BE558384A - - Google Patents

Description

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  On sait que leu ry'J' C?3"sC?a''Ct>'f't7RCP6, sont obtenus en tyait&n'ë des j.,.n,scr¯3'G:23Ct: par d9B Gbla'tr.3Ef:9 du sélénium â;a;;.'s'ni'i'; 11'2 action L;:':::â:jC' :'C1;':bki.iiC? Dans quelques cas, LC3û trus7:'t'ß c'ans le cas '.3e certains 3"-OKO-styoMes satuyëa dans 3, 'o.nn<3=V A., oc pyocdë ii,,e donne pi*J î3 ùâc i'sl.R'F satisfe-ction i i..!'.L que les rûndemants en 4i'. J-o:<o-cowposés que aDi'1 obtient à d É a 1 x.er 

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 On a maintenant trouvé qu'on-peut ainéliorer les rendements lors de la dëshydrcgénation ci-dessus lorsqu'on effectue la   réaction   de déshydrogénation en   présence   d'un   métal   du second ou du huitième groupe du système périodique. 



  On a trouvé, en outre, que   l'on   peut, à partir des lessives- 
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 meres formées lors de la cristallisation des A ' -3-oxostdrotdes bruts obtenus suivant les procédés connus jusqu'à présent ou suivant le nouveau   procédé,   obtenir d'autres quantités de la substance finale désirée lorsqu'on traite les résidus desdites   lessives-mères   obtenus après   séparation   
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 6s A ''-3-oxo-stëroïôes purs cristallisés et élimination du so.rt.rzt avec du nickel ou du fer et le cas échéant ensuite zt -noutclau avec le composé de sélénium exerçant un effet ddshydrogénant si on le désire, en présence d'un métal du second   ou   du   huitième   groupe du système périodique.
Le procéda de la présente demande,

   mis en oeuvre 
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 pour déshydrogdner des 3-oxo-stéroïdes en Ai,4¯3-oxo-stéroïde4 a l'aide de composes de sëlënium exerçant un effet déshydrogénant, est par suite caractérise par la fait que l'on effectue la dëshydrogënation en présence d'un métal du second ou du   huitième   groupe du   système   périodique et/ou qu'on 
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 traite la fraction sélénifere du produit réactionnel brut qui reste après séparation des n'' -â-oaco-$ trtz5dss cristal-   lisés   par du nickel ou du fer et le cas échéant ensuite   à   nouveau avec le composé de sélénium exerçant un effet   déshydro,     gênante   si on le   désire,,   en présence d'un métal du second ou du   huitième   groupe du système périodique.

   

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  Des métaux particulièrement appropyiés 6ont le magné1um,. le zlne, le cadmium, le mercure et le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel, qu'on utilise sous forme 
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 finement divisée tout en veillant pendant la x.4;.,1"6ion de dé3hYdrogénatlon à assurer un mélange 1nt1roê tie la masse rGaot1onnelle. Les produits réactionnala obtenus suivant le présent prooédé sont, comparés aux produits r6actIonnela sans aGd1t1on de métal, molna profondément colorés et peuvent      être purifiés d'une   façon   plus simple. 



   Pour traiter,   conformément   eu procédé la fraction 
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 obtenue après séparation dos * --oso-atëpoMes Il est approprié en premier lieu d'utilise  du   nickel   Raney   désactivé,   tel qu'on l'obtient par exemple en faisant bouillir du nickel   Rany   actif dans une   cétone     cornas   
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 3.a,eëtone ou la Nëthyl4'thyloétcnet et de la poudre de ter. La réaction est effectuée dans un solvant   approprié,   de 
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 préf6eence un solvant organique, par exemple un alcool ou o une cétone.

   Les   fractions     cristallisées   obtenues à partir 
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 du produit réactionnel conBt1t#nt, lors du travail avec le nlekel, un mélange de 5-oxo-st±rosdes totalement ou partiellepont déoliydrogénde dans l'anneau A, car dans les conditions utilisées le nickel désaetîvd permet de rddulre 48 nouveau partiellement le groupement Alt4¯}-OXO.

