BE427221A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de oétones ou d'alcools secondaires 
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 de la série du oyoopeaxiooyydopzhx  
La demanderesse a trouvé qu'on peut préparer des cétones ou des alcools secondaires de la série du   oyolopentanopolyhydro-     phénanthrène,   lorsqu'on traite les composés de formule :

   
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 dans laquelle R représente un reste oontenant le squelette du cyclopentanopolyhydrophénanthrène, R1 un atome d'hydrogène ou un reste carbone monovalent tel qu'un groupe alcoyle, aralcoyle, ou aryle, substitué ou non substitué, un groupe acyle, un groupe   carboxyle   substitué, par exemple un groupe éthersel ou acide-amide, ou une fonction nitrile, R2 un atome d'halogène, un atome d'hydrogène ou un reste carboné monovalent et R3 un. atome d'halogène, ou R2 et R3 ensemble un groupe diazoïque, avec des agents réducteurs susceptibles de remplaoer les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des   chaînes   latérales par de l'hydrogène. 



   Les produits initiaux qu'on emploiera pour le procédé de la présente   intention   comprennent donc n'importe quel composé de la série du   oyclopentanopolyhydrophénanthrène   qui pos-   sède dans   une chaîne latérale un groupement  -mono- ou   [alpha]-di-     halogène=cétone   ou   diazocétone,   dont le groupe cétonique est placé du côté du squelette cyclique 
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I. II. III. 



  Dans ces formules Rp R1 et R2 ont la   signification   donnée plue haute Les groupes cétoniques portant les chaînes latérales peuvent être fixés directement au squelette cyclique, par exemple en position 17 ou 3, ou aussi en être séparés par   exemple   par un ou plusieurs atomes de carbone. On peut obtenir les diazocétones de ce genre par exemple en faisant réagir les   ha-   génures des acides correspondante avec des composés diazoïques 

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 aliphatiques.

   En faisant agir des acides halogènehydriques ou des halogènes sur ces diazocétones, on obtient les    -mono-   ou   [alpha]-dihalogènecétones,   les doubles liaisons   nucléaires   pou- vaut être saturées et les groupes hydroxyles fixés au noyau   @   pouvant le cas échéant âtre transformés en groupes cétoniques en même temps ou après coup. Etant donné que les composés de ce dernier type sont la plupart très   facilement   décomposables, on ne les isole en général pas, maie on les réduit à l'état brut, le cas échéant dans des dissolvants ou des   diluants.   



     Par   composés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène, on entend par exemple les composés du type de l'étio-cholane, ,du   prégnane,  de   l'oestroneb  de l'hydro-oestrone ou leurs stéréo- isomères* Ces produits   initiaux   peuvent être soit saturés soit une ou plusieurs fois non saturés.

   A côté des groupements des chaînes latérales précités ils peuvent naturellement contenir   encore   d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles, carbinoliques,   aminogènes.   carboxyliques, hydrocarbonés sub-   stitués   ou non substitués, puis des atomes d'halogène, par ex- emple en particulier deux atomes d'halogène fixés à deux atomes de carbone voisins, ainsi que des groupes cétoniques nucléaires ou leurs dérivés énoliques tels que les   éthers-sels   ou les éther-oxydes des groupes   énoliques.   Dans ci dernier cas on peut retransformer les groupements énoliques en groupes   cétoni-   ques après la réduction.

   Parmi les produite initiaux on peut mentionner en particulier les 3-oxy- ou 3-céto-21-halogène- prégnanones-(20) saturées ou non saturées, par exemple les 
21-halogène-progésterones, les éthers-sels des acides   3-ozy-   ou 3-céto-21-halogène-prégnane-20-one-21-carboxyliques, puis 

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 les   3-oxy-   ou   3-céto-21-dihalogène-prégnanones-(20),   les 3- 
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 dlhaiogéneaeétyl-étlo-allo-eholanols-(17) ou -.allo-oholanones-(17), les roxy- ou 3-céto-2l-diazo- régnanones-(20) telles que la 21diazo-progestérone, les 3-oxy- ou les 3-céto-21-diazo-21-acé- tyl-prégnanone-(20) ou leurs stéréoisomères et leurs dérivés,

   en particulier les dérivés énoliques et les produits de substitution dihalogénés dont les atomes d'halogène sont fixés sur des atomes de carbone voisine tels que les composés 5.6-dibromés ou   -dichlorés.   



