BE559195A

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Publication number: BE559195A
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Description


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   La présente invention concerne un procède de préparation de nouveaux 18-nor-stéroîdes. 



   L'invention qui fait l'objet du nouveau procède réside dans l'idée de préparer les nouvelles hydrophénanthrène-2-ones présentant la formule partielle ci-après de   l'anneau 1   

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 dans laquelle R1représente un reste activant et   R@   un   atome   d'hydrogène, un groupe oxo ou un libre ou fonc-   tionj@ellement     modifié,   et n les nombres 2 ou 3, et de condenser celles-ci en 18-nor-stéroîdes de la formule partielle 
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   et,   dans les   composas   obtenus, de saturer le cas échéant par de l'hydrogène la double liaison située en 1317 et/ou de transformer un groupe   carboxylique   libre ou fonctionnel-   lèvent:

       modifia   situé en position 17 ou en position 17a en groupe acétyle ou en groupe hydroxyacétyle libre ou estérifié. 



   Comme substances de départ, on utilise notamment des composés de formule 
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 dans laquelle n   @   2 ou 3, et 

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 R1 représente un reste activant, par exemple un groupa 
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 carboxylique libre ou fonotionnellement mod1f1g tel qu'un groupe carboejlîque e3tér1f1 un groupe nitrile ou un groupe carbyl1de, un groupe acêtyle ou un groupe hydroxyaüêtyle comportant un hydroxyle substitué, notamment un hydroxyle   éthérifié.   
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  R un atome d'hydrogène ou un lwdnolwle ou un groupe oxo, libres ou fonetiomielleai<3nt modifiés; par exemple un hydroxyle   estérifié.   



   R3 un   hydroxyle   ou un groupe oxo, libres ou fonction- nellement modiflés, par exemple un hydroxyle   estérifié   ou 
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 trifi6 ou un groupe oxo 06talioêe ou leurs   dérivés   non saturés dans le système cyclique. 



   Les composés non saturés dans le système cyclique peuvent présenter une ou plusieurs doublée liaisons, de 
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 préfdrence une double liaison en partant de l'atome de carbone 8a. Les substances de repart pour la condensation peuvent être obtenues à partir des 2-mëthylene-hydropMn- anthrènes décrits dans le brevet bêlge No. 551.732 du 12 octobre 1956 et ayant pour   titre:   
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 "Procédé de préparation de méthylène-iydioph6nanthrénes", par traitement avec des agents d'oxydation.

   La scission par 
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 'oxydation de la double liaison mëth7lênîque a lieu par hydroxylatîon directe à l'aide de tétroxyde d'osmium ou par dpoxylation avec des peracidea suivie d'une hydrolyse et de 

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 la scission du glycol forme avec du tétracétate   de   plomb ou de l'acide périodique, par ozonisation et scission des ozonides, ou par   oxydation   avec du permanganate de potassium. 



   La condensation, conforme au   procéda   des hydrophénanthrène-2-ones en 18-nor-stéroides non-saturés en 13,17 a lieu en présence de catalyseurs ou d'agents de   condensation   dans un solvant approprié, par exemple en présence d'agents de condensation fortement alcalins, comme des hydroxydes ou des alcoolatea,   amldures   ou hydrures de métaux alcalins comme l'hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodiums l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium, ou en présence de catalyseurs comme l'acétate de pipéridine, le benzoate de pipéridine, ou le   benzoate   de triéthylamine dans un solvant inerte   coasse   par exemple le dioxanne, le benzène, le toluène ou le xylène. 



   La   saturation   de la double liaison en 13,17 qui doit le cas   échéant   être effectuée dans les 18-nor-stéroides obtenus peut avoir lieu par voie chimique ou   biochimique.   



  Pour la réduction chimique, on envisage aussi bien de l'hy-   drogène   activé catalytiquement que de l'hydrogène naissant. 



    C'est   ainsi, par exemple, que cette double liaison peut par exemple être réduite par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium ou en faisant agir des métaux alcalins, notamment du lithiun, dans de l'ammoniaque liquide ou dans une amine aliphatique inférieure, comme la méthylamine ou 

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 l'thylam1ne.

