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La présente invention est relative à des stéroïdes et notamment à la 1-déhydro-6-méthyl-9 -fluorohydrocortisone, à la l-déhydro-6-méthyl-9 -fluorocortisone, à leurs 21-esters et à leurs procédés de préparation.
Les composés et procédés de la présente invention sont représentés à titre illustratif par la suite ci-après de formule :
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Dans ces formules, X est un halogène dont le nombre atomique est compris entre 17 et 35 incl.ùsivement et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et un acyle, le radical acyle étant celui d'un acide organique carboxylique , de préférence d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement.
Le procécé de la présente invention comprend :la dés-
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hydratation d'un 21-ester de l-dêhydro-6-méthylhydrocortisone'ou de l'alcool libre (I), par exemple avec de l'acide sulfurique ou, de préférence, avec un acide hypohalogéneux et ensuite avec de l'anhydride sulfureux anhydre pour obtenir le 21-ester de 6-méthyl-
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17 C<- ,21-dîhydro>=y-1,y,9(lJ.)-prégnatriéne-3>20-dione correspondant ou respectivement l'alcool (II).
L'addition d'un acide hypohalogéneux, tel qu'hypochlorguy ou hy pobroinui-L-,, donne l'acide de 6-méthy2-9 . -halo-11.(1 ,1 ? il , ,l.trshyclroan,.l,h-pr égnadiene-3,.0- dione ou l'alcool libre (Il!), qui, par traitement avec une base, telle que l'acétate de potassium anhydre,donnent le composé époxy
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21-acylate de 6-méthyl-9 (1 111:' rcyda-17 ,?l.dihydroxy-1,1.prégnadiène-3,.0-dione ou respectivement le produit non estérifié, représentés tous deux par la formule IV.
Le traitement du composé époxy(IV) avec de l'acide fluo#<ohy.d.iique ou autres agents libérant de l'acide fluor/hydrique produit :Le dérivé fluoro physiologiquement actif, à savoir le 21-acylate d.a 6-méthyl-9 -fluoro-11 lli , 17 ,'\., ,ltr.hydrxy>l,h..prêgnadiène-3,Ow.dione ou le triol,j'.ibre, l-déhydro-6-méthyl-9<'X -fluorohydrocortisone, représentés par la formule V. L'oxydation du composé (V) eszér4-fié avec de l'acide chromique clans de l'acide acétique donne le 21-acylate de 6-méthyl-
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9: -fluoro-17D: ,?1-.dihydroxy-l,l-prégwaaièned3,11,0-tn.one (VI).
L'hydrolyse de l'ester (VI) avec une base donne l'alcool libre, 6,méthy-l-l' ', , 21-dihydroxy-l,lè-prégnadiène-3,11,20-trione (1-dé- hydro-6-méthyl-9[alpha]-fluorocortisone).
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Un but de la présente invention est de procurer les
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nouvelles hormones adrénocorticales; la 1-déhydro-6-méthyl-9Ci fluorohydrocortisone, la 1-déhydro-6-méthyl-9 . -fluoroc6rtisone et leurs 21-esters, en particulier sous la forme 6 -epimère. Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de-
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production de la 1-déhydro-6-méthyl-9 -fluorohydrocôrtisone, de la 1-déhydro-6-méthyl-9 -fluorocortisone et de leurs 21-esters.
Un but supplémentaire de la présente invention est de procurer les intermédiaires pour la production des composés adrénocorticale-
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ment actifs, tels que le 21-acylate de 6-méthylf17 oc. ,21-dihydroxy.' 1,1,9(11)-prégnatriène-3,U-dione, le 21-acylate de 6-méthyl-9(11) oxydo-17 X ,21-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione, les 21-acylates de 9 t..\I. -chloro- et 9 CI: -bromo-6 méthyl-11 ,17 -3<: ,21-trihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione et leurs alcools libres. D'autres buts de la présente invention apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
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Les nouvelles I-déhydro-6-méthyl-9 (-fluorohydrocortisone, 1-déhydro-6-méthyl-9 x-fluorocortisone et leurs esters, en particulier les 6 .x-épimères, à savoir la l-d6hydro-6 >1-méthyi- 9 x -fluorohydrocortisone et la 1-déhydro-6 x-méthyi-9 a -fiuoro- cortisone, sont des hormones adrénocorticalement très actives, surpassant l'activité glucocorticolde des hormones naturelles, hydrocortisone et cortisone, et possédant de plus une activité anti-inflammatoire d'un ordre extrêmement élevé. Elles sont ainsi intéressantes dans les compositions parentérales. et topiques et peuvent être procurées sous forme de tablettes pour être xxxxxxxxx administrées par voie buccale, en combinaison avec des matières liantes et des supports, tels que le glycol polyéthylénique 4000 ou 6000, le lactose, le sucrose, etc.
