BE562073A - - Google Patents

Description

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 EMI1.1 
 

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  La présente invention a pour objet la fabrication 
 EMI2.1 
 de la tctracycline, et plus narticulièrelllent,e11e s'occupe d'inhiber la chloruration fermentative dans les fermentations chlorotétracycline/tétracycline, de manière à obtenir des rendements élevés en tétracycline. 



   On a découvert récemment que les microorganismes 
 EMI2.2 
 du genre Streptomyces, qui produisent la chlorotétracycliiie, produisent aussi de la tétracycline, particulièrement si la concentration en chlorures du milieu de fermentation est maintenue faible. On peut y parvenir en prenant des milieux de fermentation dont les ions chlorure sont exclus, soit en préparant le milieu de fermentation avec des constituants exempts de chlorures, soit en traitant le milieu par des agents qui éliminent ou séquestrent les ions chlorure, les rendant ainsi indisponibles pour la formation de la chloro- tétracycline. 



   Malheureusement, certains des constituants les plus efficaces de milieux de fermentation pour la préparation des antibiotiques du type tétracycline contiennent .des quantités notables d'ions   chlorure. '.La   liqueur de macération de mais est l'une des substances nutritives les plus efficaces pour la préparation des antibiotiques du type tétracycline, ainsi que de beaucoup d'autres antibiotiques. Apparemment, cette matière contient quelque chose qui est spécialement recherché 
 EMI2.3 
 par le microorganisme fernientateur. On obtient donc les rende- ments d'antibiotique les plus élevés lorsqu'une quantité de liqueur de macération de mais est contenue dans le milieu nu- tritif aqueux. 



   Mais la liqueur de macération de mais   contient   une 

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 quantité appréciable d'ions chlorure, et si l'on veut mainte- nir la formation de chlorotétracycline à des niveaux raison- nablement bas, il est considéré   cornue   nécessaire jusqu'à pré- sent de réduire la teneur   en   chlore de cette matière. Il en est de même pour plusieurs autres matières nutritives de pro-   venance   naturelle, qui sont avantageusement utilisées dans le processus de fermentation 
Plusieurs moyens ont été suggérés pour réduire la teneur en ions chlorure des solutions nutritives aqueuse ser- vant à la préparation de la tétracycline. La précipitation de 1(ion chlorure sous forme de chlorure d'argent est 'un moyen très efficace pour réduire la teneur en ions chlorure. 



  Cependant, c'est un procédé   coûteux,nécessitant   des matières premières coûteuses, un matériel spécial et un gaz toxique, l'hydrogène sulfuré, pour la récupération de l'argent . 



   Des résines échangeuses d'ions ont aussi été propo- pour réduire la teneur en ions chlorure des milieux de fermen- tation. Ces substances tendent à éliminer certains sels et substances organiques de composition non identifiée, qui sont des constituants désirables, des milieux de fermentation. Par suite, on peut obtenir de faibles rendements d'antibiotique quand on utilise des solutions nutritives qui ont été traitées au préalable par des résines échangeuses   d'ions   pour élimi- ner les ions chlorure . 



   Les systèmes d'appauvrissement en chlorures laissent encore beaucoup à désirer, en tous cas, à cause des investis- sements de capitaux nécessaires, des moyens relativement com- plioués nécessaires pour éliminer les ions chlorure du milieu de fermentation, et aussi parce que le milieu de fermentation peut, en pareil cas, être composé seulement de matières pre- mières dont les ions chlorure sont faciles à éliminer, ou qui sont naturellement pauvres en chlorures. 

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   Il a été aussi proposé de déplacer. l'équilibre dans une fermentation tétracycline/chlorotétracyline, en utilisant du bromure, ce qui, apparemment, inhibe la formation   de,   la chlorotétracycline à certains égards. 



   La présente invention, dans le but d'obtenir des rendements élevés de tétracycline, a recours à un milieu de fermentation dans lequel il n'est pas nécessaire d'éliminer les ions chlorure du système. La présente invention est basée sur la découverte d'après laquelle, lorsqu'on ajoute à un milieu de fermentation contenant des chlorures un inhibiteur de chloruration du type décrit ci-après, les activités, des mi- croorganismes se détournent de la synthèse de la chlorotétra- cycline, au profit de là synthèse de la tétracycline.

