BE522874A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE STEROIDES AVEC DE L'OXYGENE EN POSITION 11 
ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS. 



   La présente invention concerne la préparation de   Il,12(} -oxydes   de la série des stéroïdes et elle a pour objet un procédé pour transformer ces oxydes en 11ss -hydroxy-stéroïdes renfermant en position 12 un substituant facile à éliminer par réduction. A partir de ces composés on peut préparer avec de très bons rendements des stéroïdes non substitués en position 12, ayant de l'oxygène en position 11. 



   On connaît il est vrai des procédés antérieurs selon lesquels, en partant de stéroïdes non saturés entre les positions 11 et   12,   on peut préparer des 11ss   -hydroxy-12[alpha]-halogéno-composés,   notamment des   12[alpha]-bromo-   dérivés. Ces procédés sont toutefois peu satisfaisants pour préparer les composés de ce genre et ne sont par conséquent pas appropriés pour leur emploi à l'échelle industrielle. 



   Grâce à la présente invention, il est maintenant possible, en partant de   11,12[alpha]-oxydes  de parvenir avec un bon rendement aux 11,12ss- oxydes et en partant de ces derniers de parvenir aux précieux stéroïdes non substitués en position 12 et comportant de l'oxygène en position 11. L'o- pération essentielle à effectuer consiste à transformer les 11ss-acyl-oxy-   12[alpha]-hydroxy-stéroïdes   en 11,12ss-oxydes.

   Le nouveau procédé de la présente invention est caractérisé en ce que l'on traite des esters sulfoniques de   11ss-acyloxy-12[alpha]-hydroxy-stéroïdes   avec des agents d'hydrolyse et que l'on scinde le cas échéant à l'aide d'acides les 11,12ss-oxydes obtenus et/ou que, si on le désire, on élimine par réduction le substituant en position 12 dans les esters d'acides sulfoniques ou d'hydracides halogènes de   12[alpha]-   hydroxy-stéroïdes présentant en position 11 un groupe hydroxy libre ou es- térifié. Pour l'hydrolyse sont appropriés, en particulier, les agents   alca-   lins, comme les hydroxydes des métaux alcalins, 

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 par exemple   1 hydroxyde   de potassium.

   Pour la scission des 11,12ss- oxydes on peut utiliser des acides inorganiques ou organiques, par exemple   lacide   chlorhydrique, l'acide para-toluène-sulfonique ou l'acide acétique. 
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 I,9ëliminatmcn par réduction du groupe sulfonyloxy en position 12 est exécu- tée , ' d2une manière particulièrement avantageuse, à l'aide d'hydrures de mé- taux, comme l'hydrure de bore et de sodium ou l'hydrure d'aluminium et le lithium.   L'élimination,   par réduction, de l'atome d'halogène dans les compo- 
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 sés 126l=haloganés peut avoir lieu au mcyen d'hydrogène naissant, par exem- ple par le traitement par un métal et un acide, tels que le zinc et l'acide acétique,ou par traitement par de l'hydrogène activé au moyen d'un catalyseur. 
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  Les esters sulfoniques de 11 aacyloxy 12o-hydroxy-stéroides uti- lisés comme substances de départ sont nouveaux. On les obtient en faisant réa- gir des 11 aacyloxy l2pC -hydroxy=stéroides sur des acides sulfoniques. Les' restes des acides sulfoniques, dans les substances de départ indiquées, sont, en particulier, ceux diacides sulfoniques aliphatiques. De préférence, on uti- lise des composés   méthane-sulfonylés.  Le reste acyle du groupe acyloxy en po- sition 11 est avantageusement le reste   d'un   acide organique fort, par exemple le reste   d'un   acide carboxylique halogène, en premier lieu le reste trichlo- 
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 racétyleo Les llP-acétoxy-12-bydroxy-stéroS'des sont connus.

   Ils sont obtenus en faisant agir, sur des .191 poxydes, de l'acide acétique en présence d'un acide inorganique fort comme catalyseur, par exemple d'acide sulfurique. Ce- pendant les rendements ne sont pas bons, Selon la présente invention il est possible d'obtenir avec un rendement notablement plus élevé les esters d'aci- des organiques forts, en faisant réagir les oxydes indiqués sur des acides organiques forts comme les acides carboxyliques halogénés, par exemple sur l'acide trichloracétique ou sur des acides sulfoniques. 