   Pour la transformation en groupe acétyle ou en 
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 groupe hydroxyaoty1e d'un groupe carboxylique libre ou   fonotionnellement   modifié situé en position 17 ou en posi- 
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 tion 17a, on dispose de diverses mdthodes,Clost ainsi qu'on peut, par exemple, faire réagir les halogénures décide 
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 correspondants sur du diazomdtbane ou faire agir des composés 'hr.-da113cue sur des dérivas fonctionnels des acides, comme les halogénures, les   estera,   les amides ou les nitriles.

   
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 La réaction des halosénurex d'acide sur le diazo- méthane peut être effectuée avec un excès de ce dernier, auquel cas on obtient les diazocétones par élimination de l'hydracide   halogène.   Si, par ailleurs, on ajoute peu à peu la 
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 solution de d1azomthane A Ilhalogdnure d'aoidet l'hydracide   halogéné   libéré lors de la condensation réagit alors sur la 
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 d1azoctone intermdiairezent formée, de sorte que l'on obtient 1 tha.ognocone correspondante. 



  Pour la formation d'hydroxycétones, on traite les diazoodtones obtenues, à l'état brut ou après séparation et purification, par des agents d'hydrolyse, par exemple par de l'eau ou des acides dilues, comme par exemple l'acide 
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 sulfurique, ou par des acides culfoniques organiques, comme l'acide méthane-sulfonique ou to.uine-sultonique.

   On peut obtenir les esters des h7droxycétones en faisant réagir les 

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 diazocétones sur des acides organiques ou inorganiques pauvres en eau, par exemple sur 10acide acétique, ainsi que sur les acides propion1qu, butyrique, tr1môthylscétique, crotonique, oenanthiquDp palmitique, benzolque, phénylacétique, -phnylpropion1que, -ayclopentYlpropion1quel chlo- rhydrique,   bromhydrique,   ou iodhydrique,   1 1 solde     phosphori-   
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 QU'9 ou l'acide borique. S'Il se forme coyae. produits intermédiaire des halogéno-cétones, on peut alors tranogom4er   celles-ci à   l'aide d'agents alcalins, par exemple aveo des bicarbonates, en   hydroxycétoïles   libres ou en leurs esters 
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 à l'aide de sels des acides men'cioaas ci-àezsu3.

   Les hydro- xycétones et leurs esters peuvent aussi être obtenus par 
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 voie directe ou indirecte à partir des méthyia4tones, C'est ainsi qu'on les obtient en faisant agir des agents   d'oxyda-   
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 tion appropriés, par exemple des ttraoylates de plomb comme le tëtrac6tate de plomb, ou des lodozo-acylates d'aryle. On peut toutefois aussi halog4ner directement ou indirectement (en passant par les 21-oxalyl-àérivéa) les méthylcétones en position 21, et transformer les halogënocétones ainsi obtenues en les hydroxyc4tones ou leurs es- ters, suivant les indications ci-dessus. 
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  Les mthylctones peuvent être obtenues à partir des d1azo-otones par réduction avec des métaux, par exemple avec le zinc, le cuivre, le magnésium ou leurs alliages,en présence des solvants les plus divers, tels que des alcools, 

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 des alcools aqueux, des acides aliphatiques   inférieurs    des   hydracides   halogénés   et des   alcalis.   
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  On peut aussi faire ras1r les halogdnures diacide indiques sur des composés méthYl-mêtal11qee; par exemple sur ceux du magnésium, du OQ(1tnium et du zinci il y a lieu de mentionner,en outra, les   composas   du mercure, du cuivra, de l'aluminium, de   1'étain   et des métaux alcalins. On par- 
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 vient dans ce cas aux mêthyle6tones qui, comme décrit nidessus, peuvent être traasfopmêes en hydroxim6tliylcdtones. 



