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La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques substitués par un radical p-aminobenzène-sulfamido.
On sait que parmi les très nombreux composés p-aminobenzène- sulfamides et leurs dérivés qui ont été préparés et contrôlés par différents chercheurs au point de vue de leur activité antibactérien, ne ou de leurs autres activités thérapeutiques, très peu ont été trouvés suffisamment intéressants pour être utilisés en médecine humaine ou vétérinaire. Malgré des recherches et des essais nombreux pendant ces dernières années, il était impossible de prévoir si un composé donné possédait une activité antibactérienne comparable à celle des composés hétérocycliques sulfamides acceptés par le corps médical, tels que par exemple le (P-aminobenzènesulfamido)2 thiazole connu sous le nom générique de sulfathiazole.
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Selon la présent invention, on a maintenant trouvé que, d'une façon tout à fait inattendue, de nouveaux isothiazoles possé- daient une activité antibactérienne aussi grande, sinon plus grande, que le sulfathiazole, plus particulièrement contre E. Coli.
Ces nouveaux isothiazoles répondent à la formule générale :
EMI2.1
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, un des radicaux R2 et R3 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical p-aminobenzènesulfamido fixé au noyau isothia zole par l'atome d'azote du radical sulfamido. La présente invention concerne également leurs sels avec, par exemple, les métaux alcalins ou alcalino-terreux et certains dérivés N-acylés, par exemple les dérivés phtalylés ou succinylés.
On peut préparer ces nouveaux composés par des méthodes ana, logues à celles décrites dans la littérature pour la préparation des dérivés hétérocycliques de la sulfanilamide. En particulier, on peut les préparer par réaction d'un halogénure de p-R-benzène sul- fonyle (R étant un radical transformable en radical amino primaire et de préférence un radical acylamido) avec l'amino-4 (ou-5) iso- thiazole convenable, puis transformation du radical R en radical ami- no primaire (par exemple par hydrolyse, lorsque R représente un ra- dical acylamido) ou en un sel ou un dérivé acylé. La réaction peut être effectuée en présence d'un agent de condensation basique et d'un solvant organique ou aqueux. Le solvant et l'agent de condensation peuvent être la même substance, par exemple la pyridine.
Les amino-4 ( ou - 5) thiazoles qui servent d'intermédiaires pour la préparation des produits selon l'invention sont eux-mêmes nouveaux et peuvent être' préparés par des méthodes qui ne font pas partie de la présente invention, mais.sont néanmoins décrites dans les exemples suivants.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. @
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EXEMPLE 1
A une solution refroidie sur glace de 12,5 g d'amino-4 (ou -5) isothiazole dans 125 cm3 de pyridine on ajoute lentement, en dessous de 10 , 32 g de chlorure de p-acétamidobenzènsulfonyle Après 16 heures, on verse la solution dans 4 litres d'eau et après en core 2 heures on filtre le produit solide, le lave à l'eau et le sèche; on en recueille 375, g. Par cristallisation dans l'éthanol on obtient le p-acétaminodbenzènesulfamido-4- (ou-5) isothiazole sous forme de petits cristaux incolores, fondant à 261 - 262 .
On fait bouillir à reflux., pendant deux heures, 21 g de p-acétamidobenzènseulfamido-4 (ou-5) isothiazole dans 20 cm3 d'hydroxyle de sodium 2N On ajoute du noir décolorant, on continue à faire bouillir pendant cinq minutes et on filtre la solution à chaud. Après refroidissement, on ajuste le pH du filtrat à 4,5 à l'aide diacide chlorhidrique 2N et le mélange est réfrigéré pendant une nuit.
On filtre le p-aminobenzènseulfamido-4 (ou-5) isothiazole, le lave à l'eau et après séchage,on en obtient 1,7 g; par recristal lisation dans l'éthanol il se présente sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 206
L'hydrolyse peut aussi bien être effectuée avec de 1-'acide chlorhydrique 2N L'amino-4 (ou-5) isothiazole intermédiaire est obtenu comme suit :
On oxyde de l'amino-5 benz-1,2 isothiazole à l'aide de per- manganate de potassium alcalin en acide isothiazole dicarboxylique- 4,5 fondant à 145 (d) qui, après purification par 1-'intermédiaire du sel de sodium, est décarboxylé dans le mésitylène bouillant et donne l'acide isothiazole carboxylique-4 (ou-5) fondant à 162 .