   Pour obtenir les 1,4¯'-oo-etérod#s désirée, on traite en consdz,.uence les produits réactionnels obtenus à nouveau par le composé 

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 de sélénium exerçant un effet ddshydrogénant, notamment par du dioxyde de sélénium ou de l'acide sêlgnleuxt notamment en présence d'un alcool tertiaire, comme le butanol tertiaire ou l'hydrate   d'amylène!   de préférence en présence d'un métal du second ou du huitième groupe du système périodique. 



   Les avantages qu'offre le nouveau procédé ressor- tent des exemples non limitatifs qui suivent. Si l'on   déshy-.   
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 drogène, par exemple, le 3,11,20-trioxo-:?a-hyùroxy-21acétoxy-pr6gnane suivant la méthode connue par du dioxyde de sélénium, on obtient alors un produit   réactionnel   à partir   @quel   on peut isoler environ 40% d'acétate de 1-déhydro-
2tisoe.

   Si l'on effectue la   déshydrogénation'   en présence d mercure ou de   sine,   le rendement se trouve alors porté à us de 60% Par ailleurs, on n'a pas réussi jusqu'à présent, 
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 des lessives-mères de la 1...déhydro-oort1aone, ou de :cita 21-ester(obtenu en déshydrogénant la cortisone, le ',11,20tiUioxo-17a,21-àihydqoiiy-prégnane, le 3,11,20-trioxo-17a,21dJh3dro.Xy-alloprégnane ou les 21-esters correspondants suivant le   procède   connu au dioxyde de sélénium), à obtenir d'autres fractions cristallisées.

   En traitant ces   lessives-mères   avec du nickel Raney déssctivé et en déshydrogénant à nouveau le 
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 produit réactionneiavec du dioxyde de sélénium, on rduosit maintenant, suivant le présent procède, à obtenir une autre quantité de 1-déhydro-compozd qui est de l'ordre de 4-1Q%.

   L'invention est décrite plus en détail dans les 

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 ë.ses!p3.es non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tem- pératures sont indiques en degrés   centigrades.   Exemple 1 
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 1,z1 de 311,20-trioxo-17a-hydroxy-21-acë-' toxy-prégnane dans 20 CM 3 d'alcool amy11que tert1aire et 1,0 cm3   d'acide   acétique   glaciale   on ajouta d'abord 1,2 g de mercure, puis ajoute   ensuite   goutte à goutte, à la température du reflux et en agitant fortement, 0,74 g de 
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 Ji01e de sdldnîuv.-a dans 33 emm d'alcool amylique ter1aire, puis fait bouillir pendant 14 heures à reflue.

   On   sépare   par filtration le sélénium formé, le sélénure de   meroure   
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 ?t le moreuree dilue avec de l'acétate d'êthgleo extrait la 801utlon d'acétate d'ëthyle avec du sulfure damnoiiium et une solution'de carbonate de 4ood:Lum., sèche et évapore. A partir du résidu, on obtient, par opistallisa'cion dans un im6lange d'acétone et d'éther, Oj,73 g d'acétate de 1-dé?iydro- cortisone. Il reste 0,5 g d'un produit des   lessives-mères   qui ne cristallise pas. 



     On   agite pendant 5 heures,à reflux, 0,5 g du produit des lessives-mères avec 5 g d'une suspension de   ni-   
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 ckel Raney dé2actiVé, 'préparée en faisant bouillir du nickel Raney actif dans la méthyléthylaétone, et avec 500m3 de m6thyléthYlcétone. Après avoir éliminé le nickel par fil- 

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 tration et avoir éliminé le solvant par évaporation, on obtient 0,37 g d'un résidu   cristallisa   qu'on dissout, comme 
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 décrit ci-dessus, dans 10 cm5 d'aloool amylîcue tertiaire et OiS am3 d'acide acétique glacialg puis d6shydrog'one en présence de 0,5 g de mercure avec 0,25 g de SeO2 dans 10 cm3 d'alcool amylique tertiaire. Le traitement suivant les indications ci-dessus fournit encore 0,12 g d'acétate de l'déty- 
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 drocortixone.