   Pour remplacer par de l'hydrogène les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales, un grand nombre d'agents réducteurs peuvent être employés, par exemple les métaux tels que le zinc, le cuivre, le magnésium ou leurs alliages, en présence des dissolvants les plus divers tels que les alcools, les alcools aqueux, l'aoide acétique, des mélanges d'acide acétique avec un acide   halogênehydrique,   les alcalis. 



  En outre on peut souvent effectuer les réductions de ce genre 
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 par voie électrolytique ou avec de l'hydrogène activé.catalyti- quement par exemple au moyen de nickel, de palladium ou de   pla-   tine. Enfin il est aussi   possible   de réduire ces oomposés avec des amalgames, par exemple l'amalgame d'aluminium ou de sodium,   @   avec un alliage zinc-palladium, aveo   un.alcalin   et de 1 acide acétique glacial, avec du sodium et un alcool, avec des anili- nes disubstituées ou avec plusieurs de ces agents réducteurs. 



   En réduisant les diazocétones on obtient souvent en outre des hydrazones, La réduction a lieu particulièrement aisément pour les produits iodés en position 21 dont l'iode se sépare déjà 
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 lorsqu'on les abandonne à eux-mêmejpendant un temps prolongé, ou lorsqu'on les chauffe par exemple avec des dissolvants orga- 

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 niques. L'acide iodhydrique et   les sels de   cet acide peuvent par conséquent agir comme agents réducteurs sur les autres cé-   tones,opntenant   d'autres atomes d'halogène que l'iode en position 21. Par exemple lorsqu'on fait agir de l'acide   iodhydri-   que ou des sels de cet acide en présence d'autres acides sur les diazooétones, on'peut donc remplacer le groupe diazoïque directement par de l'hydrogène. 



   En même temps   qu'on   élimine par réduction les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales, on peut aussi réduire d'autres groupements atomiques, par exemple remplacer par de l'hydrogène des atomes d'halogène fixés au noyau, réduire des groupes   oétoniques   en groupes   aloooli-   ques secondaires, réduire des cétones non saturées en position   [alpha].ss   en cétones ou en alcools saturés, ainsi qu'en particulier éliminer des halogènes fixés sur des atomes de carbone voisins (en régénérant les doubles liaisons initiales). Les doubles liaisons dans le noyau ainsi formées peuvent être déplacées pendant ou après la réduction, par traitement   aveo   des acides ou des alcalis.

   Lorsque le groupe   cétonique   de la chaîne   laté-   rale a été réduit en groupe   alcoolique.secondaire,   on peut scinder ensuite le groupe hydroxyle estérifié ou libre se trouvant en position ce par rapport au groupe alcoolique secondaire formé en faisant agir des agents susceptibles de scinder de l'eau ou un acide, et transformer ainsi le glycol obtenu, en passant par un composé énolique instable, en une cétone, suivait le schéma : 

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 (R4 = hydrogène ou reste acide). 



  A cet effet on peut employer par exemple soit des acides   miné-   raux, de l'oxychlorure de phosphore, des bisulfates, de l'acide formique, de l'acide oxalique, des anhydrides d'acides, ou. des catalyseurs tels que   l'iode, soit   des agents basiques tels que les métaux   alcalins   et   alcalino-terreux   ou leurs hydroxydes et leurs carbonates, les amines tertiaires ou des sole d'acides carboxyliques. On arrive au même résultat si au lieu d'opérer avec les agents indiquée, ou en combinaison avec ces agents on opère dans des conditions appropriées, par exemple à température élevée, en particulier en présence de gaz indifférents ou sous pression réduite. 