A cette fin, la l-déhydro-6 OC-méthyl-9 -fluorohydrocortisone et ses esters sont spécialement intéressants. Dans une application locale, les substances peuvent
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être utilisées, sous forme d'onguents, de lotions, de gelées, de crèmes, de suppositoires, de bougies, de suspensions aqueuses, etc. Au lieu de la. 1-déhydro-6 -méthyl-9 -fluorohydrocortisone
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ou de la I-déhydro-6, -méthyl-9,,,X -fluoro cortisone, leurs 6 p - épimères.peuvent être.utilisés en quantités thérapeutiquement équi. valentes pour donner les mêmes résultats finals.
Les matières de départ de la présente invention'sont l'ester de 1-déhydro-6 -méthylhydrocortisone, comme décrit dans
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les préparations là lef, Au lieu de la I-déhydro-6 C{ -méthylhydrocortisone, on.peut utiliser la 6 -épimère pour donner la 1.-déhydro-6 -méthyl-9 -fluorohydrocortisone et la i-déhydro-6 fi - méthyl-9 -fluorocortisone correspondantes.
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente in-
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v.ention, le 21-acylate de 6-méthyl-.1 17 C( ,21-trihydroxy-l,4prégnadiène-3,20Édione (21-acylate de I-déhydro-6-méthylhydrocor- tisone) est déshydraté en le 21-acylate correspondant de 6-méthyl- di
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17 2l.hydr ox.y-l,1;., ( 11 ) -prégn.ât.ène -3,20-dione par des méthode ' connues en pratique, par exemple par un agent déshydratant, tel que l'oxychlorure de phosphore, l'acide chlorhydrique ou sulfurique et l'acide acétique, par pyrolyse comme montré dans les brevets
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U.S.A. n .6lNOeJ et 2.640,639.
Dans la forme de réalisation pré férée de la présente invention, la déshydratation est réalisée en
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faisant réagir le composé Il 6 -hydroxy avec un Nhaloal1lide ou N-haloimide dans une base organique et traitement de l'intermédiai- re 11-hypohalogénite ainsi produit avec de l'anhydride s-ulfureux sec dans une base organique. Comme réactif pour la production d'un 11-hypohalogénite, on utilise le N-haloamide qu le N-haloimi- de, dans lesquels l'halogène a un nombre atomique .de 17 à 53 inclusivement, de préférence le chlore ou le brome.
Des exemples de ces composés sont le N-chloroacétamide, le N-bromoacétamide, le N-chlo-' rosuccinimide, le N-bromosuccinimide, le N-iodosuccinimide, le 3-
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bromo-5,5-diméi,hylhydantoine et le .,3-dibromo-,5-diméthylldântone
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Ordinairement, on utilise une quantité excédant un équivalent molaire, calculée par rapport au stéroïde 11 ss -hydroxy de départ.
La base employée dans la production du 11-hypohalogénite est constituée par les amines tertiaires dans lesquelles l'amino-azote est un membre d'un noyau aromatique, par exemple les pyridines, à savoir la pyridine, les alkyl-pyridines, la piccoline, la lutidine, la collidine, la conyrine, la parvuline, etc, ou des amides gras inférieurs, tel que le formamide, le méthylformamide et le diméthylformamide. La base est, de préférence, employée en un grand excès molaire, calculé par rapport au stéroïde 11 ss -hydroxy de départ, par exemple 10 équivalents molaires, et est, de préférence, le seul solvant de réaction. La réaction pour produire un 11-hypohalogénite est généralement menée sous des conditions anhydres, avec, de préférence, moins de 0,1 équivalent molaire d'eau, par mole de stéroïde. De grandes proportions d'eau abaissant le rendement.
