BE560869A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à des stéroïdes et, en particuli- er, à de nouveaux composés ayant une activité analogue à celle de la cortisone. 



   La présente invention concerne un groupe de nouveaux 17   ce,21-oxydes   de composés 1,4-prégnadiéniques ayant une activité anti-inflammatoire analo- gue à celle de la cortisone. 



  Ces composés sont le 17   4,21-oxyde   de 11 ss-hydroxy-3,20-dicéto-1,4-prégnadiè- ne et le 17 Ó,21-oxyde de 3,11,20-tricéto-1,4-prégnaidiène. Ces composés peu- vent être représentés par la formule de structure suivante : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R est un groupe céto (0=) ou hydroxyle   #   0). 



  L'activité thérapeutique des 17 ce,21-oxydes suivant la présente invention est surprenante en raison du fait que le 17 ce,21-oxyde de 11ss-hydroxy-3,20-dicéto -4-prégnène(oxyde d'hydrocortisone) et le 17 ce,21-oxyde de   3,11,20-tricéto-4   prégnène (oxyde de cortisone) possèdent une activité cortisonale tellement faible qu'ils sont sans utilité pour ce but. 



   Un avantage des composés suivant la présente invention réside dans l'absence virtuelle d'effets secondaires indésirables, qui ont été observés dans les composés connus possèdant une activité analogue à celle de la cortisone. Ces composés n'ont virtuellement pas d'effet sur la rétention du sodium chez les patients et la sécrétion d'acide gastrique reste dans des limites sûres. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent se préparer par réaction des composés 21-halo correspondants, dans lequel l'atome 21-halo a un poids atomique d'au moins 35 (c'est-à-dire qu'il s'agit de chlore, de brome ou d'iode), avec un sel d'argent, de l'oxyde d'argent ou de l'hydro- xyde d'argent, au sein d'un milieu liquide approprié. Un milieu liquide orga- nique, tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique, est préféré . 



  La réaction peut être représentée par l'équation suivante : 
 EMI1.2 
 dans cette équation, X représente du chlore, du brome ou de l'iode et Y représente un élément cationique ou un radical ayant une valence n. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Les composés 21-iodo-stéroides sont préférés, bien que les composés 21-chlorés et 21-bromés constituent également des réactifs appropriés. 



  Seul le noyau D a été montré dans l'équation susdite, car les substituants sur les noyaux A, B et C restent inchangés et n'affectent pas le déroulement de la réaction. 



   Divers sels d'argent peuvent être utilisés pour préparer les 17 Ó,21 -oxydes suivant la présente invention. 



  Parmi ces sels d'argent, on peut citer le phosphate d'argent, le sulfate d'argent et le carbonate d'argento On peut également utiliser de l'oxyde d'argent et de l'hydroxyde d'argenté Du phosphate d'argent peut être mélangé à de l'acide phosphorique pour l'exécution de la réaction avec le composé   21-iodoprégnénique.   



   L'invention sera maintenant décrite, en référence aux exemples suivants : 
EXEMPLE 1.- 
Un mélange de   25, 9   g de 21-iodo-11ss ,17a   -dihydroxy-3,20-dioéto-   1,4-prégnadiène et de 66,8 g de carbonate d'argent dans 500 ml d'acétonitri- le est chauffé au reflux en agitant de manière constante, dans une atmosphè- re d'azote, pendant environ 2 heures. Le produit est filtré en présence d'une terre à diatomées finement divisée qui facilite la filtration. 



  Le gâteau de filtration est lavé avec de l'acétonitrile chaud et le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont traités avec 2 g de charbon de bois décolorante L'acétonitrile est évaporé et 500 ml de chloroforme sont ajoutés pour dissoudre le 17,21-oxyde de stéroïde brut obtenu. 



  On fait passer la solution dans une colonne contenant 520 g d'alumine pour absorber l'oxyde, qui est élué avec 4 litres de chloroforme. 



  Le chloroforme est évaporé et le produit, 17   ce,21-oxyde   de 11ss -hydroxy-3,20   -dicéto-1,4-prégnadiène(oxyde   de prednisolone), est recristallisé dans un 
 EMI2.1 
 mélange acétone guh-0"rane. Le point de fusion est de 242 à244 C Autres propriétés: À mo 242 m1 , Ejô 443 Analyse : Trouvé : 0=73,84%; H=7, 74 
EXEMPLE 2.- 
Un mélange de 1,379 litres d'acide phosphorique à   85% et   de 3,36 kg de phosphate triargentique est préparé dans un récipient en acier inoxy- dable de 30 gallons, en agitant vigoureusement à l'aide d'un agitateur à raclettes. 



  42 litres d'acétonitrile sont ensuite ajoutés et le mélange est vigoureuse- ment agité simultanément avec un agitateur à turbine et un agitateur à raclettes concentriqueo L'air est purgé du récipient sous vide et un cou- rant d'azote est introduit au lieu de l'air. 
 EMI2.2 
 



  Dans le récipient, on introduit 1,05 kg de 21-iodo-llp-17 a -hydroxy-3,20- dicéto-1,4-prégnadiéneo Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 1/4 heure dans une atmosphère d'azote et est ensuite refroidi à   25-30 Co   On ajoute ensuite 7 kg de glace et 6,1 litres d'eau et la bouillie est re- tirée du récipient. Le récipient est rincé avec 6 litres d'acétonitrile en trois fractions égales et les liqueurs de rinçage sont combinées avec la bouillie. 