   Le rendement total atteint par suite 0,85 g d'acétate de 1-déhydro-cortisone. 



  Si l'on effectue la désdrogénat1on sans addition de mercure et qu'on ne poursuit pas le traitement des lessivs"'úlère5 suivant le présent procécltz, on obtlènt alors, à partir de 1,21 g de la substance de départ ci-dessus, 0,43 g 
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 d'acétate de 1-dêhydro-cortisone. 



  A 1,21 g de },ll,20..tl"1oXo-l1a-hydro.1ty-21aeëtoxy-prégnana dans 20 esr *5 d'alcool amylique tertiaire et 10 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à la température de reflux et en agitant, 0,74 g de dioxyde de   sélénium   dans 33 cm3 d'alcool amylique   tertiaire,     puis   continue d'agiter pendant 14 heures à reflux. On sépare ensuite par filtration le   sélénium   forme, dilue avec de l'acétate d'éthyle, lave la solution d'acétate d'éthyle avec du sulfure d'ammonium et   une   solution de carbonate de sodium, sèche et évapore. A partir du résidu, on obtient, par cristallisation 
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 dans l'acétone, 0,43 g d'acétate de 1-d6hydro-cortisone. 

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 Exemple 2 Si, ainsi que cela a été indiqué dans "Helv.

   Chim, 
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 Acta" 39  734 (1956), on déshydrogène 10 g d'acétate de cortisone avec du dioxyde de sélénium, on obtient alors 8,0 g d'acétate cristallisé de I-déhydro-oortisone et 2.,0 g d'un produit des   lessives-mères   à partir duquel on ne peut obtenir, ni par cristallisation, ni par d'autres méthodes de puri- 
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 flcatîon, une autre quantité d'acétate de 1-déhydro-cortlsone. 



  Dans 50 cm3de méthyléthyloétone, on fait bouillir pédant 5 heures à reflux, les 2,0 g de produit doâ lesol- 's'33-mares avec 20 g de nickel Raney déaact1vé, sépare le   nickel   par   filtra tien   et évapore. On obtient 1.0 g d'un ré- 
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 s! u orista111aé qui est constitue principalement par de Izac6l-nte de cortisone et de l'acétate de 1-dêhydro-cortîsane.

   Comme décrit dans   l'exemple   l, ce résidu est dés- 
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 hydrogène dans 30 em3 d'alcool amylique tertiaire et 1 cm3 d'acide acétique   glaciale   en présence de 1 g de   mercure;,   à 
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 itaide de oe6 g de dioxyde de sélénium en solution dans 15 cm'   d'alcool   amyique   tertiaire  puis il est traité comme dans   l'exemple indiqué.   On obtient encore de cette manière 0,4 g 
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 d'acétate de 1-d6hydro-cortisone. 

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   Exemple :;    
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 A une suspension de 30 g de 17a.-mé,thYl-testostérone et de 10 g de dioxyde de sélénium dans 600   car   d'hydrate d'amulème, on ajoute 60 g de poudre de magnésium et 6 cm3 d'acide   acétique   glacial.

   Tout en agitant bien, dans une atmosphère d'azote., on chauffe le mélange pendant 24 heures à l'ébulliton au reflux, en ajoutant encore à nouveau au bout de 10 heures 10 g de dioxyde de   sélénium.   On filtre ensuite sur un peu d'Hyfle la suspension aqueuse quelque peu   refroidie   et lave à fond avec de   l'acétate     d'éthyle,   On évapore sous vide la solution 
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 '. Hi1e obtnue et dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. lavé ensuite à l'eau la solution   6'acétate     d'éthyle,   la   @   et   l'évaporé.   Pour éliminer les   restes   de sélénium, on dissout le résidu dans 200 cm3 de méthanol et y ajoute 100 g poudre de fer et 2 g de charbon actif.