   L'inven- tion est d'une importance pratique considérable, parce qu'elle supprime la dépensé et les inconvénients occasionnés par l'é-   limination   des ions   chlorure   du milieu de fermentation.   Ainsi        suivant la présente invention, on peut facilement convertir un milieu de fermentation de chlorotétracycline contenant des chlorures en un milieu de fermentation de tétracycline, en . 



  . ajoutant, au milieu nutritif, une quantité relativement faible des nouveaux inhibiteurs de chloruration décrits ci-après. 



   La présente invention ne s'occupe pas particulière- ment de tel ou tel microorganisme particulier, sauf en ce sens qu'elle s'occupe des microorganismesqui produisent à la fois de la chlorotétracycline et de la tétracycline par biosynthèse fermentative. Pour. autant que   l'on   sache actuellement, tous ces   microorganismes   sont du genre Streptomyces.

   On   utilisc-,   de préférence l'espèce S, aureofaciens, qui produit de la   chloro-   tétracycline dans des milieux de fermentation contenant des ions chlorures, et aussi de nombreuses mutantes naturelles et artificielles, et bien entendu, ces microorganismesproduisent a.ussi de la tétracycline quand ils sont privés d'ions chlorures 

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 Plusieurs autres microorganismes   pro@@     coeurs   de tétracycli- ne sont déjà connus,   comme   étant prétendument des espèces distinctes de   Streptomyces,   comme le   S.viridifaciens,   le S.sayamaensis, le S.   feofaciens,   et d'autres encore.

   Les don nées morphologiques publiées sur ces   microorganismes   ne sont pas suffisamment concluantes pour déterminer s'il s'agit ou non d'espèces nouvelles, eu simplement de souche de S. aureo-   faciens.   Niais quoi qu'il en soit, la   présente   invention n'est pas basée sur le choix d'une espèce particulière de microor- ganisme, mais comme on l'a indiqué plus haut, elle concerne l'utilisation de certains inhibiteurs de chloruration qui détournent l'activité des microorganismes de la synthèse de la chlorotétracycline, au profit de la synthèse de la tétra- cycline. Par conséquent, la présente invention s'applique à tout   microorganisme   qui produit de la chlorotétracycline et de la tétracycline . 



   Les inhibiteurs de chloruration de la présente in- vention peuvent être représentés par la formule générale sui- vante: 
 EMI5.1 
 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle,   propyle,   isopropyle,   butyle,   pentyle, hexyle, etc...;Y est un atome d'hydrogène ou un grou' pe phényle, amine, alkyle inférieur ou bien un groupe 
0 0 " "   R - C   ou R - C - NH R étant unradical phényle ou   alkyle     inf@rieur;   Z peut être un groupe S-alkyle inférieur, SCH2 ,  SCH2COOH,SChH2-#    ).-CI   

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 EMI6.1 
 ou " 
S-S-C-NH2. 



   Parmi les composés particulièrement utiles dans la réalisation de la présente invention, on peut   mentionner   le N-acétyl-dithiocarbazate de benzyle, et le N-benzoyl-dithi- carbazate de benzyle. Avec ces inhibiteurs particuliers, on a trouvé que les rendements de tétracycline allaient jusqu'à 95-98%.D'autres composés utiles/rentrant dans le cadrede la présente invention apparaîtront à l'examen des exemples dé- taillés donnés   ci-après .   



   Comme dans le cas où l'on utilise des ions bromure pour inhiber la chloruration   fermantative ,   les inhibiteurs de la présente invention peuvent être quelque peu toxiques pour le   microorganisme,   spécialement quand on les utilise à forte concentration. Heureusement, de très petites quantités des inhibiteurs de la présente invention diminuent très nota-   blement   la formation de chlorotétracycline. Une partie par million présente déjà uncertain effet. Habituellement la gam- n me préférentielle sera de 5 à 100 parties par million   enviro@   mais on peut utiliser 500 parties, par million, ou même davan- tage si on le désire. De façon générale, plus on ajoute d'in- hibiteur, moins il se formera de chlortétracycline.

   Par con- tre, à mesure que   l'on   ajoute de nouvelles quantités   d'inhi-   biteurs, les effets toxiques commencent à se faire sentir, et le rendement total d'antibiotique diminue. Par suite, on n'a observé jusqu'à présent aucun avantage à dépasser 500 parties par million environ, et encore moins dans certains cas. 



   Un autreavantage de la présente invention est que. 