La température de la réaction est comprise entre -40 et +70 C, la limite inférieure étant déterminée par la solubilité de la réaction et les solvants.. et la limite supérieure étant déterminée par l'importance de la réaction secondaire qui normalement accompagne la réaction englobant des composés halogénés quelconques aux températures élevées. Ordinairement, on préfère la température ambiante (20 à 30 C) pour la facilité et pour les rendements uniformément élevés du produit désiré, qui sont obtenus à cette température. Une période de réaction comprise entre 5 mi- nutes et 3 heures est habituellement utilisée ; températures plus élevées, supérieures à 30 C, de courtes périodes de réaction suffisent pour réaliser une réaction complète.
Le 21-acylate de 11 ss -hypohalogénite de 6-méthyl-
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11 fD -17 .,' ,21-trihydroxy-1,y-prégnadiène-3,20-dione ainsi produit est alors traité avec de l'anhydride sulfureux anhydre en présen- ce d'une base organique, comme décrit ci-avant. L'anhydride sulfu- la reux peut être sous/forme gazeuse ou liquide ou sous forme d'une
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matière qui in situ produit de l'anhydride sulfureux, par exemple un hyposulfite de métal alcalin. La température de réaction se range sensiblement entre -40 et +70 C, de préférence la température ambiante (2U à 30 C).
Le produit ainsi obtenu qui est un 21-
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acylate de 6-méthyl-170e ,21-dihydroxy-1,1.,9(11)-prégnadiène-3,2U- dione est isolé du mélange de réaction par des moyens habituels, tels qu'une extraction, après que le mélange de réaction a été versé dans un excès d'eau. Des solvants organiques, non miscibles dans l'eau, tels que l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, l'acétate d'éthyle, le benzène, les hexanes, etc, sont utilisés pour l'extraction. Les extraits ainsi obtenus sont convenablement lavés, sédhés et ensuite évaporés pour donner le 21-ester brut de. 6-méthyl-17 # , 21-di-
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hydroxy-1,1,.,9(11)-prégnatriène-3,20-dione, qui est purifié par des moyens courants, tels qu'une recristallisation ou une chromatographie, si nécessaire.
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Le 21-acylate de 6-rnéthyl-3,.7 , , 21-dihydroxy-1,1., 9 ( 11 ) prégnatriène-3,20-dione ainsi obtenu est converti en 21-acylate de 6-méthyl-9 (-\*-halo-11 li ,17 ,:21.,trihydroxy-l,l.-prégnadiène- 3,20-dione par addition d'un acide hypohalogéneux, tel que de l'acide hypochloreux ou hypobromeux, L'acide hypohalogéneux est habituellement ajouté en faisant réagir un N-halo acide arnide ou un N-halo acide imide avec un acide pour produire l'acide hypohalogéneux in situ.
Dans la forme de réalisation préférée de l'inven-
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tion, le stéroïde, un 21-ester de b-méthyl-17 ,wl-dihydroxy-l, 1,,ll).-prÉgnatriène 3,20-dione est dissous dans un solvant orga- nique, tel que du chlorure de méthylène, de l'alcool butylique tertiire, du dioxane, de l'alcool amylique tertiaire, etc, et mis en réaction à la température ambiante avec l'agent libérant l'acide hypobromeux ou hypochloreux en présence d'un acide. Un tel agent libérant de l'acide hypohalogéneux peut être le N-bro-
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moacétamide, le N-chlor--3.cétamide, le N-bromosuccinimide, le N- iodosuccinimide,etc, en présence d'eau et d'un acide, tel que l'acide perchlorique, l'acide sulfurique dilué, etc.
La réaction est habituellement réalisée à la température ambiante, entre 15 et 30 C, mais de plus basses ou plus élevées températures sont opérantes pour ce procédé. L'agent libérant de l'acide hypohalogé- neux est généralement utilisé en une quantité d'une mole ou légèrement plus, par exemple 25% en plus, pour une mole de stéroïde.
Un grand e-xcès de l'agent libérant de l'acide hypohalogéneux, bien qu'étant opérant, est indésirable, car l'excès d'acide hypohalogéneux a une tendance à réagir sur d'autres positions de la molécule. La période de réaction est assez courte et peut varier entre environ 4 à 5 minutes et 1 heure. A la fin de la durée de réaction, l'excès d'acide hypohalogéneux est détruit par l'addition de sulfite de sodium ou autres sulfites ou hydrosulfites.