   Les stéroïdes indiqués appartiennent à la série du cyclopentano- polyhydrophénanthrène ou du polyhydrochrysène. On attache une importance par- 
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 ticulière aux dérivés dé 1"ergostane ,'du cholestame, du coprostane,*du si- tostane, du stigmastane , * du spirostane, du cholane, de l'allocholane, du pré- gnane, de   l'allcprégnane,   de l'androstane et du testane.

   Par alleurs, les substances de départ peuvent être substituées'dans le noyau ou dans la chaîne latérale, par exemple en position 3, 5,6, 17, 20 et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctiônnellement modifiés, comme les groupes acyloxy, par exemple les groupes acétoxy, propionyloxy ou   benzoyloxy,   par des groupes   alcoxy,   par exemple des groupes méthoxy ou éthoxy,'ainsi que par des groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitri- les ou carboxyliques estérifiés ou par un groupe lactone, par exemple un grou- 
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 pe buténolidea Les substances de départ présentent n'importe quelles confi- gurations et peuvent aussi renfermer des doubles liaisons, par exemple en po- sition 5,6 ou   22,23.   
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 L JI invention concerne également,

   à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus dé- fini   Linvention   est décrite dans les exemples non limitatifs qui sui-   vent;,   Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les tempé- ratures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   Dans 50 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 3,5 par- 
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 ties en poids de 3 ri. ,ll =diacétoxy-12o( -hydroxycholanate de méthyle et ajou- te, à O , 3 parties en volume de chlorure de l'acide méthane-sulfonique. Après avoir laissé reposer quelques heures à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel sur de'la glace, extrait à   l'éther   et lave la solution' 
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 éthérée jusqu>à neutralité, la sèche et 1-'évapore. On dissout alors le 3 d ,11J- diacétoxy-12ol-mésyloxycholanate de méthyle ainsi obtenu dans 10 parties en volume d'éther et verse le tout goutte à goutte dans une solution chaude de 10 parties en poids d'hydroxyde de potassium dans 500 parties en volume de 

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 méthanol.

   On chauffe alors'le mélange réactionnel au réfrigérant à reflux pendant une heure et demie, concentre ensuite en éliminant par distillation 350 parties en volume de méthanol et neutralise, après refroidissement, 95% de la solution d'hydroxyde de potassium,à l'aide d'acide chlorhydrique di- lué. On acidifie la solution réactionnèlle en ajoutant de l'àcide acétique dilué.

   Après avoir dilué avec de l'eau, on extrait à l'éther, puis évapore la solution éthérée'après l'avoir lavée à l'eau et séchée.'A partir de l'a- 
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 cide 3 d.-hydroxy-11,12(époxy-cholaniqae brut, on obtient, avec un rendement presque quantitatif, après estérification avec du diazométhane et àcétylation subséquente, le Jpacétoxy-11,12 -éprxy-cholanate de méthyle. fondant à 150 à   152    ' 
Dans 100 parties en volume de dioxane, on dissout 1,5 partie en 
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 poids de z of..=acétoicy-ll,12 -époxy-cholanate de méthyle et ajoute, à la tem- pérature ordinaire, 50 parties en volume d'acide chlorhydrique binormal. 



  Après avoir laissé reposer pendant 2 heures, on ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée et l'évapore après l'avoir'séchée. De cet- te manière, on obtient avec un rendement presque quantitatif, le   3-acétoxy-   
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 11(-ydroxyl2ol.-chlorocholante de méthyle, qui cristallise en fines aiguilles dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole et présente un point de fusion de 190 . On peu- réduire ce composé en 3acétoxy-113-hydroxy- cholanate de méthyle en procédant de la façon.suivante :
Dans 75 parties en volume d'alcool, on dissout 1,5 partie en poids 
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 de 3oL-ac-tOXY-llp -hydroxy-12c{ -chlorocholanate de méthyle et agite en auto- clave, pendant 3 heures et sous atmosphère d'hydrogène (10 atmosphères), avec 1 partie en poids de nickel Raney, à 120 .

   Pour isoler le produit réaction- nel, on élimine par filtration le catalyseur, après refroidissement, et éva- pore le filtrat. On procède à une acylation subséquente du résidu en le trai- tant, à la température ordinaire, avec de l'anhydride acétique dans de la 
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 pyridine. Le 3 macétoxy-11, -hydroxy-cholanate de méthyle que l'on obtient ainsi fond, après recristallisation, à 147 . 