   Lorsque les produits de réduction contiennent encore des groupes carboxyliques substitués ou non substitués au aussi des groupe CN, ces groupes peuvent être ensuite saponifiés et le cas échéant scindés. 



   Les produite de la présente invention peuvent être isolés et purifiés par recristallisation, par sublimation dans le vidé, par adsorption sélective ou aussi en passant par leurs dérivés, par exemple par leurs esters,par leurs produits de condensation avec des agents réagissant avec les cétones ou par combinaison de ces méthodes. Ces sont   aamme   tels des composés de grande valeur au point de vue thérapeutique ou ils peuvent être transformés en produits de ce genre. 

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   Les exemples suivants illustrent la présente intention sans toutefois la limiter. Les quantités indiquées s'entendent en poids. 



   Exemple 1
On dissout 1 partie d'acétate de   #5-21-chloro-prégnène-   3-ol-20-one, fondant à 157-158 ,dans 6 parties d'acide acétique   glacial,   ajoute 1 partie d'eau, puis, en secouant, 1 partie de poudre de zinc; il se produit un léger échauffement. Au bout de 10 minutes on chauffe encore en   secouant.pendant   environ 20 minutes à 100 , concentre un peu dans le vide, ajoute de l'éther, filtre, lave la solution éthérée avec .de l'eau et du carbonate de sodium, sèche cette solution et chasse l'éther par évaporation. On purifie le résidu de manière connue et obtient ainsi l'acétate de   #5-prégnène-3-ol-20-one   connu (cf.

   Butenandt,   Westphal,   Cobler, Ber.Deutsch.Chem.Ges.   67,   page 1611 et en particulier page 1616, année   1934).   Il est plus simple de saponifier directement le produit brut en prégnène-ol-one libre de formule-., 
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 qu'on peut mieux purifier et qui cristallise très facilement par exemple dans l'éther ou le toluène. Elle fond à 193 . 



   On peut également obtenir cet acétate en   ohauffant   la chlorocétones acétylée au   bain-marié   pendant 2 heures, avec 4 parties d'un iodure alcalin, dans de l'acide acétique glacial. 



  Puis on décolore   avec   la quantité tout juste nécessaire d'une solution de bisulfite et opère comme il a été indiqué ci-dessus. 

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 Exemple 2 
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 On dissout 1 partie de à 5-2I-chloxo-prégnne-3-o1-20-one dans 6 parties de dioxane puis ajoute 1 partie de poudre de zinc, un peu d'eau et 2 gouttes d'acide chlorhydrique   concentré,,   La masse réactionnelle s'échauffe. Lorsque la réaction commence à ralentir on ajoute encore un peu d'eau et chauffe une demir heure à environ   90 . Puis   on chasse la majeure partie du dioxane dans le vide, reprend par de l'éther, filtre, lave soigneusement aveo de l'éther, secoue la solution éthérée avec de l'eau et une solution de carbonate de sodium et l'évapore.

   La 
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 5-Prégnène-3-01-20-one cristalline qui reste est purifiée comme il a été indiqué à l'exemple 1. 



     Exempts   3
On chauffe pendant 1/2 heure, en secouant, à 90 , 1 par- 
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 tie de /)-21-dibromo"pregnénol-(3)-cne-(20) dans une solution à 5% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, avec 2 parties d'un alliage de zinc et de cuivre. Puis on filtre, coule la solution dans de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, et on la sèche et   l'évapore.   Le résidu donne par recristallisation dans de l'acétone dilué la   #5-pré-   gnénol-(3)-one-(20) fondant à 193 , obtenue également d'après les indications des exemples1 et 2. 