  Si l'on fait réagir des esters d'acides sur les composés mëthyl-mëtallîquosy il se forme alors par élimination d'eau, à partir des carbinole formés intermdia1remwat  des composés qui présentent un groupement nithY14- nique à l'atome de carbone 20. On peut remplacer ce dernier par un groupe oxo à l'aide d'agents   d'oxydation.   On citera par exemple ici l'oxydation avec un   composa   du chrome hexavalent comme l'acide chromique, le permanganate,   l'ozonisa-   
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 tion et la soissioa des ozon1des, l'action de pbracidea comme l'acide perbenzoîque, l'acide   monoperphtalique   ou 
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 l'eau ozénée, avantageusement en présence de t4troxyde d'osmium, et la scission des glycols forcés lors de l'hydrolyse des anneaux oxydes ou par addition directe de deux hydroxyles à la double liaison,

   par exemple à l'aide de tétracétate de plomb ou d'acide périodique. 



   Lors de la réaction des nitriles sur les composés 

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 méthylétal1ique1 on obtient des 1mlno-compoaa qui peu- vent être   saponifies   en cétones à l'aide d'agents d'hydrolyse. 



   Si   l'on   doit former dans l'anneau   A   un groupe oxo, on peut alors, par exemple, transformer en groupa oxo un hydroxyle estérifié, par saponification à   l'aide   de bicar- 
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 bznatest de carbonatez ou à'hyàroXyàea de m'taux alcalins et par oxydation subaquGnte, par exemple à l'aide d'un composé du chrome hexavalent comme le trioede de chrome dans l'ac1dè acétique glacial ou le   xomplexe   de   trioxyde   de chrome et de pyridine, ou avec un alcoolats ou phénolate métallique 
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 en présêaoe de o4tonen comme l'aoëtono ou la t"'Ul\lohxan'one, ou transformer un groupe oxo cétalisé en un groupe oxo libre par scission avec des acides aqueux. 



   Les hydroxyles ou les groupes oxo protégés, au cas où cela n'a pas déjà eu lieu au cours d'autres réactions, sont finalement mis en liberté C'est ainsi qu'on peut, par exemple, scinder des   oétals   et des acétala, et notamment aussi bien   ceux à     chaîne   ouverte que les cycliques, par 
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 exemple des éthylène-cétale, par traitement avec des acides minéraux ou des acides   sulfoniques à   la température ambiante, avantageusement en présence d'une cétone corme l'acétone ou l'acide pyruvique, ou aussi par un chauffage modéré avec de l'acide acétique dilué.

   Dans les mêmes conditions acides, on scinde également les éthers énoliques ou les 

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 éthers Les ét11ars bensyliquos peuvent, en outre, @tre facilement scindas avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseurp par exemple du p11adi sur des 
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 substances de support corme le noir aiml ou des carbonates 
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 de ïaétas: alcallno-terreux. 



  Si l'on doit introduire une double liaison en pzsîtion le 2 et/ou en position 4e 5u cela peut alora avoir 
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 lieu d'une manière usuelle, par exemple par halogénation 
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 de la 3-cétone et élimination ultérîeure do l'hydraoide halognd6 ou par desbydrogdnation de la 3-cêtoue à l'aide d'un composé du aé1éniLm e7,.ergant un effet deahydrogdnanto, notamnent avec du dloxyde de 641énium ou de l'acide 8616nieux, avantageusement en prseoe d'un alcool tertIaire ooaaae le butanol tertiaire ou l'hydrate d'amylène. 



  Finalement, les produits obtenus onformément au procéda notamment les l8-nor-'20-oxo-21-'hydroxy-ppégnênes peuvent, d'une manière connue# Otre transformas en leurs estera. Dans cea esters et/ou dans les estere dnoliquesp les restes d'acide sont eeux d'acides organiques ou inorganiques quelconques, comm9 les acides carboxyllqueà, thion- 
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 carboxyliques, thiol-carboxyliques ou sulfoniques aliphati- 
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 quese allcyclïques, aralipbatiques, aromatiques ou hét4rooycliques de prêfdrence ceux des acides farmique, acétique, chlorac6tîque, trifluoraoétique, propionique, des acides butyriques, va14rianiques, de l'acide trlmêthylacétique, 

