BE531613A - - Google Patents

Description

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   On attache un grand intérêt aux 11,12-déhydro-composés thé- rapeutiquement actifs, de la série du prégnane, par exemple à la 11,12- déhydro-progestérone et à la 11,12-déhydro-désoxy-corticostérone, par suite de leur action plus marquée que celle des composés saturés en position 11, 12. 



   Du fait que les procédés connus jusqu'à présent pour intro- duire une double liaison en 11,12 dans des composés de la série du prégnane fournissent de très mauvais rendements, il n'a pas été possi- ble d'introduire en thérapeutie des composés de la série du prégnane comportant une double liaison en 11, 12. 



   La présente invention a notamment pour objet un procédé qui permet d'obtenir d'une façon aisée, des 11, 12-déhydro-composés thérapeutiquement actifs de la série du prégnane. Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on utilise pour leur synthèse des composés du prégnane qui portent à l'une des positions 11 et 12 un hydroxyle et à l'autre de ces positions un atome d'halogène, que l'on traite lesdits composés par un métal lourd en présence d'un acide ou d'un alcool et qu'on effectue le cas échéant les stades restants du procédé. 



   Les groupes nécessaires pour avoir une action thérapeutique peuvent être déjà présents dans les halogénohydrines utilisées comme substances de départ, ou bien on peut les introduire ultérieurement. Ainsi, on peut partir de composés qui présentent des doubles liaisons, en particulier en position   4,5   ou 5,6 ou qui portent également d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyliques ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, de préférence en position 3 et 20 et, le cas échéant, en position 17 et/ou 21.

   On peut avoir un groupe hydroxylique estérifié, par un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, par exemple par l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzoïque ou l'acide furanne-carboxylique, ou un groupe hydroxylique éthérifié, tel le groupe tétra-hydropyranyloxy, le groupe   benzyloxy   ou le groupe triphénylméthoxy. Le groupe oxo fonctionnellement modifié est avantageusement un groupe cétonique cétalisé, dérivé en particulier d'un alcool divalent comme le groupe éthylènedioxy, ou bien un groupe oxo énolisé. Les substances de départ mentionnées ci-dessus ont une configuration stérique quelconque et englobent aussi celles appartenant aux séries dites nor et/ou homo, par exemple les 10-nor-composés. Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des procédés connus.

   On peut, en particulier, les préparer suivant le procédé décrit dans le brevet belge No   524.368,   déposé par la demanderesse le 18 novembre 1953 et ayant pour titre: "Procédé pour la préparation de composés de la série des stéroïdes et nouveaux produits ainsi obtenus". 



   Le traitement avec des métaux lourds selon l'invention peut être notamment effectué avec les métaux du groupe du fer et avec les métaux du deuxième groupe secondaire du système périodique, surtout avec le zinc. On travaille de préférence en présence d'un acide faible, par exemple un acide carboxylique aliphatique, tel l'acide acétique, ou en présence d'un alcool aliphatique tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 

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   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



  Exemple 1
Dans 50 cm3 d'éthanol à 95   %,   on dissout 0,415 g de   3[alpha], 12ss,   
 EMI2.1 
 2o-trihydroxy-ll 0( -bromoprégnane, ajoute 2,5 cm3 de poudre de zinc (traitée avec de l'acide chlorhydrique binormal refroidi à la glace, lavée à fond avec de l'eau bouillie, l'eau étant ensuite chassée par de l'éthanol à 95%) et fait bouillir le tout pendant 4 heures au réfrigérant à reflux, en agitant énergiquement. On sépare le zinc, encore à chaud, par filtration, rince ensuite avec de l'éthanol et du benzène, puis évapore le filtrat sous vide.

   On dissout le résidu dans un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave la solution successivement avec de l'acide acétique 0,2 normal, avec de l'eau, avec une solution à   2%   de bicarbonate de sodium et à l'eau, puis évapore la solution séchée sur du sulfate de sodium. 



   On verse sur   le # 11-3[alpha],   20-dihydroxy-prégnène ainsi ob- tenu 75 cm3 de toluène anhydre et 10 cm3 de cyclohexanone, élimine par distillation 25 cm3 de solvant pour déshydrater la substance, puis après avoir ajouté 0,408 g d'isopropylate d'aluminium, on fait bouillir 1 heure au réfrigérant à reflux. On ajoute ensuite 25 cm3 d'une solution molaire de sel de Seignette et traite à la vapeur d'eau.Après refroidissement, on reprend le produit réactionnel par un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave avec la solution molaire de sel de Sei-   gnette   et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore la solution. On chromatographie le résidu sur 12 g d'oxyde d'aluminium suivant la méthode par traversée.