   Au lieu d'employer la   dibromo-prégnénolone   libre comme point de départ, on peut aussi employer les dérivés estérifiés ou éthérifiés, par exemple son acétate ou son éther tritylique. 



  On obtient alors les esters ou les éthers de prégnénolones oorrespondants ou après saponification la prégnénolone libre. 

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   Lorsqu'au lieu de réduire avec du zinc,de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique, on réduit avec de l'hydrogène activé   oatalytiqaement,   par exemple au moyen de nickel ou de platine, en milieu neutre, on peut obtenir un mélange de deux 
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 j,prégnéned.ols-(3.20) dont l'isomérie est due à la position spatiale du groupe hydroxyle fixé à l'atome de carbone en position 20. Par oxydation subséquente en protégeant temporairement la double liaison,ces 2 isomères donnent la même progestérone.   Lorsqu'on   part de composés contenant en outre un groupe hydroxyle à l'atome de carbone en position 17, on obtient ainsi 
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 des 17.20-glycols, dans ce cas les 4301?.20-prégn snetriols.

   On peut scinder une molécule d'eau de ces produits,par exemple en les chauffant avec du bisulfate de potassium,du pentoxyde de phosphore dans d.u toluène ou avec de l'acide sulfurique et ob- 
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 tenir ainsi également la l'prégnénol(3)ane(20) 
Exemple
On dissout 1 partie de   21-chloro-prégnane-3.20-dione   dans 10 parties d'acide acétique glacial, ajoute un peu d'eau et 1 partie de poudre de zinc; en secouant il se produit un léger échauffement.

   Au bout de 15 minutes on chauffe au bainmarie bouillant et maintient environ   1/4   heure au   bain-marie,   puis on chasse la plus grande partie de l'acide acétique glacial par distillation dans le vide, reprend le résidu par de   l'éther,   filtre la solution, la lave avec de l'eau et du carbonate de sodium, puis la sèche et   l'évaporé.   On purifie le résidu de manière connue en sublimant dans le vide ou en cristallisant ou par ces deux opérations et on obtient ainsi la   prégnane-3.20-   dione connue de formule : 

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 qui   fond à   environ   122 .   



   Exemple
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 20 minutes , en remuant   énergiuement,   1 partie d'acétate   3-énolique   de 21-chloro-progestérone (préparé par exemple en faisant réagir 
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 le chlorure de l'acide j3,4- .-5'6-3-acétoxy-étio--ohIadine avec le diazométhane, puis en faisant agir de l'acide chlorhydrique sur le composé formé), avec 2 parties de zinc et 15 parties d'acide acétique glacial. Puis on filtre par aspiration, précipite le filtrat avec de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et l'évapore.

   Par recristallisation du résidu dans du méthanol dilué ou dans de l'acétone, on obtient l'acétate 3-énolique de la progestérone fondant à 135-136,5  répondant probablement à la formule : 
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 qu'on peut saponifier aveo une solution alcoolique à   2%   d'hydro- 
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 xyde de potassium en progestérone libre L14'5-prëgnénediane- (3.20)]. Ce produit cristallise sous deux formes fondant l'une à   120 ,  l'autre à 129 . 

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   Lorsqu'on opère à partir de composés bromés ou iodés au lieu de   chlorés   ep position 21, on obtient de manière tout, fait analogue les mêmes produits réactionnels. 



   Lorsqu'on emploie comme produit initial un ester   3-énolique   
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 de l'ester d'un ,acide 21-halogéneprogestérone-21-carboxylique, on obtient par le procédé de la présente invention l'ester énolique d'un ester de l'acide progestérone-21-carboxylique qu'on peut   tansformer   ensuite en progestérone par saponification et   décarboxylation  
Exemple 
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 On mélange 1 partie d'acétate de , -1-diazoprégnéne-- ol-20-one aveo 10 parties d'alcool, ajoute 4 parties d'iodure de sodium et 1 partie d'acide chlorhydrique concentré et lorsque la réaction initiale énergique commence à ralentir, on   chauf-   fe encore 2 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux; il se produit une saponification en même temps qu'une réduction. 