Le
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produit ainsi obtenu, un 21-acylate de 6-méthyl-9 C -halo-11 , 17c ,21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione, dans lequel l'ato- me d'halogène est de poids atomique compris entre 33 et 130 (nom- ' bre atomique de 17 à 53), est isolé' du mélange de réaction en ajoutant un excès d'eau et en extrayant le composé avec des solvants organiques ou par récupération du composé précipité par filtration. Le produit brut ainsi obtenu peut être recristallisé avec des solvants organiques, tels que l'acétone, les hydrocarbures hexanes Skellysolve B, etc, pour donner le 21-acylate de 6-
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méthyl-9 "< -halo-11 17 J( 1-trihydroxy-l, lprégnadiène-3, 20- dione.
L'ester ainsi obtenu peut être hydrolysé pour donner
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le triol libre, à savoir la 6-méthyl-9 -.Y -halo-lilb ,17 ,21-trihydroxy-1,Q-prégnadiène-3,20-dione, qui peut être réestérifié.
L'oxydation du 21-ester, 21-acylate de 6-méthyl-9 halo-11)1.> 17,X ,21-trihydroxy-1,1-prégnadiène-3,20-dione avec de l'acide chromique produit le 21-acylate de 6-méthyl-9C -halo-
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17 A' f' , l-dihydroxy,-l,1.-prëgnadiëne¯3,11, 20. trione pharmaceutiquement actif correspondant, qui, par hydrolyse, donne le triol libre, 6-méthyl-9 y -halo-17:'{ ,21-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,11, 20-trione.
Pour obtenir les composés 9 -fluoro, les intermédi-
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aires 9 (1' ,11 r. -époxy des composés mentionnés ci-avant sont prépa rés, à savoir les 21-ester de 6-méthyl-9 (< .11 -oxydo-17." 21- > dihydroxy-l,l.-prégnadiène-3,20.dione. Dans la mise en oeuvrë-'de' cette réaction, un 21-ester de 6-méthyl-9 =Y -halo-11 'a ,17 Cf ,21trihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione est chauffé en solution avec une base moyenne, de préférence en l'absence d'eau pour éviter une hydrolyse des groupes esters.
Les bases intéressantes pour la cyclisation sont l'acétate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'acétate de sodium, etc, anhydres, l'acétate de potassium étant préféré. On peut utiliser des solvants, tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'alcool butylique tertiaire, etc. La durée de réaction est comprise entre une demi-heure et 24 heures ; généralement, une période comprise entre 3 et 12 heures suffit.
Le 21-acylate ainsi ohte-
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nu de 6-méthyl-9 /5 ,11 P -o-xydo-170( , l-hydroxy-.1, .-prégnadi ène- 3,20-dione est isolé du mélange de réaction en diluant celui-ci avec un excès d'eau et en filtrant le produit lorsqu'il est cristallin, ou par exttaction avec du chlorure de méthylène ou autres solvants non miscibles dans l'eau, tels que l'éther, les hexanes Skellysolve ' B, les pentanes, le benzène, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc. L'évaporation du
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solvant des extraits produit le 21-acylate de 6-méthyl-9/1; 11/<') - oxydo-17 ,21-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione.
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Le 21-acylate ainsi obtenu de 6-mëthyl-9 ,11 rI oxydo-17:\ ,21-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione est ensuite mis en réaction avec de l'acide fluorhydrique à 48% en solution. Comme
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solvant pour cette réaction, le chlorure de méthylène, le bichlorure d'éthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc, sont intéressants, le chlorure de méthylène étant préféré. La réaction est réalisée à la température ambiante (20 à 30 C), de préférence avec agitation. La période de réaction dure de 1 à 24 heures, uhe période de 1 à 12 heures étant habituellement suffisante. A la fin de la réaction, le mélange est versé dans de l'eau et neutralisé avec une base diluée, telle que du bicarbonate de sodium, du bicarbonate de potassium, etc.
On peut utiliser aussi un excès de bases fortes. Le mélange deréaction est alors extrait avec un solvant non miscible dans l'eau, tel que du chlorure de méthylène, la couche organique est séparée du mélange aqueux, lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner le 21-acylate brut de
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6-méthyl-9 f.' -fiuoro-11 f ,17 fil ,2l-trihydroxy-l,4-prégnadiène-- 3,20-dione. Le composé brut ainsi obtenu peut être purifié par recristallisation ou chromatographie.
