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Le "Journal ofthe National Cancer Institute",. volume 9,-pages.391 à 397 décrit une série de carbamates appa- rentés à l'uréthane et fait une étude de l'activité de cette série de composés sur la chloro-leucémie transmise chez les souris. Parmi ces composés, figure le bis (2-chloréthyl)carbamate d'éthyle, et la conclusion (page 396) est que ce-composé, entre autres, ne possède pas l'activité anti-leucémique de l'uréthane sur la leucémie des souris.
En étudiant l'effet d'une série de composés apparentés au bis(2-chloréthyi) carbamate d'éthyle précité sur des tumeurs
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transplantée, on a découvert que le bis (2-chloropropyl) carbamate d'éthyle répondant à la formule:
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bien qu'il soit sans action contre la leucémie des souris, possède une activité remarquable contre la tumeur transplantée de Walker chez les rats, supérieure à celle de l'uréthane. Ce com- posé présente une toxicité moins grande que son analogue comme précité et il n'accuse pas la toxicité hémopoïétique grave de la bis (2-chloréthyl)méthylamine. Le compose, est intéressant pour provoquer la rémission des symptômes de tumeurs malignes.
L'invention apour objet, à titre de produit nouveau, le bis (2-chloropropyl)carbamate d'éthyle.
Ce composé peut être avantageusement préparé suivant les réactions ci-après:
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Pour le premier stade, on peut utiliser tout chlorurant approprié, tel oue le chlorure de phosphoryle ou le chlorure de thionyle.
L'invention a aussi pour objet un procodé pour préparer le bis(2-chloropropyl)carbamate d'éthyle en faisant réagir la diisopropanolemine avec un chlorurant, tel Que le chlorure de phosphoryle ou le chlorure de thionyle, et en faisant réagir ensuite la bis (2-chloropropyl)amine intermédiaire
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avec du chlàrocarbonate d'éthyle.
Le composé peut être présenté sous une forme pharma- ceutique quelconque appropriée. Comme.-il est liquide, la dose unitaire est le plus avantageusement présentée en capsules de gélatine.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant le bis (2-chloropropyl)carbamte d'éthy- -le et un véhicule approprié pour ce composé.
Les exemples suivants illustrest la présente inven- tion sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1. -
Chlorhydrate de bis-(2-chloropropyl)amine.
On ajoute lentement une solution de chlorure de thionyle (936 g) dans'le chloroforme (600 cm3) à un mélange au reflux de diisopropanolamine (300 g) dans le chloroforme (900 cm3).
Quand 1,'addition est achevée, on chauffe encore le mélange au @ reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange et on en sépare par filtration la matière solide. On en recueille encore en concentrant les liqueurs-mères. La matière brute, recristallisée dans un mélange d'acétone-étanol à 50%, donne 229 g (49% du rendement théorique) de chlorhydrate dé bis-(2-chloropropyl) amine, point de fusion 210-211 C..
Bis-(2-chloropropyl)carbamate .d'éthyle.
Un mélange de chlorhydrate de bis-(2-chloropropyl) amine (413 g) et de chloroforme (1,75 litre) est agité, tandis que de la triéthylamine (275 cm3 + 135 cm3 + 170 cm3) et du chloro- carbonate d'éthyle (100 cm3+ 51 cm3 + 135 cm3) sont ajoutés alternativement ,dans les proportions indiquées. La température est maintenue au-dessous de 40 .C par refroidissement. Quand l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 2 heures en- core, on soumet ensuite le mélange à une extraction à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique à 10%. On lave ensuite soigneusement à l'eau la couche de chloroforme jusqu'au moment où les eaux de
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,1\ lavage sont exemptes de chlorure.
La couche de chloroforme est séchée à l'aide de sulfate de sodium anhydre, filtrée, et le chloroforme en est évaporé. Le résidu,' distillé sous vide, donne
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398 g (82 % du rendement théorique) de bis-(2-chloropropyl) carbamate d'éthyle, point d'ébullition 110-113 C/2-3 mm de Hg.
EXEMPLE 2 . -
On ajoute un peu d'huile d'arachide à du bis (2- chloropropyl) carbamate d'éthyle pour former une solution contenant 1 g de produit pharmaceutique par cm3. On introduit la solution @ dpns des capsules de gélatine molle, qui contiennent chacune 0,5 cm3de liauide.
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R E V E l'I D'I C A T 1 0 N S ---------------------------
1.- A titre de produit chimique nouveau, le bis (2-chl.oropropyl) carbpmate d'éthyle.
2.- Procédé pour préparer le bis (2-chloropropyl) carbamate déthyle, caractérisé en ce'qu'on fait réagir de la diisopropanolamine avec un chlorurant, tel. que le chlorure de phosphoryle ou le chlorure de thionyle, et on fait réagir
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ensuite la bis(2¯-chloropropyl) amine intermédiaire avec du chlorocarbonate d'éthyle.
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3.- Préparations phrmaceutiaues, caractérisées en ce ou' elles/ contiennent du bis (2-chloropropyl)carbamate d'éthyle et un véhicule approprié pour ce composé.
4.- Le bis(2-chloropropyl)carbamate d'éthyle présenté
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