   On fait bouillir mélange à reflux pendant 30 minutes en agitant, essore,   @ave   ensuite au méthanol et évapore la solution sous vide, On chromatographie ensuite le résidu sur 900 g d'oxyde d'aluminium. Le résidu obtenu après avoir évaporé les fractions obtenues au benzène et à l'éther est traité par du charbon actif dans du méthanol ou de   l'acétone,   cristallisé dans un mélange d'acétone   et ,d'éther   et l'on obtient 17, 5 g de 
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 l-dëhydï'o-17a-!!iëtltyl-testostërone pure fondant à 163-1640. A partir des lessives-mères, on peut encore obtenir une petite 

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 quantité du Identique fondant un peu plus 
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 bas.

   Les autres éluats obtenus lors do la chromatographie avec de l'acétate deéthyle et de l'acétone fournissent par :reo!"stal1isation dans Itacdtonet 410'2 g Ô 1Uf dérivé monog61énié de la fondant à 282-284 . 



  8i$ au lieu de magnésium$ on ajoute lors de la dés!iYdro@énet1on 130 g de poudre de èrg on obtient alors 1$ m@me rendement en l*.géhydro-lTo:-Biétmyl"teatost4ronc aisisi qu'en 6érivê mcnosélénié. Si l'on effectua par contre la 6me inaction sans mmfl;11ésium ou ana ald1 tion de fer, on alore après le mêsie traitements que l.\>5 g Ôe :...,:%bb:v(!'o...17a.-mthyl....têtoatrjone foiidgnt à 163"'1640 et 19J15 T5 ìùi:?ii%;Ô sonosidnié forant à a32-.S84 . 
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  Eicempie 4 Tout en agitant dans uns atmosphère '.1 7 &.Sl.7 V on 
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 fait 'bouillir à reflux, pendant 48 heures.9 une suspension . 
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  ;1  5 g de tL",.Y;i'S.f,.b(;ki'O;s'GLi''a.'3.ta de 3 g de dioxyde de s01nium et de 40 g de poudre de fer . dans 400 esr d'alcool amylique tertiaire et 4 CE d'sûids acétique glacial;, <5u ajoutant 8 nouveau au bout de à heures 3 g de dioxyde de wi:' 's'1.'r.:.'iR't. Le traitement du mélange réactionnel a lieu comme indiqué dans l! exemple >. On chromatographie le résidu obtenu sur 150 g d'oxyde d'aluminium. Les éluat3 obtenus au benzène et à l'éther sont traitas en commun avec un peu de 

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 ctiarbon aotif dans du méthanol ou de l'aoëtone et sont en- suite recistallisés dans de l'acétone ou dans un 'mélange   d'acétone   et d'éther isopropylique, ce qui fait qu'on ob- 
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 tient 2,8 g de l-déhydro-17a-éthinyl-testostérone fondant à 228-233 .

   A partir des lessives-mères., on peut encore iso- 
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 ler de petites quantités du même l'-dehydro-composé? fondant quelque peu plus bas. A partir des autres éluats obtenus lors de la chromatographie avec de l'acétate d'éthyle et de l'a- 
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 oétonê, on obtient deo ddrîvéo renfermant au sélénium. 



  Si l'on utilise, lors de la réaction au lieu de It iai4dre de fer, 20 g de poudre de magnésium, les condïtlons r-nt identiques quant au reste, on obtient' alors le même ii<iement en 1-déhydrc-1?a-éthinylootextostérone. 