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Les 21-esters de 6-méthyl-9 c -fluoro-11 ,17CX ,21trihydroxy-l,,l-prégnadiène-3,20-dione, obtenus par ce procédé, peuvent être hydrolysés pour donner la 6-méthyl-9 o -fluoro-11 , 17 Ci( ,21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione qui peut être rées- térifiée, si on le désire, avec des halogénures d'acyle ou des anhydrides d'acides, dans une solution de pyridine, à la tempéra- ture ambiante, pour donner d'autres 21-esters.
L'oxydation du 21-acylate de 6-méthyl-9 -fluorodione avec de l'acide chromique produit le 21-
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13. r ,17 , 21-trihydrox-l, l-prégnadiène-3, 20.lacylate correspondant de b-méthyl-9 cx -fluoro-17 J( ,2l-dihydroxy-l,4-prégra diène- 3,11,20-trione qui peut être hydrolysé, par exemple avec une base, telle que en carbonate de sodium dans de l'éthanol dans une atmosphère d'azote pour donner le diol libre, à savoir la 6-méthyl-
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9 ( -fluoro-17ûf ,21-dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione.
L'utilisation du 21-acylate de 6-méthylhydrocortisone, au lieu du 21-acylate de 1-déhydro-6.-méthy,hydrocortisone dans la
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succession ci-avant de réactions procure la 6-méthyl-9c -fluorohydrocortisone et la 6-méthyl-9 -fluorocortisone et leurs es-
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ters, ces composés ayant une forte activité anti-inflammatoire et glucacorticoîde. La 6-mêthyl-9c' -fluorohydrocortisone et la 6méthyl-9 r. -fluorocortisoiie sont, par conséquent, intéressants pour des utilisations locales' sous forme d'onguents pour des-états inflammatoires, ou pour des utilisations internes, sous forme de tablettes, pour des symptomes arthritiques.
De même, en utilisant
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dtautres 6-alkyl- ou 6-phényl-1-déhydrohydrocortisones comme matières de départ, on obtient les 1-déhydra-b-alkyl-9 '--fluorohydrocortisones, l-déhydro-6-alkyl-9 c. -fluorocortisones, leurs es- ters et leurs analogues 6-aryle, dans lesquels le groupe alkyle est, par exemple, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, etc, et le groupe ayle est, par exemple, le phényle.
Les préparations et exemples suivants sont illustrés pour le procédé et lesproduits de la présente invention, mais ne constituent pas une limitation de celle-ci.
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Préparation 1 - 5 ex. 6 oC -oxydo-11 , J,' o, 21-trihydroxyallopré-
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gnane-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cétal).
A une solution de 0,901 gr de 11 ij ,17 lx.. ,21-trihydroxy-5-prégnène-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cétal) dans là ml de chloroforme, on ajoutait une solution de 331 m1 diacide perbenzoïque dans 5,19 ml de chloroforme. La solution résultante était laissée au repos dans un réfrigérateur (environ 4 C) pendant une période de 24 heures, et ensuite à la température ambiante pendant une période supplémentaire de 72 heures. La solution de réaction était ensuite lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau, sécher sur du.sulfate de sodium anhydre et évaporée jusqutà
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siccité pour donner 1,031 gr de solide brut.
Une recristallisation à partir d'acétone donnait 431 gr de matière ayant un point de fu- sion de 230 à 247 C. La liqueur-mère, après évaporation jusqu'à siccité, était dissoute dans du chlorure de méthylène et chromato- graphiée sur 25 gr d'alumine lavée à l'acide. La colonne était développée, avec trois fractions, chacune comprenant du chlorure de méthylène plus 5,10,15,20y25 et 50% d'acétone, de l'acétone, et de l'acétone + 5% de méthanol.
L'éluat obtenu avec l'acétone + 5% de méthanol donnait 279 gr supplémentaires du produit à haut point de fnsion. La-matière à haut point de fusion, à savoir la 5 # ,6 # -oxydo-11 ss ,17# ,21-trihydroxyalloprégnane-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cétal), était recristallisée trois fois avec de l'acétone et du méthanol pour donner un produit pur ayant un point de fusion de 263 à 268 C. D'autres fractions d'éluat de point de fusion inférieur contenaient la 5 ss , 6 ss-isomère.