   La réduction de la'chlorhydrine peut également être effectuée en présence d'autres catalyseurs, par exemple en présence de   palladium-carbona-   te de calcium;, 
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 Le 3 p-acétoxy-11 hydroxy-12 ol-ch..lorocholanate de méthyle peut, par exemple, 9 ':;:re transformé en 3oC-acétoxy-ll-céto-cholanate de méthyle de la manière suivante 
Dans 50 parties en volume d'acide acétique glacial, on dissout 1 
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 partie en poids de 30-acétoxy11-hydroxy-12 p(,-chlorocholanate de méthyle et oxyde pendant quatre heures, à la température ordinaire, avec une solution de 1,1 équivalent de   tr ioxyde   de chrome dans de l'acide. acétique. En ajoutant du méthanol,on détruit l'agent d'oxydation non utilisé, dilue la solution réactionnelle avec de l'eau, extrait à l'éther et évapore l'éther après sé- 
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 chage.

   On dissout le 3 p'acétoxy-11-céto-1z -ehlorocholanatë de méthyle brut dans 30 parties en   volume   d'acide acétique glacial, ajoute 0,75 partie en poids de poudre de zinc et fait bouillir le tout à reflux pendant une heure. 



  Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel, l'extrait à l'éther et libère la solution éthérée de l'acide acétique glacial en la lavant avec une solutiôn diluée de"carbonate de sodium, puis là sèche. Après évaporation 
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 de l'éther on obtient, avec un très bon rendement, le 3 e(.-acétory-11-céto- cholanate de méthyle, d'un point de fusion de 131 à 132 . 



   Exemple 2 
Dans 50 parties'en volume de benzène anhydre, on dissout 1 partie 
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 en poids du 3 0.-acétoxyll,lz époxycholanate de méthyle décrit à l'exemple 1, ajoute une partie en poids d'acide   para-toluène-sulfonique   et laisse repo- ser pendant   24   heures à la température ordinaire. On introduit ensuite le mé- lange réactionnel dans une solution diluée de carbonate de sodium, en remuant, et extrait au benzène. La solution benzénique séchée est concentrée sous vi- 
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 de; le résidu est le 3 L-acétoxy-11 hydroxy-lo-tosyloxy-cholanate de mé- thyle.

   On dissout alors le produit brut dans 50 parties en volume de dioxane 

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 et, après avoir ajouté 20 parties en volume d'eau, on fait bouillir le tout à reflux, pendant 3 heures, avec 1,5 partie en poids d'hydrure de bore et de sodium. Pour isoler le produit réactionnel,on acidifie avec   de'l'acide   sul- furique dilué et extrait à l'éther. Après l'avoir lavée à l'eau, on sèche la 
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 solution et l'évaporea On estérifié le résidu avec du diazométhane et l'acé- tyle ultérieurement par traitement, à la température ordinaire, avec un mé- lange d'anhydride acétique et de pyridine. On obtient de cette façon le   3[alpha]-   
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 acétoxy-ll -hydroxy-cholanate de méthyle, d'un point de fusion de 1470. 



   Exemple 3. 



   Dans 30 parties en volume diacide acétique glacial, on dissout 1 partie en poids de   3oL-acétoxy-ll,12     -époxy-cholanate   de méthyle et chauffe pendant 2 heures au bain-marié. Après avoir éliminé l'acide acétique sous 
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 vide, il reste dans le résidu le 30 112 d,-diacétoxy-11 -hydroxy-cholanate de méthyleoPar traitement avec dé l'anhydride acétique dans une solution de pyridine, on obtient le   3[alpha]-,11ss     ,12oC-triacétoxycholanate   de méthyle, d'un point de fusion de 210 . 



   Exemple 4. 



   Dans 30 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 3,2 par- 
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 ties en poids de 3 o.aacétoxyll -trichloracétoxy-J2 o\.-hydroxy-cholanate de méthyle brut, ajoute à froid 3 parties en volume de chlorure de l'acide mé-   thane-sulfonique   et laisse reposer pendant 20 heures à la température ordi-   naire  On introduit alors le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace et l'extrait à l'éther. Après avoir lavé à fond la solution éthérée avec   de'leau,   avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on la sèche sur   diz   sulfate de sodium.