L'ester méthylique de cet acide, fondant à 55 préparé en utilisant le diazo- méthane est chauffé avec de l'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol et on obtient la carboxyhydrazide correspondante fondant à 176 (d). Ce dernier corps est mis en suspension dans l'acide chlorhy drique; on recouvre d'éther et on traite au nitrite de sodium à une température-comprise entre -5 et 0 On chauffe l'isothiazole 4
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(ou-5) carboxyazide résultante (P. F. 32 ) avec de l'alcool benzyli- que et on obtient la benzyl isothiazole-4 (ou-5) uréthane (P.F.101 ) qui par traitement à l'acide bromhydrique dans l'acide acétique conduit au bromhydrate d'amino-4 (ou-5) isothiazole. La base libre, qui fond à 45 est libérée par le carbonate de sodium, extraite à l'éther et cristallisée dans l'éther de pétrole.
EXEMPLE 2.-
On mélange à température inférieure à 20 une solution de 20 g d'amino-5 méthyl-3 isothiazole dans 80 cm3 de pyridine et de 46,4 g de chlorure de p-acétamidobenzène sulfonyle dans 80 cm3 de pyridine. On laisse le mélange reposer à température ordinaire pen- dant 24 heures puis on le verse dans une solution de 250 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 4 kg d'eau et de glace, contenant suffisam- ment de glace pour maintenir la température finale inférieure à 10 . On filtre le solide qui précipite et le lave à l'eau. Par re- cristallisation dans l'acide acétique glacial on obtient le p-acé- tamido-benzènesulfamido-5 méthyl-3 isothiazole qui fond à 271 - 273 (d), sous forme de cristaux lenticulaire à peu près incolores.
On dissout 0,5 g de p-acétamnidobenzènseulfamido-5 méthyl-3 isothiazole dans 10 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on fait bouillir la solution à reflux pendant 30 minutes. Apres re- froidissement sur glace, on ajuste la solution à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le solide résultant est recueilli à 0 et par recristallisation dans l'eau on obtient le p-aminobenzènesulfa- mido-5 méthyl-3 isothiazole, fondant à 191 - 192 , sous forme d'aiguilles jaune pâle.
L'amino-5 méthyl-3 isothiazole intermédiaire est obtenu de la façon suivante : on agite mécaniquement une solution de 136 g d'hydroxyde de sodium dans 7 litres d'eau et on la refroidit à 12 par addition d'environ 500 g de glace. On ajoute 460 g de persulfate de potassium en poudre et on agite la suspension pendant 10 minutes.
On ajoute 197 g de -iminothiobutyramide par fraction, pendant 20 minutes, et assez de glace pour maintenir la température du mélange
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entre 12 et 18 (environ 2 kg). Après environ 30 minutes on obtient une solution rouge limpide. On agite cette solution pendant encore 6 heures et la laisse reposer une nuit. On filtre la petite quantité d'impuretés présentes et extrait la solution encontinu avec 1 litre d'éther,en 24 heures. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium,, le refroidit sur glace et le traite au gaz chlorhydrique sec. Le chlor- hydrate d'amine qui précipite est recueilli immédiatement, lavé à l'éther sec et séché à l'exsiccateur On dissout 1 partie du chlor- hydrate d'amine dans 10 parties d'eau et on filtre la solution.
On ajoute 1 volume d'une solution d'hydrxyde de sodium à 500 g/litre et on extrait la solution en continu à l'éther pendant une nuit. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et l'évapore; on distille le résidu sous vide et on obtient l'amino-5 méthyl-3 isothiazole sous forme d'un solide jaune pâle, fondant à 52-53 , bouillant à 90 - 92 ,1 mm.