  Âpres décoloration avec la quantité tout juste nécessaire d'une solution de bisulfite ou de thiosulfate de sodium, on traite ultérieurement commé il a été indiqué à l'exemple   1.   On ob- 
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 tient ici aussi la A *-prégnène-3"'ol-20-one cristallisée. 



  Exemple On réduit 1 partie de 3-épi-oxy-21-diazo-allo-prégnanone- (20) en solution alcoolique, en présence de palladium, avec de l'hydrogène. Après avoir éliminé le catalyseur en filtrant, on précipite le filtrat en ajoutant de   l'eau,.extrait   le mélange réactionnel à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et   1''évapore.   On recristallise le résidu dans de 
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 l'alcool dilué et obtient ainsi 1épia.lo -prégnanol-()one(2p) de formule : 

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 qui fond à 172 . 



     Au   lieu d'opérer à partir du composé 3-oxy-diazoïque libre, on peut aussi employer ses esters ou ses éthers, par exemple   l'acé-   tate ou l'éther tritylique. 



   Exemple 8 
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 On dissout Og22 partie de A -'21-ohloro-prégnène-3-ol-20- one dans 2 parties de   chloroforme   et ajoute à 0  la solution de 0,108 partie de brome dans un peu de chloroforme. Au bout de quelques minutes on évapore à sec dans le vide à basse température, dissout le résidu sans chauffer dans un peu d'acide acétique glacial pur et ajoute la solution de 0,2 partie de trioxyde de chrome dans 5 parties d'acide acétique glacial. Après avoir abandonné le tout pendant 14 heures à température ordinaire, on dilue avec beaucoup d'eau, extrait la dicétone trihalogénée formée trois fois avec de   l'éther   pur, lave les solutions éthérées réunies avec un peu   d'eau   et sèche rapidement, On ajoute alors 0,5 partie de poudre de zinc et évapore au bain marie à 60  en secouant.

   Puis on chauffeencore le résidu contenant une forte proportion d'acide acétique pendant 10 minutes au bain-marie bouillant, dilue avec beaucoup   d'éther   acétique, filtre,lave avec de l'eau et du carbonate de sodium, sèche et évapore. Pour compléter le déplace- 

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 ment de la double liaison on peut chauffer encore une fois le résidu pendant 5 minutes à   l'ébullition   avec de l'acide acétique glacial et isoler ensuite le produit réactionnel comme on l'a indiqué ci-dessus ou par simple évaporation dans le vide..   On   sublime le résidu sous un vide élevé, on dissout le produit ainsi purifie dans un peu   d'éther   et amorce la cristallisation de cette solution.

   On. obtient immédiatement des cristaux de pro- 
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 gestérone /" -prégnène-3020-àione? de formule : 
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 qui, après une   recristallisation,fondent   à 129  et peuvent être transformés de manière connue en la modification fondant à température inférieure. 



   On obtient le même produit lorsqu'au lieu de faire la réduction avec de la poudre de zinc, on l'effectue en chauffant pendant 2 heures au bain-marie avec 1 partie   d'iodure   de sodium en solution d'acide acétique glacial. Après avoir dilué la so-   lution   résultante avec de l'eau, on la décolore avec une solution de thiosulfate de sodium et isole le produit réactionnel comme on l'a indiqué ci-dessus. 
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  Au lieu de partir de la 5,6,21-.trii>alogène-prégnaàie-3,20diane on peut aussi employer comme produit initial la 5-.6.21.21ttxahaaneprna,nedionef,3oü On obtient celle-ci en fai- sant agir 4 atomes d'halogène,par   exemple  de brome sur la 

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 EMI14.1 
 L1 '27.d.ia,zoprénéxe--âo1.20one, puis traitant la 5.6.21.21- ainsi obtenue avec un agent oxydant. 



   Revendications. 