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 des acides capralques, otnanthîqueot cepr7liquese palmit1ques, dies soldes undoylnlqu'3, ",oYQlopntylprop1on1que;

   h.ahydrobenzotqae, benzoïque,, phônylao4'!:ique cyaohQyaoétïquee des acides phnylpropio;'iiqu8Sj, de itacide furanne-   oarboxylique,   des acides sulfuriques ou des acides phosphoriques. 
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  Les produits du procédé sont des 18-nor-stdroldes saturés ou non saturés dans le systême-cycliquee présentant la formule partielle ci-après de l'anneau C 
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 notamment des composés de formule 
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 dans laquelle n = 2 ou 3,   @     R''   représente un groupe carboxylique libre ou fonc-   tionnellement     modifié   tel qu'un groupe carboxylique estérifié, 
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 un groupe nitrile ou un groupe carboxylaraide, un groupe acé- tyle ou hydroxyacétyle comportant un hydroxyle libre ou substitué, notamment un hydroxyle estérifié, 
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 R p un atome d'hydrogène, un hydroxyle.. ou un groupe 

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 oxo, libres ou fonctionnel1ement inodifiée, par exemple un hydroxyle   estérifié.   



   R3 un hydroxyle ou un groupe oxo, libres ou   fonc.     tionnellement   modifiés, par exemple un hydroxyle estérifié ou éthérifié, ou un groupe oxo cétalisé. 



  Les composas non saturés dans le système cyclique présentent notamment la double liaison en position 4,5, 5,6   et/Ou   13,17. Les produits du procédé peuvent servir de médicaments ou comme produits intermédiaires pour la préparation de nouveaux 
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 stéroides. La 18-nor-progestérone et la l8-nor-13;,17-déhydro- progestérone se   caractérisent   par une forte action progestative. 



   L'invention est   décrite   plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1     
Sous atmosphère   d'azote,   on laisse reposer pendant une heure,   conjointement   avec 20 cm3 d'une solution alcooli- 
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 que 0.5-normale d &éthy3ate de sodium,, 100 mg de A8a¯- ('Y -cysnopropy. ) -b.-m'hy3-?, ?-hyl.neâioxy -., 2 s 3 s , +aa, t'b,5,6,79iDlOa-dodcahyeraphnanthrne-2-one fondant à 135 , puis fait ensuite bouillir le tout pendant 3 heures à reflux. On verse la solution réactionnelle froide sur de la glace et l'extrait au   chloroforme.   On chromatographie 

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 sur de l'oxyde d'alum:tl1:'!.um (activité III) le rrfeiclu huileux de l'extrait ohlorofOl1que (87 mg).

   A l'aide d'un mélange de beazène et degther de pétrole 1:4. on peut dluer 53 mg du nitrile de l'acide ±"'7-3,5-éihyièn=àioxy-18-nor- êtiadîênîque, fondant à 1500. Le nitrile pur obtenu qui fond' à 173o, présente en ulta-violet un mer-îmurl pour 227 mg (log 4,13). [ o.] D :::: -97 0 (dans le chloroforme).

   Dans l v infra" rouge,on peut voir des bandes à 2220 cm-1 (nitrile non saturé en a, p) et   à 1645   cm-1 (double liaison en   13,17).   
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 Comme agent de condensation, il est apécialement approprié d'utiliser aussi de l'amylate tertiaire de sodium dans du benzène,
La substance de départ utilisée ci-dessus peut., par exempleêtre obtenue suivant les deux procédés ci-après 
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 en partant de A'-lp-(y'-oyanepropyi)-2-méthylène-7,7-éthylened1o-4b-méthyl-1t2,344aa4b,5,6$798310;

  10a-dodéca-   hydrophénanthrène.   a) Dans 2 cm3 de pyridine et 8 cm3 de chloroforme absolu (stabilisé avec 1% d'éthanol), on dissout 500 mg du      
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 A -lp-('y ' -cyanopropyl) -2-méthylne-77-thylee<3ioxy-4bpméthYl-l,2$3,4,4aap4b95,6p7 8,lO,10aR-dodécahYdrophénanthrène décrit dans le brevet belge No. 551.732 du 12 octobre 1956 et ayant pour titre: "Procédé 
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 'de préparation de méthF.'.'ène-hydroDhénanthrènes". Tout en turbinant violemment la   solution,   on y fait passer à une 

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 température   de   -15 à -18  un courant d'ozone d'un débit exactement mesura de 21,35 mg d'ozone par minute.