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 les inhibiteurs de chloruration permettent d'utiliser une'- large variété de souches de S.aureofaciens. Autrement dit, avec les systèmesd'appauvissement en chlorures, les souches qui produisent le plus de tétracycline; c'est-à-dire les sou- ches balayeuses de chlorures , ne pouvaient pas être utili- sées, bien sauvent, parce qu'elles donnaient aussi un taux élevé de chlorotéra-cycline. Mais avec la présente invention, on peut utiliser ces souches facilement, car les inhibiteurs de chloruration permettent de déplacer facilement l'équilibre en faveur de la tétracycline. 



   Les conditions de fermentation sont généralement les mêmes que pour les méthodes actuellement connues de prépara - tion de la tétracycline ou de la chlorotétracycline par fer- mentation.   Autrement   dit, le milieu de fermentation   contient   les principes nutritifs set substances minérales usuels. Des substances nutritives appropriées, qui peuvent fournir les éléments nécessaires, sont notamment l'amidon, le dextrose, le sucre de canne, le glucose, la mélasse, la farine de soja, lafarine d'arachide, la levure, les extraits de viande, la peptone, le sulfate d'ammonium, l'urée, la liqueur de macé- ration de mais, les produits solubles de distillerie, la fa- rine de poisson, et d'autres substances courantes.

   Les sels inorganiques comprennent par exemple le carbonate de calcium, le sulfate d'ammonium, le chlorure d'ammonium et les divers   oligo-élêments   tels que le manganèse, le cobalt, le zinc, le cuivre, le fer etc.... 



   Les autres conditions générales de la fermentation, telles que le pH, la température, le temps, le taux d'aéra- tion, la préparation de l'inoculum, la stérilisation, l'inoculation, etc....; sont ordinaires, et peuvent être similaires à celles qui servent à la préparation de la chlo- rotétracycline, comme indiqué 

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 dans le brevet belge n  487.301 du 11 février 1949 et à la préparation de la tétracycline, comme indiqué dans le      brevet belge n  530.983 du 7 août 1954, pour : "Perfec- tionnements aux antibiotiques". 



   De même, la récupération de la tétracycline à partir de la liqueur de fermentation est usuelle et n'a pas besoin d'être décrite, car de nombreuses méthodes ont été publiées pour récupérer la tétracycline à partir des liqueurs de fer-   mentation .    



   Dans l'exemple qui suit, les rendements en tétracy-   @   chloro cline et en/tétracycline sont exprimés en gammes par centimè- tre cube.,On décrira l'invention plus en détail à propos de l'exemple précis qui suit . 



   EXEMPLE . - 
On prépare comme suit un milieu de fermentation de chlorotétracycline du type qui peut servir à la production sur une grande échelle, et qui contient une grande quantité d'ions chlorure: Farine de mais 14,5 g/1 amidon   47   liqueur de macération de mais 25   CaC03   9 (NH4)2SO4   5,6   
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 MnSO,(70%) o o 80 z OP080 CoCl2.6H2O   0,005   Huile de saindoux 3% en volume chlorure d'ammonium 1, 7 g/1 
A ce milieu, on ajoute, dans des opérations séparées, des quantités variables d'inhibiteurs de chloruration indiqués dans le tableau ci-dessous.

   On distribue les milieux en quantités appropriées, dans des   flacons,on   stérilise, on 

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 inocule avec un inoculum végétatif de S. aureofaciens (souche   S77),   et   onfait   incuber à 26,5 C sur une secoueuse rotative pendant 96 heures. Puis on détermine la teneur en chloroté- tracycline et en tétracycline. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-dessous . 
 EMI9.1 
 
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  Composé <SEP> parties <SEP> chloroté- <SEP> Tétracy- <SEP> % <SEP> de <SEP> tétra <SEP> - <SEP> 
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<tb> par <SEP> mil- <SEP> tracycline <SEP> cline <SEP> 3 <SEP> cycline
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<tb> lion <SEP> gammas/cm <SEP> gammas/cm
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<tb> N-benzoyl-dithio- <SEP> 0 <SEP> 4900 <SEP> 685 <SEP> 12,3
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<tb> carbamate <SEP> d'éthyle <SEP> ' <SEP> 50 <SEP> 4950 <SEP> 850 <SEP> 14,6
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<tb> ioo <SEP> 4075 <SEP> 1175 <SEP> 22,3
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<tb> 200 <SEP> 3025 <SEP> 1560 <SEP> 34,0
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<tb> Dithio-oxamide <SEP> 0 <SEP> 7800 <SEP> 725 <SEP> 8,5
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<tb> 50, <SEP> 6400 <SEP> 917 <SEP> 12;