   Les fractions éluées avec des mélanges d'hexane et de benzène qui se sont avérées unitaires par chromatographie sur papier, fournissent, par recristallisation dans l'éther, le 
 EMI2.2 
 A '1-3,20-dicéto-prêgnène, fondant à 132-134 ; [0(];3 = + 76  + 4  (c = 1,130 dans le chloroforme). 



  Exemple 2 
On fait bouillir une demi-heure au réfrigérant à reflux avec 2,5 g de poudre de zinc, une solution de 0,411 g de   3,20-dicéto-   
 EMI2.3 
 11/3 -hydroy-12 -bromo-prégnane dans 40 cm3 d'acide acétique gla- cial. On sépare alors le zinc par filtration et rince ensuite à fond avec de l'éthanol à   95 %   et de l'éther, puis évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu par un mélange d'éther et de benzène   (2:1),   lave la solution successivement avec de l'acide acétique 0,2 normal, à l'eau, avec une solution à   2%   de bicarbonate de sodium et à l'eau, élimine le solvant par distillation après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium.

   A partir du produit brut, on obtient, par re- 11 cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole,   le #     -3,20-dicéto-prégnène fondant à 132-134 ; [[alpha]]22D = 78  ¯ 4  (c = 0,983 dans le chloroforme) .    



  Exemple 
On agite pendant 24 heures à la température ambiante une so- 
 EMI2.4 
 lution de 0,546 g de 0 4-3,20-dicëto-11, -hydroxy-12 0( -iodo-pré- gnène dans 120 cm3 d'éthanol à   95 %   avec 5 cm3 de poudre de zinc (activée de la manière indiquée dans l'exemple 1). On sépare ensuite le zinc par 

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 filtration, rince ensuite avec de l'éthanol à 95 5 et avec du benzène, puis évapore le filtrat sous vide. On extrait le résidu suivant les indications de l'exemple 2. Pour purifier le résidu, on le chromatographie sur 20 g d'oxyde d'aluminium suivant la méthode par traversée. 



  Les éluats obtenus avec un mélange d'hexane et de benzène (3:1) et (1:1) et qui réagissent avec le trétanitrométhane en donnant une coloration jaune, fournissent par recristallisation dans des mélanges 
 EMI3.1 
 d'éther et d'éther de pétrole, le 4,11¯3,20-dicéto-prégnadiène pur,   fondant à 178-180 ; [[alpha]]D23 = + 176  + 4  (c = 1,049 dans le chloroforme).   



   Les substances de départ utilisée dans les exemples ci- dessus peuvent avantageusement être préparées selon des réactions con- nues, suivant le procédé décrit dans le brevet No   524.368,   déposé par la demanderesse le 18 novembre 1953 et ayant pour titre "Procédé pour la préparation de composés de la série des stéroïdes et nouveaux pro- duits ainsi obtenus". 



   REVENDICATIONS. 



   1. Un procédé de préparation de 11,12-déhydro-composés thé- rapeutiquement actifs de la série du prégnane, caractérisé par le fait qu'on utilise pour leur synthèse, des composés du prégnane qui por- tent à l'une des positions 11 et 12 un hydroxyle et à l'autre de ces positions un atome d'halogène, que l'on traite lesdits composés par un métal lourd en présence d'un acide ou d'un alcool et qu'on effectue le cas échéant les stades restants du procédé. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants: a) On utilise comme substances de départ des 11[alpha]-halogéno- l2-hydroxy-composés de la série du prégnane. b) On utilise comme substances de départ des 11[alpha]-halogéno- EMI3.2 12/9-hydroxy-compos6s de la série du prégnane. c) On utilise comme substances de départ des 12[alpha]-halogéno- Il-hydroxy-composés de la série du prégnane. d) On utilise comme substances de départ des 12[alpha]-halogéno- EMI3.3 I1 -hydroxy-composés de la série du prégnane.

   e) On utilise comme substances de départ des composés du prégnane qui portent à l'une des positions 11 et 12, un hydroxyle et à l'autre de ces positions, un atome d'halogène, et qui portent en position 3 et 20, ainsi éventuellement qu'en position 17 et/ou 21, un groupe hydroxylique ou oxo libre ou fonctionnellement modifié. f) On utilise comme substances de départ des composés du prégnane qui portent à l'une des positions 11 et 12 un hydroxyle et à l'autre de ces positions un atome d'halogène et qui possèdent une double liaison en position 4,5 ou 5,6. g) On utilise comme substances de départ des 11[alpha]-bromo-12- hydroxy-composés de la série du prégnane. h) On utilise comme substances de départ des 12[alpha]-iodo-11ss- hydroxy-composés de la série du prégnane. i) On effectue le traitement avec du zinc.

   <Desc/Clms Page number 4> j) On opère en présence d'un acide faible. k) On travaille en présence d'acide acétique.

   1) On travaille en présence d'éthanol.

   2) A titre de produits industriels nouveaux; Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1).