   Au bout de 400 secondes (= 2 équivalents d'ozone), on interrompt   l'ozo-     nisation   et rince le récipient réactionnel à l'azote pendant 10 minutes. On dilue ensuite avec 16 cm3 d'un mélange de 4   cm     d'eau,   de 8 cm3 de pyridine et de 4   cm   d'acide acétique glacial refroidi à -15 , puis en turbinant violemment, ajoute environ 1 g de poudre de zinc activée à l'acide acétique dilué. Au bout de 15 minutes,on filtre alors aussitôt le mélange   ractionnel   froid (-15 ). On lave ensuite abondamment au benzène. On lave la phase organique, dans l'ordre, à trois reprises avec de l'eau, à deux reprises avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à trois reprises avec de l'eau, puis la sèche et l'évaporé soigneusement sous vide.

   On chromatographie le résidu cristallin (520 mg) sur de l'oxyde d'aluminium (activité III). Avec un mélange de benzène et d'éther   de   pétrole   (4:1),   on peut   éluer   53   mg   de la matière de départ   inchangde,     d'un   point de fusion de 138-139 , tandis que les fractions   benzéniques   
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 fournissent 432 mg de d8a'--ey'.-eyaa.oroay3)-bp-mécby9.-?,7WTyl.nedioxy-:, 2, 3 s ,4aa,4b, 5 8 7 a $ o S.Ci&.3-dodécahydrophénanthrène-2-one pure, d'un point de fusion de 1370.   la]22 .   -47  (dans le chloroforme).

   Dans le spectre   d'absorp-.   tion   infra-rouge,   on peut observer les bandes suivantes : 
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 1712 em-1 (cétone à 6 chainons)3 2240 cm-' (nitrile aliphatique) 

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 b) dans une solution de 103 mg de A8a-l{3-{Y'-cyanopropyl)-2-thylène-7,7-éthylènedioxy-4b3 -mâbyl--.,2,3,4,4aay b,5i679t.0,3.0a-.do&eahytrophnarihrne dans 1,5 em3 de benzène absolu, on ajoute   77   mg de   tétroxyde   d'osmium.   On   laisse la solution reposer 12 heures, dilue ensuite avec 7 cm3 d'éthanol, secoue ensuite pendant 4 heures à la   tempé-   rature ambiante après avoir ajouté 0,7g de sulfite de sodium dans 4 cm3   d'eau   et filtre à travers de la célite. 



  On concentre le filtrat sous vide et l'extrait au chloroforme. 



  Le résidu de l'extrait   chloroformique     (104     mg)   cristallise dans un mélange de méthanol et d'eau. Le   glycol   pur fond 
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 à 1940e a3D -440 (dans le chloroforme). On dissout le glycol brut (104 mg) dans un mélange 
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 de 12 em3 de méthanol et de 3 et3 de pYrIdine, puis laisse reposer à la   température   ambiante pendant 30 minutes, après 
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 avoir ajouté 500 mg d'acide per10èlique dans 2 em3 d'eau. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et extrait au chloroforme. Le composé brut   (92   mg) qui reste après   évapo-   ration du solvant fond à 129 . En procédant à une triple re- 
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 oristallisation, on porte le point de fusion à .37 .

   La A Ra -lp-(Y' -oyanopropyl ) -4b-méthyl-7,7-thylenedioxy-13j, ,aa,bD5oe?,$,.OrOaf-àocoahydroghnanhréne-2-one ainsi obtenue est identique sous tous les rapports au composé obtenu par ozonisation. 