  5
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<tb> 100 <SEP> 4400 <SEP> 947 <SEP> 17,7
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<tb> 200 <SEP> 1600 <SEP> 342 <SEP> 15,9
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<tb> Monosulfure <SEP> de <SEP> té- <SEP> 0 <SEP> 7800 <SEP> 725 <SEP> 8,5
<tb> 
 
 EMI9.2 
 traméthylthiuralie 50 5750 190 25,3 
 EMI9.3 
 
<tb> 100 <SEP> 4750 <SEP> 2840 <SEP> 37,4
<tb> 200 <SEP> 1925 <SEP> 3820 <SEP> 66,4
<tb> 
<tb> Disulfuredeetétra- <SEP> 0 <SEP> 7800 <SEP> 725 <SEP> 8,5
<tb> 
 
 EMI9.4 
 niéthylthiurane 50 6950 957 12,1 
 EMI9.5 
 
<tb> 100 <SEP> 6400 <SEP> 1 <SEP> 225 <SEP> 16,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 200 <SEP> 5700 <SEP> 1750 <SEP> 23,4
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<tb> Bisulfure <SEP> de <SEP> thiu- <SEP> 0 <SEP> 7000 <SEP> 725 <SEP> 9,3
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<tb> rame <SEP> 50 <SEP> ' <SEP> 5150 <SEP> 1635 <SEP> 24,0
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<tb> loo <SEP> 4600 <SEP> 2150 <SEP> 31,

  8
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<tb> 200; <SEP> . <SEP> 2475 <SEP> 2245 <SEP> 47,5
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<tb> Bisulfure <SEP> de <SEP> bis- <SEP> 0 <SEP> 7100 <SEP> 845 <SEP> 10,6
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<tb> (éthylméthylthiurame) <SEP> 50 <SEP> 6500 <SEP> 1195 <SEP> 15,5
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<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> 4600 <SEP> 1145 <SEP> 19,9
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<tb> 
<tb> 
<tb> 200 <SEP> 1590 <SEP> 1145 <SEP> 19,9
<tb> 
 
 EMI9.6 
 N,N-dirnéthyl-dithio- 0 7100 b45 10,6 
 EMI9.7 
 
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 50 <SEP> 6225 <SEP> 775 <SEP> 11,0
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<tb> 
<tb> 100 <SEP> 5075 <SEP> 615 <SEP> 13,8
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<tb> 200 <SEP> 4050 <SEP> 800 <SEP> 16,4
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<tb> 
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<tb> N-acétyl-dithiooar- <SEP> 0 <SEP> 6550 <SEP> 925 <SEP> 12,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> bamate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 50 <SEP> 5800 <SEP> 1215 <SEP> 17,

  3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> 5300 <SEP> 150U <SEP> 22,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> 200 <SEP> 4800 <SEP> 1425 <SEP> 22,8
<tb> 
 

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 EMI10.1 
 
<tb> Composé <SEP> parties <SEP> chloroté- <SEP> Tétracycli- <SEP> % <SEP> de <SEP> tétra-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> par <SEP> mil- <SEP> tracycli- <SEP> ne <SEP> cycline
<tb> 
 
 EMI10.2 
 lion.

   gaillillas lie /cili 3 gallllïtas/clll-3 cyc zone 
 EMI10.3 
 
<tb> N-acétyl-dithiocar-
<tb> 
<tb> 
<tb> bamate <SEP> de <SEP> butyle-t <SEP> 0 <SEP> 6550 <SEP> 925 <SEP> 12,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 50 <SEP> 6300 <SEP> 1245 <SEP> 16,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> 5750 <SEP> 1615 <SEP> 21,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 200 <SEP> , <SEP> 5050 <SEP> 2195 <SEP> 30,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N,N-diméthyl-dithio- <SEP> 0 <SEP> 6550 <SEP> 925 <SEP> 12,3
<tb> 
<tb> 
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> carboxy- <SEP> 50 <SEP> 6000 <SEP> 970 <SEP> 13,9
<tb> 
<tb> 
<tb> méthyle <SEP> 100 <SEP> 5450 <SEP> 1315 <SEP> 19,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 200 <SEP> 5000 <SEP> 1385 <SEP> 21,7
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N,N-diinéthyl-dithio- <SEP> '0' <SEP> 6550 <SEP> 925 <SEP> 12,3
<tb> 
<tb> 
<tb> carbamate <SEP> de <SEP> p-chlo- <SEP> 50 <SEP> 2800 <SEP> 2285 <SEP> 44,