   Si l'on effectue par contre la réaction en absence   @   fer ou de   magnésium..   les conditions   étant   quant qu reste 
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 13 marnes on ne peut isoler que 550 mg de 1-déhydto-17a- >l.ti>inyl-tentostérone pure fondant à 228-233 
Exemple 5 Après addition de 5 g de mercure à 5,0 g de 
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 µ,11,20-trioxo-17a-hydroXy-Eil-acétoXy-alloprêgnane dans 120 cm' d'alcool amylique tertiaire et Sj,5 cm alaoîde acétique glacial, on ajoute goutte à goutte en agitant fortement, à la température de reflux, 6,9 g de bioxyde de sélénium dans 70 mc3   d'alcool   amylique tertiaire, puis on fait bouillir 

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 14 heures à reflux le mélange ainsi obtenu.

   Oïl sépare par filtration le précipité de sélÓn1um, de mercure et de sélênure de mercure) dilue le filtrat avec de Itacétate d'étliwle, agite la solution d'acétate d#èvûyle avec un'o solution de sulfure à'a;ùnoniwm et avec une solution de carbonate de sod1UD1, la sèche et l'évapore. A partir àu résidu ainsi formé on obtient, par cristallisation dans un mélange d9saétone et d'éther, 3,1 g d'acétate de 1-déhydro-cortisorie. 



  Si l'on effectue la déshydrogênai;1on sans adjonction de mercure, on obtient à partir de 5 G du produit de départ sus-mentlonné  en opérant de la m@me taçon quant au reste, 2,2 g d'acétate de I-déhydro-oot1aone.

Claims (1)

1. Revendications I, Un procéda de déshydrogéjmstion de 3-oxo-stérpofdes en ¯1,4-3-oxo-stéroides à l'aide d'un composé du sélénium exerçant un effet déshydrogénant, ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'on effectue la,déshydrogénation en présence d'un métal du second ou du huitième groupe, du système périodique et/ou qu'on traite la fraction sélénifère au produit réactionnel brut qui reste après séparation des ¯1,4-3-oxo-stéroïdes cristallises par du nickel ou du fer, t le cas échéant ensuite à nouveau avec le composé du élénium exerçant un effet deéshydrogémant si on le désire, en présence d'un métal du second ou du huitième groupe du systène périodique des éléments.

   Le présent procédé peut encore être caractérise par les points suivants: 1) On utilise comme métaux du magnésium, du zinc, du cadmium ou du mercure finement divises.

   2) On utilise comme métaux du manganèse, du fer, du cobalt ou du nickel finement divisés.

   3) La fraction sélénifère du produit réactionnel brut que l'on obtient après séparation des ¯1,4-3-oxpo-stérides cristallisas est traitée avec du nickel Raney desactivé ou du fer. <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1

   4) On utilise comme substance de départ un 3-oxo-<stéroïde 6e la série du prëgnafie ou de l'al1opgnne.

   5) On utilise'cornue substance de départ le );11,20trioxo-1''p'..hy;i'>SâE"':.H-'fwO;Iyi'CDi'pr"a'l'"''' ou le 3,11;20-tr1oo 17-îa=cdroxy-21-acétoxyrallox,x'aane.

   6) On utilise OOl'ml1a eubstances de repart leu résitlus des leasives-meres ëe cristallisation que l'ou obtient après séparation de la 1-dôhyùro-aoi"tiaone ou da son Si-ester.

   7) On utilise comme substance de départ un 3-oxostéroiie de la sé1e de l1andomtan ou du testane.

   8) 'On utilise comme substance de départ la 17QJ.CY tskWY.L"' irCâ wfrS:'âal3W'...

   9) on utilise cowmo subut n4e <39 départ la 17a- ''al(I.t2 . W Ga: û4 .3' ",i ^' i'O'L'' ..'a titre do produits .ndux,a.p les 4'a;-Qaast6rOXdes, pour autant qu'il nont prëparés suivant le procédé décrit sous 1,