De la même manière qu'à la préparation 1, d'autres 5 # ,6 # -oxydo-11 ,17 #, 21-trihydroxyallopregnane-3,20-dione 3,20-bis-(alkylène cétals)peuvent être préparés en faisant réagir des dicétals d'hydrocortisone, dans desquels le groupe cétal a été formé par réaction du stéroïde 3,20-dione avec du glycol éthylé nique, propylénique, 1,2-, 1,3- ou 2,3-butylénique ou des pentane:
-, hexane. , heptane- ou octane-diols dans desquels les groupes alcoo- liques sont dans des positions voisines, tels que 1,2 - 2,3- 3,4, etc, ou séparées par un atome de carbone, comme 1-3, 2-4, 3-5, etc, et ce avec un peracide organique, tel que les acides perfor- mique , peracétique, perbenzoique, monoperphtalique, etc. Pour les besoins de l'invention, des composés de départ ayant les grou- pes éthylène cétal sont préférés, car ces cétals sont généralement plus facilement préparés avec rendement élevé que les cétals pro- duits par la réaction des composés 3,20-dicéto avec des .::ane- diols supérieure.
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Préparation 2 - 5 (j ,11 ,17 fl 21-tétrahydroxy-6 'Pdleméthyl- alloprégnane-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cétal).
Une solution de 1,115 gr de 5 # ,6 # -oxydo-11 ,
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17 ,21-trihydroxyalloprégnane-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cétal) dans 165 ml de tétrahydrofurane (le tétrahydrofurane étant séché par distillation sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium) était ajoutée goutte à goutte à une solution de 95 ml de bromure de méthyl magnésium dans de l'éther (le bromure de magnésium ayant une concentration quatre fois molaire). A ce mélange, on ajoutait 575 ml de benzène et le mélange de réaction était ensuite soumis à agitation et au reflux pendant 26 heures.
Après refroidissement, ' le mélange de r¯éaction était versé dans 700 ml de solution de chlorure d'ammonium saturée glacée, agité pendant une période de 30 minutes, et la couche de benzène était séparée de la couche aqueuse. La phase aqueuse était extraite avec trois portionsde 200 ml d'acétate d'éthyle, et les extraits étaient ajoutés à la douche de benzène. La solution combinée benzène-acétate d'éthyle était ensuite lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée jusqu'à siccité pour donner 1,314 gr de solide brut. Une trituration de cette matière avec de l'éther laissait 1,064 gr de produit cristallin ayant un point de fusion de 2210 à
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2300.
Une recristallisation de cette matière donnait le 5 t ,11 , 17 cy ,21-tétrahydroxy-6 -méthylalloprégnane-3,20-dione 3,20-bis- (éthylène cétal) ayant un point de fusion de 2280 à 233 et une rotation [#] de -11 dans du chloforme.
D
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Analyse : Calculé pour C6H1r0$ : C = 64,70; H = 8s77 Trouvé : C = 64,29; H = 8,69.
Préparation 3 - 5 0( 11 ,17 Cx ,21-tétrahydroxy-6 r' -éthylal- loprégnane-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cétal).
De la même manière qu'à la préparation 2, le 5 # ,6 # -
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oxydo-11 ,17 li' ,.1.-trihydroxyalloprégnane-3,0-dione 3,20-bis- (éthylène cétal) était mis en réaction avec du bromure d'éthyl ma-
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gnésium dans une solution d'éther pour donner le 5 ,11 ,,17 oC l-tétrahydroxy-6 .éthylalloprégnane-3,0-dione 3,bia (êthylE ne cétal) correspondant.