  9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> robenzyle <SEP> 100 <SEP> 5050 <SEP> 1410 <SEP> 21,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 200 <SEP> 5100 <SEP> 1225 <SEP> 19,3'
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N-benzoyl-dithiocarba- <SEP> 0 <SEP> 6550 <SEP> 925 <SEP> 12,3
<tb> 
<tb> 
<tb> mate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 50 <SEP> 6300 <SEP> 1185 <SEP> 15,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> 5800 <SEP> 1380 <SEP> 19,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 200 <SEP> 3850 <SEP> 1965 <SEP> 33,7'
<tb> 
 
 EMI10.4 
 Dithiocarbanate de 0 6250 860 12,0 
 EMI10.5 
 
<tb> benzyle <SEP> 5 <SEP> 6250 <SEP> 980 <SEP> 13,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 5950 <SEP> 1165 <SEP> 16,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 4500 <SEP> 2575 <SEP> 36,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N-formyl-dithiocar- <SEP> 0 <SEP> 6250 <SEP> 850 <SEP> 12,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> bazate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 5 <SEP> 480 <SEP> 5840 <SEP> 92,

  4
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 1600 <SEP> 4870 <SEP> 75,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 4525 <SEP> 2360 <SEP> 34,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N-acétyl-dithiocar- <SEP> 0 <SEP> 6750 <SEP> 835 <SEP> 11,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> bazate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 5 <SEP> 1150 <SEP> 4880 <SEP> 80,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 520 <SEP> 5100 <SEP> 90,7
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 280 <SEP> 5260 <SEP> 94,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N-betizoyl-dithiocar- <SEP> 0 <SEP> 6750 <SEP> 835 <SEP> 11,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> bazate <SEP> de <SEP> benzyle <SEP> 5 <SEP> 530 <SEP> 5280 <SEP> 90,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 190 <SEP> 6120 <SEP> 96,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 45 <SEP> 1890 <SEP> 97,6
<tb> 
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. - ---------------- 1.- Procédé de préparation de la tétracycline, dans lequel on conduit une fermentation aérobie en milieu aqueux contenant desions chlorure, avec un microorganisme du genre Streptomyces, et on ajoute . ce milieu un inhibiteur de chlo- ruration de formule: <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Y est un. atome d'hydrogène ou un groupe phényle, " aminé, alkyle inférieur, ou la groupe R - C ou le groupe R - C - NH dans ilesuels R est un radical phényle ou alkyl- EMI11.2 phényle inférieur; .Z est uti groupe S-alkyle inférieur SCH , 1T S / CH3 $GH ùOOH, . SCH -11 ¯¯¯¯¯. % -ci , i c - NH, , S-C-N )! /.

   SCHCOOH3 SCH 2- -ci , 2 S-c-iq ###" CH S N CH3 ,. s. - S - 3 il jj . CH 3 3 s N ,.b.-#b- 0- 1-1 '¯bzz Cl!:l 3. , c H 25 If ou S- S- C- NH2 de manière à ihhiber la .fol"matioll de la chlorotétracycline et à obtenir des rendements importants de tétracycline .

   2.- Procédé suivant la revendica-tion 1, dons lequel aqueuse, n @ on ajoute au milieu de fermentation/5 à 500 parties par million de l'inhibiteur de chloruration.

   3. - Procédé suivant la,revendication 1, dans lequel @ l'inhibiteur de chloruration est le N-acétyl-dithiocarbazate de benzyle.

   4. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'inhibiteur de chloruration est.le N-benzoyl-dithiocarbazate de benzyle.

   5.- Procédé suivant la revendication l,dans lequel l'inhibiteur de chloruration est le N-formyl-dithiocarbazate de benzyle .

   6. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 l'inhibiteur de chloruration est N,N-diuuthyl-dithiocarbamate d p-chlorobenzyle.

   7.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'inhibiteur de chloruration est le monosulfure de tétramé- thylthiruane.

   8.- Procédé de production de tétracycline, en substance, tel que décrit plus haut .

   9.- Tétracycline, lorsqu'elle est produite par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précéden- tes .