlorure de méthylène, sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.

   On obtient le lactame de 1'0-éthyl-desméthyl- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 ibogaïne qui f0\1,1 à 2i8o, et présente un pouvoir rotatoîre spécifique ta] 26 = -11 - l dans itéthanoi). 



  Exemple 6 
 EMI12.2 
 --"""'-"'''''--- 11' On fait bouillir pendant lof heures à reflux, dans du têtrahydrofuranne, avec Oel3 g dthydrure de lithium et àtaluninium, le lactame <3'lbogaxne obtenu suivant l'exemple 4, ajoute peu d'eau au mélange réactionnel refroidie filtre et évapore à sec sous vide. On obtient ainsi de l'ibogaïne 
 EMI12.3 
 qu'on peut eér1stall1ser dans de ltéthanol à 95%. Les sels et les composés d'aimnonluia de Igibogaïne peuvent être obtenus de la   façon   suivante 
On dissout l'iboaine dans du   méthanol   et y ajoute un faible excès d'une solution   méthanolique   diacide chlorhy-   drique   évapore ensuite sous vide et cristallise le résidu. 
 EMI12.4 
 dans de l'eau. On obtient alnsi le chlorhydrate d'Ibogaïne qui fond à 297  en se décomposant. 



   D'une manière analogue, on peut obtenir le bromhy- drate d'ibogaïme qui fond à 2850 en se décomposant. 
 EMI12.5 
 Dans 2 em3 de sulfate do diméthyle, on chauffe Oy5 g d'ibogaïne à 1000 pendant 3 heures, puis ajoute de l'eau et extrait le mélange avec de   l'éther$   filtre la solution aqueuse sur une colonne   d'amberlite   (IRA 410 sous forme de sulfate) et évapore l'éluat   à sec   sous vide. Après   recristallisation   
 EMI12.6 
 dans de 1'6thanol à 95% le résidu fournit le méthosulfate 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 d'ibogaïne qui fond au dessus de 305 . 



   Exemple 7 
On fait bouillir à reflux pendant ? heures, avec 0,25 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, une solution, dans 15 cm3 de tétrahyudrefuranne, de 0,24 g de lactame d'O-éthul- desméthy-ibogaine obtenu suivant l'exemple 5. Après avoir refroidi le Mélange réactionnel, on ß ajoute peu   d'eau,fil-   tre et élimine le solvant par évaporation. On obtient ainsi l'0-éthyl-desméthyul-ibogaine dont le chlorhydrate cristal-   lied   fond à 2600 en se décomposant et   présente   un pouvoir rotatoire spécifique [c]24=   -66,5  t   1  (dans l'éthaol). 



   Exemple 8   @   
Tout en refroidissant, on ajoute lentement 1 g de   trioxyde   de chrome dans 17 cm3 de pyridine à une solu- tion de 1 g d'ibogaine dans 10 cm3 de pyridine, laisse la solution reposer   23   heures à la température ambiante, con- centre sous pression réduite et dilue la solution avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, extrait le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium dilué et   à   deux reprises avec de l'eau. On extrait la solution aqueuse à deux reprises avec du chlorure de méthylène.   Après   les avoir réunies, on sèohe les solutions de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.

   On cristallise 

 <Desc/Clms Page number 14> 

   le   résidu dans   @   mélange de méthanol et d'éther, et   l'on   
 EMI14.1 
 obtient ainei le lactame d'3.boga:rze fondant à 213-215 . 



  Exemple 9   -----------   
 EMI14.2 
 On dissout 0,8 g de tabemanthine dans 8 cm *5 de pyridine et traite par 0,8 g d'oxyde de chrome dans 13 cm3 de pyridine. On extrait le mélange   réactionnel,   traite   cone   décrit dans l'exemple 8 et cristallise le résidu dans un mélange de chlorure   de   méthylène et d'éther. Le lactame de   tabernanthine   que l'on obtient ainsi fond à   288-292 .   Une 
 EMI14.3 
 recristallisation dana le méthanol et dans l'éthey améliore le point de fusion qui se trouve porté à   290-295 .   Après sé- chage à 78  le lactame de tabernanthine fond à 312-315 . 



   Exemple 10 
 EMI14.4 
 ....W¯¯..¯....¯..¯ 
On fait bouillir pendant 3 jours à reflux, avec 0,2 g d'hydrure de lithium et   d'aluminium,   une solution, 
 EMI14.5 
 dans 20 cm de tétrahydrofuranne, de Oeo4 g du lactame de   tabernanthine   obtenu suivant l'exemple 2. On refroidit le mélange, dilue à   l'eau   avec précaution,   filtre   et   extralb   avec de l'acide sulfurique dilué. Après   traitement   avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on obtient la tabernanthine brute qui, après recristallisation dans l'étjhanol fond à 210 .

Claims

Revendication I. Un procédé de préparation de dérives indoli- ques caractérisé par le fait qu'on oxyde en lactame un composé de formule EMI15.1 dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente un groupe méthoxy alors que l'autre représente de l'hydrogène, ou bien un sel dudit compose, puis, si on le désire, qu'on trai- te le laotame obtenu par un agent capable de scinder l'éther et qu'on éthérifie le cas échéant le'groupe hydroxyde obtenu et/ou qu'on traite les lactames obtenus par un agent réduc- teur capable de transformer un groupe -COH# en groupe -CH2N# et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou qu'on transforme les bases obtenues en leurs sels ou composes quaternaires.

Le présent procédé peut encore être caractérise par les points suivants : 1) On utilise l'acide ohromique comme agent dtoxy- dation.

2) On utilise l'iode comme agent d'oxydation.

3) On utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium eomme agent de réduction. <Desc/Clms Page number 16>

II. 'A titre de produits industriels nouveaux: 4) Les la clames de formule EMI16.1 et leurs selsl'un des rester R3 et R4 représentant dans la formule ci-dessus un groupe hydroxyle libre ou éthérifié alors que l'autre reste représente de l'hydrogène.

5) Les lactames de formule EMI16.2 et leurs sels, l'un des restes R1 et R2 représentant dans la formule ci-dessus un groupe méthoxy alors que l'autre re- présente de l'hydrogène.

6) Les dérivés indoliques de formule EMI16.3 et leurs sels, l'un des restes R5 et R6 représentant dans la formule ci-dessus un groupe hydroxyle éthérifié par le reste d'un alcool renfermant au moins 2-1 atomes de carbone, alors que l'autre reste représente de l'hydrogèbe.