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 Exemple 2 
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 A une solution de bromure de méthyl-n18gns1ul11 pré- paré à partir de 2,2 g de magnésium, de 10 g de bromure de méthyle et de 20 cm3 d'éther absolu, on ajoute rapidement une .solution, dans 20   ci-*,   d'éther, de 277 mg du nitrile de 
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 l'acide A5ô'7-3,5-éthylénedioxy-18-nor-étiadiénique déo it dans l'exemple 1. On   chauffe   le mélange réactionnel à reflux pendant 48 heures à l'abri de l'humidité, le refroidit ensuite à 0  et y ajoute de l'eau goutte à goutte. Après avoir ajouté du chlorure d'ammonium, on extrait au chloroforme. 
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  On dissout le résidu jaune hu11tUt (310 mg) dans 25 cm3 de dioxanne et 25 em3 d'eau, puis fait bouillir le tout à reflux pendant 5 heures, On concentra la solution réactionnelle nous vide et extrait au chloroforme. Pour purifier, on adsorbe le résidu sur de l'oxyde   d'aluminium   (activité III). 



  A l'aide   d'un   mélange d'éther de pétrole et de benzène (1:1), 
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 on obtient à l'état pur 193 mg de à5;:L3pl7-3,3-êth7lênedloxy- 20-oxo-18-nor-prégnadiène. la]D - -760 (dans'le chloroforme)? point de fusion 135 . Dans leultra-vlolet le composé présente un maximum de 256 mu (log   @-   4,2). On observe dans l'infrarouge des bandes à 1622 et 1678 cm-1 (cétone non   saturée   en a, ss). 

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 Exemple 3 
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 .--............---.. 



   Dans un ballon à 3 tubulures, on condense du gaz ammoniac soigneusement séché et préalablement refroidi. A une température de -45 , on introduit rapidement dans l'ammoniaque liquide (300 cm3),   250   mg de lithium décape, en agitant vigoureusement.   On   ajoute ensuite goutte à goutte dans la solution de lithium bleu-foncé une solution; dans 
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 50 am3 d'ether, de 1 g du o'3''-.33-éi.gnedox-2toxo-18-nor-pregnadiene décrit dans l'exemple 2. On mélange intensément le mélange réactionnel pendant 2 heures à -45  et le verse ensuite sur de la glace   pilée.   On extrait à   l'éther   les fractions organiques.   On   adsorbe le produit brut sur de l'oxyde d'aluminium (activité III).

   Les fractions obtenues avec un mélange d'éther de pétrole et de 
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 benzène (1:1) fournissent 763 mg de b5-3,3-'I3r.ned3o.- 20-oxo-18-nor-prégnéne. Dans l'infra-rouge, on observe des bandes à 1715e 1223 et 1174 om-l ( -0=0 ) . 



   CH3
Dans le composé obtenu., on peut scinder comme suit le groupe cétal en position 3. 
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  Dans 20 omj dtaaétone, on dissout 500 mg de bfi--3,3- éthylonedioxy-20-oxo-18-nor-prdgnèr¯e, ajoute 0,2 er3 d "acide chlorhydrique   binormal   et chauffe pendant 15 minutes au bainmarie. Après avoir-dilué à l'eau, on évapore l'acétone sous vide et extrait   à   l'éther. Dans un mélange de méthanol et 

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 d'eau;, on peut, à partir ée 1 ;x't:t'Ui t étheré cristalliaep à l'état purp sous la Ecrîtie de fines aiguilles j, 415 mg de dJ 9GV"'.oii.J^'"'Eack. ".'.'râô:.L '.e,td.F.-7"'bG'J "FG',J.i.,.Y.  3ISii'9'L.(^rp Dans l'ultra"violer ce f E52e5.ii?Zî P!'.:J1î.'; un lJa;;\::1.U! à 240 M (log t. =: ! ,23). Dans 1'inf s'a-rouge ,7 on observe des bandes à 1672 et 1622 cm-l ('13étmle non '9.r ' en cl,,3> ct à J,715, 1220 et 1170 el-1 (éthylcéton0). 