  La présente invention a pour objet 1.) Un procédé de préparation de cétones ou d'alcools   eecon-   
 EMI14.2 
 dairez de la série du çvclopenta-aopolyhvdrophénanthrêne, con- sistant à traiter les composés de formule 
 EMI14.3 
 dans laquelle R représente un reste contenant le squelette du 
 EMI14.4 
 cyclopentanopolyhydrophénanthrena, Rl un atome d'hydrogène ou un reste carbone monovalent, Rp un atome d'balogêne,d'hvdrogêne   ou   un reste carbone monovalent et R3 un atome   d'halogène$   ou R2 
 EMI14.5 
 9t R3 ensemble un ga oupe d1aoïque,aveo des agents réducteurs susceptibles de remplacer lea atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales par des atomes d'hydrogène. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 2.) Ce procédé peut être en outre caractérisé par les pointe suivants pris ensemble ou séparément : a) On effectue la réduction sans modifier le groupe cétonique de la chaîne latérale b) On réduit en même -temps le groupe oétonique dans la chaîne latérale en groupe carbinolique secondaire.

   c) Après avoir réduit le groupe cétonique dans la chaîne latérale en un groupe carbinolique secondaire, on scinde un groupe hydroxyle estérifié ou libre placé en position ce par rapport à ce groupe carbinolique,par l'action d'agents susceptibles de scinder de l'eau ou un acideo <Desc/Clms Page number 15> d) On opère à partir de composes dans lesquels Il représente un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle. e) On opère à partir de composés dans lesquels R1 représente un groupe carboxylique substitué ou une fonction nitrile et on EMI15.1 saponifie et d4carboxyle le cas échéant les dérivés p-aétocarl>Qxy- 11que6 ou p-oxycarboxyliques obtenus f) On opère à partir de composas qui:

   . contîerment des groupes cétoniques ou leurs dérivés éno11ges dans le squelette du eyolopentanopolyhydrophénantbrène, puis après traitement avec les agents réducteurs on transforme le cas échéant les groupements EMI15.2 ênoliquez présents en groupes udtoniques. g) On opère à partir de composés qui contiennent dans le squelette du cyclopentanopolyhydrophénantnrêne des doubles liaisons entre atomes de carbone saturées par des atomes d'halogène,et EMI15.3 traite ces eomposiés avec des agents rédro teurs qui, tout en ré- générant les doubles liaisons dans le noyau:

   , sont susceptibles de remplacer les atomes d'halogène ou les groupes diazoïques des chaînes latérales par des atomes d'hydrogénée h) On opère à partir de composés qui contiennent dans le EMI15.4 squelette du oyclopentanopolyhydrophéllanthrène des groupes hydroxyles libres ou substitués ainsi que des doubles liaisons entre atomes de carbone, saturées par des atomes d'halogène,et traite ces composés avec des agents réducteurs qui, tout en régénérant les doubles liaisons nucléaires, sont susceptibles de EMI15.5 remplacer les atomes d'halogêne ou leµ groupes diazOÏqUO8 des ehaines la"té l'ales par des atomes d'hydrogène.

   <Desc/Clms Page number 16> i) On opère à partir de composés qui contiennent dans le sque- EMI16.1 lette du cyclopentanopolfhynrophénanthréne des groupes cétoniques ainsi que des doubles liaisons entre atomes de carbone, saturées par des atomes d'halogène, et traite ces composée avec des agents réducteurs qui, tout en régénérant les doubles liaisons nuoléaires et en préservant les groupes cétoniques, sont susceptibles de remplacer les atomes d'halogène et les groupes diazoïques des chaînes latérales par des atomes d'hydrogène et le cas échéant déplace en même temps ou par la suite les doubles liaisons nucléaires régénérées, par traitement avec des acides ou des alcalis. k) Pour la réduction on part des produits initiaux à l'état brut, le cas échéant dans des dissolvants ou des diluante.