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De la même manière que dans les prépa-rations 2 et 3, d'autres 5 oc )11 0-3.7 o(,21-tétrahydroxy-6 p.lky.3.alloprégnarre- 3,20-diane 3, 0-bis-(h.plène cétals,) sont préparés par .éaction du 5 f4,,é tôl oxydo-11 e ,17 0<. i l-trihydroxyalloprégne-3, a0dione 3)20-bis-(éthylème cétal) correspondant aveqùn alkyl métal ou un aryl métal, en particulier un.
halogénure dtalkyl métal, tel qu'un réactif de Grignard, par exemple les bromures et iodures de méthyl, éthyl, propyl,, i.sopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl et phényl magnésium ou les bromures ou iodures d'alkyl cadminm
EMI14.3
et d'alkyl et phényl e-alcium Sont représen'a.tifs des alloprégnaned 6 -alkylés ainsi préparés le 5 0(' ,11 A ,17 o ,21-tétrahydroxyb -propylalloprégnane-3,0-dione 3,20-bis-(éthylène cétal), le 5 D( ,11 fi ,17 ex 21-tétrahydroxy-6 /-butylailoprégnane-3,20-dionEt 3,20-bis-(éthylène cétal), le 5 oc ,11 /2) ,17 OC ,21-tétrahydroxy- 6 J -isobutylalloprégnane-3,.0-dione 3,20-bis-(éthylène cétal), le 5 . ce ,11 ,17 0<.
,21-tétrahydroxy-6 a' -pentylallopregane-3, 0dione 3,20-bis-(éthylùne cétal), le 5 ex ,11 ,17 q ,l-tétrahydrd-xy-6 -hexylalloprégnane-3,20-dione 3,20-bis-(éthylène cotait, le 5û( ,11 ,17 c ,1-étrahdroXY-6 f.> -PhénYlalloprégnane-,Odione 3,20-bis-(éthylène cétal), etc.
Préparation 1" - ' 5 C\ ,11 fi ,17 0{ ,21-tétrahydroxy-6 -méthylalJl loprégnane-3,20-dione.
On préparait une solution contenant².68 mgr de 5 # , il
EMI14.4
fi ,17 ,21-tétrahydroxy-6 fl -méthylalloprégnane-3,-dione 3,20' bis-(éthylène cétal), 38 ml de méthanol et 7,7 ml d'acide sulfurique 2N. Cette solution était soumise à reflux pendant une période de 30 minutes, ensuite neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium diluée à 5% (environ 100 ml) 'et concentrée sous pres-
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sion icdirii6c réduite à 55 C jusqu'à environ 35 ml de volume. Un pro-
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duit se cristallisait au refroidissement et était aécupéré par filtration.
Ce produit était recristallisé avec de l'acétone-hexanes Skellysolve B pour donner un échantillon pur analytique de
EMI15.3
5 e ,11 ,17 oC ,1têtrah.ydroxyw6 -méthylalloprégnane-3,20dione ayant un point de fusion de 2éO' à 244" (décomposition) et une rotation D de '<-40 dans du dioxane.
Analyse : Calculé pour CHE?6 : C = 66,98; H = à, 69 .
Trouvé C = 66,04; H = 8,86. frarati<?g¯5'" 5 ,11 fi ,17 o, 21-tét-rahydroxy-6 f) -éthyl-
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alloprégnane-3,20-dione.
EMI15.5
De la même manière qu'à la préparation 4 le 5 0( , Il ? ,17 ci.. ,Z.dtêtrahydroxy.6 .éthylalloprégnane-,0-dione 3,20
EMI15.6
-bis-(éthylène cétal) était hydrolyse avec de l'acide sulfurique
EMI15.7
dilué dans une solution di éthanol pour donner le 5 111 A ,17 0.
21-tétrahydroxy-6 f-éthYla.llOPégnane-J,20-dione.