  Exemple li ----etfl¯eu- .rG'14:Er c)écl"1 t .3J $.d5.3E:#tJ.....i- on osonise 600 mag du t8-.p-9-oso-rs3.-cvF.ne-'-a:=.-'s' '.;.aadio:-., 2p s 9 a g' g 5 9 "l 3 0 :. wodécahdroaaxthrène 
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 décrit dans le brevet belge.No. 551.732 
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 du 12 octobre 1956 et ayant pour titre: "Proctdê de préparation (e r nlène-atroL';cs..aa ;2;cEn q' Apres chromatographie sur ae l'oxyde dalumin1um (activité IIX) on peut, à dllté de 153 mg ±le la matière de départe isoler à l'état pur bzz , de .-l.mp Q-o:co-mc ' t  ayanedioxy-4bp-m  iyi- g .o5p56 7 a 8 8 -3 ..p-.odécahydrophénantnrène-2-one qui fond à 1810 et présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = bzz (dans le ohloroforms). 



  Sous atmoap1Âèe d$azotep on laisse reposer une heure 100 mg du compose pur fondant à 1810 avec 20 em3 à?une solution alcoolique demi-normale d"éthylate de sodium, puis 
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 fait ensuite bouillir pendant 3 heures à reflux. On verse 

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 la solution réactionnelle froide sur de la glace et l'extrait au chloroforme. On chromatographie le résidu sur de l'oxyde   d'aluminium.   Avec un mélange d'éther de pétrole et 
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 de benzène (4:1), on obtient 67 mg du '''7-3,3-thy3.ne- àioxy-20-oxo-18-nor-prégnaàiéne décrit dans l'exemple 2. 



  En ozonisant d'une manière analogue du a$a'-.3¯ ( .a..oxo-hexY.-2-mthylne-b3-mthyl-7r-dthy3nedio¯ s 92 ! -' D , f p !"D d 9 "D 1D l4aP-dodGadrophnanthrne, on obtient de la osa-.-t.n..oxo aex3-7s-th;.nedioxJt¯gEb¯ mth .-., 2, 3, , aa, b, 5, 6, i, 8, .o, 30a..doddcahytrophnanthrne.- 2-one. Par cyclisation de cette dernière à l'aide d'une solution alcoolique demi-normale d'éthylate de sodium on 
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 obtient le p',37a-3,3-éthJ.nedioxr-20-oxo-i$ aor-.i3- hcmo-prégnadiène. 



   Exemple 5   -----------   Dans 27 cm3 de méthanol et 3 cm3   d'eau,   on dissout 
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 100 mg de a8a-.°.-C j -oxo-am,Trl,-7,7-éthy3ted.ox,r-b-raéthY3.- .,2,3p,aa,b,5,6,7,$,10,10a-doaaahydrophénanthréne-2-one fondant à 201 , et après avoir ajouté 1,5 g de carbonate de potassium, on chauffe le tout à reflux pendant 3 heures sous atmosphère d'azote. On dilue la solution réactionnelle froide avec le même volume d'eau et l'extrait à l'éther. On chromatographie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium. On peut alors obtenir, avec un mélange d'éther de pétrole et de 

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 benzène, 44 mg de 3'17-3,3.thlned.oxy..0-oxo-28-norprégnadlène pur, fondant à 1440. 



   Exemple 6   -----------  
Sur 500 mg d'oxyde d'aluminium (activité 1), on fait bouillir pendant deux heures à reflux une solution de 
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 A8-l-( '-oxo-amyl)-7,7-éthylènedioxy-4b-méthyl-1,2,3,4, sa,#b,5gC,T,.s,.a-ddcahydrophnanthrner.on pure, fondant à 2010y dans 10 cm d'éther isopropylique et 2 ami de benzène absolu. On filtre le mélange réactionnel froid à travers de la célite et   l'évaporé   sous vide. On   chromatogra-   phie le résidu sur de l'oxyde d'aluminium (activité   III).   



  Les fractions obtenues avec un mélange d'éther de pétrole et 
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 de benzène (1:1) fournissent z?3 mg de 513'Z?-3'3ddthlnadioxy-20-oxo-18-nor-prégnadiène fondant à 143  qui cristal- lise en prismes dans un mélange d'acétone et d'hexane. Avec du   benzène.   on obtient   17   mg de la matière de départ.