   L'acétonitrile est évaporé sous vide élevé à une température infé- rieure à 30 C, en sorte qu'on obtient une suspension aqueuse. Le pH de la suspension est ajusté à 6,8-7 par addition d'une solution aqueuse à   34%   d'hydroxyde de sodium. A la suspension sont ajoutés 400 g d'une terre à diatomées finement divisée et la bouillie est filtrée. 



  Le gâteau de filtration est lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage ne contiennent pas de matière absorbant les rayons ultra-violets. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Le gâteaude filtration, qui pèse environ 10,5 kg, est extrait à l'acétone jusqu'à ce qu'on n'observe pas de matière absorbant les rayons ultra-violets. Ceci nécessite cinq extractions et un total de 44 livres d'acétone. Le 17 Ó,21-oxyde de prednisolone et la 21-iodo-prednisolone n'ayant pas réagi sont dissous. Le volume de liquide est réduit à 20 gallons par évaporation sous vide élevé. 210 g de charbon de bois décolo- rant sont ensuite ajoutés et la. bouillie est filtrée. Le gâteau de filtra- tion est lavé à l'acétone et la liqueur acétonique est ajoutée au filtrat. 



  Le filtrat est concentré sous vide élevé jusqu'à un petit volume. A ce mo- ment, on observe la formation de cristaux. 21 litres d'eau désionisée sont ensuite ajoutés et l'acétone est évaporée sous vide élevé. 



  La suspension aqueuse résultante est refroidie jusqu'à 5 C., filtrée et la- vée avec deux fractions d'eau de deux litres chacune. Le gâteau de filtra- tion est séché. 



   La matière séchée est empâtée dans 10 litres de benzène et la matière insoluble est séparée par filtration. 



  Le gâteau de filtration est lavé avec du benzène et le benzène de lavage est ajouté au filtrat. La solution benzénique est alors amenée à passer dans une colonne de 20 livres d'alumine de qualité   chromatographique.   La colonne est éluée avec 30 g d'un mélange à 5% en volume de benzène et à 50% de chloro- forme. L'élutat est examiné périodiquement par spot pour vérifier la présence de matière cristalline et l'addition du mélange de benzène nt de chloroforme est arrêtée, lorsqu'aucune matière cristalline n'est observée. L'éluant est con- 
 EMI3.1 
 o::r.rtré jusql'à 7 Zits, tédars u. flacon d'une capacité de 12 litres et concen- tré sensiblement jusqu'à siccité, ce qui donne lieu à la,formation de cris- taux. Les cristaux sont dissous dans 2 litres d'acétone et 15 g de charbon de bois décolorant sont ajoutés.

   La pâte obtenue est filtrée et lavée à l'acétone. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont concentrés jusqu'à un volume de 1,8 litres, ce qui donne lieu à la formation de cristaux bien définis. Deux litres d'éther de pétrole ( P.E. :60 à 70 ) sont ajoutés len- tement et le mélange est refroidi jusqu'à 5 C et filtré. Le gâteau de fil- tration constitue la première récolte de cristaux et le rendement est de 34,7 
 EMI3.2 
 g de 17 a,21-oxyde de 3,20-dicéto-11,hydroxy-14-prégnadiène pur. 



  Une seconde récolte de produit pesant 10,2 g est obtenue par concentration de la liqueur-mère jusqu'à 500 ml, par addition de 2 litres d'éther diéthyli- que et par refroidissement. 



   EXEMPLE 3.- 
On répète le mode opératoire de l'exemple 2, si ce n'est qu'on met 
 EMI3.3 
 une quantité équivalente de 21-iodo-17 a-hydxoxy-3,11,20-tricéto-l,q.-prégna- diène en réaction avec le mélange phosphate d'argent-acide phosphorique. 



  Le produit récupéré est le 17a,21-oxyde de 3,11,20-tricéto-1,4-prégnadiène. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.- 1 .- Composés de formule : EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> dans laquelle R est un groupe céto ou ss-hydroxyle. EMI4.1

   20- 17a,21-oxyde de 1,4.-prégnadiêne-91-0l-3,20-dionea 3 0- 17a,21-oxyde de 1 , q--prégnadiêne-3,'11 , 20--rione, 4e- Procédé pour préparer un composé de formule : EMI4.2 dans laquelle R est un groupe céto ou ss-yhydroxyle. dans lequel procédé on fait réagir le composé correspondant de formule : EMI4.3 dans laquelle X est un halogène dont le poids atomique est d'au moins 35 avec un sel d'argent, de l'oxyde d'argent ou de l'hydroxyde d'argent et on récupère le 17 ce,21-oxyde de prégnène des produits insolubles dans l'eau.