   On introduit alors goutte à 
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 goutte la soluticn éthérée, qui renfermé le 3oC-acétoxy-lip-triehloraeétoxy- 12CL-mésyloxy=-chclanate de méthyle brut, dans une solution bouillante de 10 parties en poids   dhydroxyde   de potassium dans 250 parties en volume de mé- thanol et fait bouillir à reflux pendant 90 minutes. On élimine alors par distillation la majeure partie du'solvant et extrait à l'éther après avoir   acidifié avec de l'acide acétique, puis évapore la solution éthérée après l'avoir lavée et séchéeo Le produit brut est alors successivement estérifié   
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 avec du diazcméthane et acétylé par traitement avec de l'anhydride acétique en solution p7.-I On obtient de cette façon 2,4 parties en poids de 3 pl-acétoxy=1191Z époxy aholanate de méthyle décrit à l'exemple 1. 



  Le 3,acétoxymll triehloracétoxy 12p(-hydroxy-cholanate de mé- thyle utilisé comme substance de départ peut avantageusement être obtenu comme suite 
Dans 25 parties en volume de toluène renfermant 1,34 partie en 
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 poids diacide trichloracétique, on dissout 3 parties en poids de 3o(.-acétoxy- ll,l2d.-époxy-clolanate de méthyle et abandonne le tout pendant 22 heures à la température ordinaireoEnsuite on introduit le mélange réactionnel dans une solution diluée de carbonate de sodium et extrait à l'éther. La solution éthérée une fois séchée est alors évaporée sous vide avec précaution. Le ré- 
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 sidu est le 3c.macétoxy 11 ¯trichloracétoxy-l2oC-hydroxy-cholanate de méthyle brut 
Exemple 5. 



   Dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, on dissout 
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 2 parties en poids du 3oC-acétoXy11 -trichloracétoxy-l2c-mésyloxy-cholanate de méthyle décrit à l'exemple 4, ajoute 1,5 partie en poids d'hydrure de li- 
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 thium et d2 aluminium, et fait bouillir à reflux pendant 5 heures. Après re- froidissement,on détruit l'agent de réduction par addition d'eau et extrait le produit réactionnel avec de l'éther. Après avoir lavé la solution avec de l'acide sulfuriquè dilué et avec de l'eau, et'l'avoir séchée, on l'évapore 
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 et obtient le 3,911 ,24-trioxy-cholane brut, d'un point de fusion de 152 à 156 .

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1.) Un procédé pour la préparation de stéroïdes comportant de l'o- xygène en pôsition 11, caractérisé par le fait qu'on traite par des agents EMI5.1 d'hydrolyse, des esters sulfoniques de 11 P-acylo:ky-120-hydroxy-stérolde-s et qu'on scinde le cas échéant, à l'aide d'acides, les 11,7..:

   -oxydes obte- nus, et/ou qu'on élimine, si on le désire, par réduction, dans les esters d'acides sulfoniques ou d'hydracides halogénés de 12o(.-hydrôxy-stéroïdes pré- sentant en position Il,un groupe hydroxy libre ou estérifié, le substituant se trouvant en position 12. a) On traite avec des agents d'hydrolyse des esters sulfoniques EMI5.2 de 11 -acyloxymlzphydroxß-stéroides et fait éventuellement agir de l'aci- de chlorhydrique sur les 11, 12 p -oxydes obtenus. b) On utilise des agents alcalins pour l'hydrolyse. c) On utilise comme substances de départ des esters sulfoniques EMI5.3 de 11 b-acyloxy-lac--bydroxy-stéroldes obtenus en faisant réagir des Il,120(- époxy-stéro5:

   des sur' dès acides organiques forts comme lés acides carboxyli- ques halogénés, en particulier l'acide trichloractique9 puis en faisant agir des acides sulfoniques ou leurs dérivés pouvant réagir sur les 11 -acy- loxy-12 o-hydroxy-stéf'oîdes obtenus.

   2.) A titre de produits industriels nouveaux : d) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mention- né sous 1.). EMI5.4 e) Les 11 '-acßloxy-12 o(-hydroxy-stéroides dont le reste acyle est le reste d'un acide organique forte f) Les 11' mtr.cbloxàcétoxy-12 pi-hydroxy-stéroides. g) Les esters sulfoniques de 12 -hydroxy-stérodes qui présentent en position 11 un groupe hydroxy libre ou estérifié. h) Les esters sulfoniques de .11P -acyloxy-12o( -hydroxy-stéro!des dont le reste acyle est le reste d'un acide organique fort. stéroideso i) Les esters sulfoniques de 11 -trichloracétoxy-12 cA. -bydroxy- Les s 11 P -hydroxy-12 ol-,-chloro-stéro5:des. k) Les 11-céto-120,-chloro-stéroldes.