Claims

Revendications @ I. Un procédé de préparation de nouveau:: 18-nor- stéroîdes, caractérisé par le fait qu'on prépare de nouvelles hydrophénanthrène-2-ones présentant la formule partielle ci- après de l'anneau 0 EMI20.1 dans laquelle R1 représente un reste activant et R2 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle ou un groupe oxo, libres ou fonctionnellement modifiés, et n les nombres 2 ou 3, et qu'on condense celles-ci en 18-nor-stéroîdes de la formule partielle EMI20.2 et que dans les composas obtenus on sature éventuellement à l'aide d'hydrogène la double liaison située en 13,

17 et/ou qu'on transforme un groupe carboxylique libre ou fonction- nellement modifié situé en position 17 ou 17a en groupe acétyle ou en un groupe hydroxyacétyle libre ou estérifié.

Le présent procédé peut encore être caractérisa par les points suivants : <Desc/Clms Page number 21> 1) On utilise pour la condensation comme substances de départ des composas de formule EMI21.1 dans laquelle n= 2 ou 3, et R1 représente un reste aotivant, par exemple un groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifié, par exemple un groupe carboxylique estérifié, un groupe nitrile ou un groupe carboxylamide, ou un groupe acétyle ou hydroxyacéthle oomportant un hydroxyle substitué, notamment un hydroxyle éthérifié, R2 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle ou un groupe oxo, libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple un hydroxyle estérifié, R3 un hydroxyle ou un groupe oxo,

libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple un hydroxyle estérifié ou éthérifié ou un groupe oxo cétalisé, ou leurs dérivés non saturés dans le système cyclique.

2) On utilise pour la condensation comme substances EMI21.2 de départ des composés de formule R 1 3 H 3. C CH2 3 <Desc/Clms Page number 22> présentant une double liaison en partant de l'atome de car- bone 8a et dans lesquels R1 représente un groupe carboxylique @ fonctionnellement modifié ou un groupe acétyle et R un hydroxyle ou un groupe oxo, libres ou fonctionnellement modifiés.

11. A titre de produits industriels nouveaux ; 3) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.

4) Les 18-nor-stéroîdes présentant la formule par- tielle ci-après des anneaux C et D EMI22.1 formule dans laquelle N = 2 ou 3, R1 représente un groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifié, un groupe acétyle ou hydroxyacétyle comportant un hydroxyle libre ou substitué et R2 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle ou un groupe oxo, libres ou fonctionnellement modifiés, et leurs dérivés non saturés dans le système cyclique.

5) Les 18-nor-stéroîdes répondant à la formulé EMI22.2 dans laquelle n= 2 ou 3, <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 R représente un groupe or:..quo libre ou fonctionnellement modif1p tel qu'un groupe earbosylique :3:''iiea un groupe nitrile ou un groupe , ..ao.s.ü.6Cys un groupe aCQ'tyle ou un groupe bydroxyacétyle comportant un hydroxyle libre ou substitué, notassment un 11Ydroxyle estérifié! t un atome d'hydrogène ;. un hydro:7tyle libre ou fonctionnellement modif1; par exemple un hyro31@ estdrifié., ou un groupe 07.0, I un hydro,"&71e ou un groupe oxo, libres ou fonetlonnellemeiit taif'.a par exemple un hydroxyle estérifié ou rIa.i.r; ou un groupe oxo o w3c EMI23.2 et leurs dérivés non saturés dans le système cyclique. EMI23.3

6) La nitrile de racine ",9.?^^m:o-,$-.noa-.ia.. di4nique et ses drivés fonctionnels 7) Le nitrile de leaelde '' '?^- iGàj.ao.0..

18-nort1adiénique.

8) Le '-3d20-dioxo-18-nor-prégnadiene et ses EMI23.4 dérivas fonctionnels. EMI23.5 9) Le is ?^. a-6thr.a-2C3.-oamo-18-noprégna- EMI23.6 diène. EMI23.7

10) La 18-nor-progestéyone et ses dérivés fonctionnels.

Il) Le 3-étbylènâ-oêtal de la 18-no1/-progesté one.

12) Le 5n s'a,,'iaodio.-2-oxo.8-zo-IIomo-p s9.0 .

13) Les préparations pharmaceutiques contenant un ou <Desc/Clms Page number 24> plusieurs produits conformes aux définitions données sous 4)à 12) et un ou plusieurs excipients.