De la même manière que dans les préparations IF et 5, l'hydrolyse d'un autre 5 t ,11 , ,17 0:.. ,21-tétrahydiNoxy-6 /$ -al- 'lcy].ailopré;n?ne-3,20-dione 3t20-bis-(éthylène cétal), de même que des 6 -a¯kylalloprégnane3, 0-dione 3, J-b.s4( cétals ) dans lesquels le groupe cétal est aucre que d'éthylène, donne les 5 - ;
11 ,17 c ,1-tétrahydroxy-6 -alkylalloprégnane-3}30"diones correspondantes, telles que, par exemple;, la 5 et Il P ,17 DG ,21tétrahydroxr-6 -propyiaîloprégnane-3,0-dione, la 5 oC 711P ,17 21-tétrahydroxy-6 ô" -- -butylallosox égnane-3,20-dione, la 5 oc. ,1lf!> 17 y, ,1-tétrahydroxy.-6 Ji-içobutyla.loprégnane-3,..dione, la 5 c{ , Il j3 ,17 oC ,1. tétrahydroxy.-6,i-pérWylalloprégnane-3,0-dione, la 5 0( ,11 fi ,17 oC ,2l-tétrahydroxy-6 fi --:hexiylalloprégnane-3,?0dione,la 5 pC,11J ,17 bG, 1-tétrahydrôxy--6 -phénylaztopxgnane-3,20,-dione
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etc. '
EMI15.9
Préparation 6 - 6 c( -Méthylhydrocortisone. '
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On faisant barboter un courant d'azote à travers une
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solution de 429 mgr de 5 ÙC,11 ,17oC ,:
21-tétrahydroxy-6 )3' -méthyl*
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alloprégnane-3,20-dione contenus dans 100 ml d'alcocl alsolu dénaturé, pendant une période de 10 minutes" A cette solution, on ajoutait 4,3 ml de solution de soude caustique 0,1 normale qui avait été également traitée à l'azote. On laissait reposer le mélange dans une armosphère d'azote pendant une période de 18 heures et ensuite il était acidifié avec de l'acide acétique et concentré sous pression réduite à 55 C jusqu'à siccité. Le résidu pesant
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417 mgr étaikecristallisé avec de l'acétone-hexanes Skellysôlve B pour donner en deux récoltes zorg mgr de 6 o--méthylhydrocortisone fondant entre lbl et 194 C< On préparait un échantillon analytique fondant à 203-208 G et consistant en 6 -méthylhydrocortisone.
Analyse : Calculé pour GH3305 C = U'13 â à,5?
Trouvé : C = 7C,32; H == 8,50.
Les liqueurs-mères contenaient en outre de la 6 #-mé- thylhydrocortisone, des quantités importantes de 6 ss -méthylhydro- cortisone, qui peuvent être isolées par des processus à contre- courant, à chromatographie sur papier, à recristallisation et au- tres moyens connus en pratique.
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L'estérification d- la 6 0Z. -:réthylhydrocortisone avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine à la température ambiante produisait le 21-acétate de 6 'X' -méthylhydronortisone ayant un point de fusion de 2l3-2llyoG.
Analyse : Calculé pour 0""1 H"I. 0:, : C 6&,$''j; H = eel9 Trouvé : C = bzz0; Il = $ ,lyl.
Préparation 7 - , 6 (d -l,Iéthylhydrocortiso# .
On préparait une solution contenant 27,5 gr de 5 ,± , il ,17 ,21-tétrahydroxy-6 (,,-méthya-loprécnane-3,20-dione dans 6500 ml d'éthanol dénaturé avec du méthanol. La solution était libérée de l'oxygène de l'air en'faisant barboter de ltazote exempt d'oxygène pendant une période de 15 minutes. A cette solution, on ajoutait une solution de soude caustique 0,1 normale(235 ml) prépa-
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rée en étant exempte d'oxygène de l'air. La solution était laissée au repos à la température ambiante (environ 22 à 24 C) dans une atmosphère d'azote inerte pendant une période de 20 heures et était ensuite acidifiée avec 14 ml d'acide acétique.
La solution acide ainsi obtenue était évaporée à environ 50-60 C dans le vide, le résidu ainsi produit était dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau, la couche aqueuse était séparée de la couche organique et rejetée, la couche organique était lavée avec 350 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 5%, ensuite trois fois avec de l'eau et ensuite séchée sur/au sulfate de sodiu anhydre et concentrée jusqu'à un volume de 180 ml. Après refroidissement des 160 ml de solution au réfrigérateur (environ 5 C),la solution était filtrée en donnant 11,9 gr de matière.
Cette matiè-
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re était r5d.issoute dU18 500 ml dazétate d'éthyle, la solution d'acétate d'éthyle était concentrée jusqu'à 150 ml, réfrigérée
EMI17.2
comme ci-èl'J'",ut pour donner 6,15 gr de 6 -méthylhydrocortisone brute ayant un point de 'usion de 2:0 -2H G.
Une recristallisation de la 6 fi-niéthylhydrocortisone brute trois fois dans de l'acétate dtéthyle donnait un échantillon analytique de 6 p .méthylhyarocortisone ayant un point de fusion de 2.23 .2:7 C, une rotation M de +105 dans de l'acétone;une absorption dans l'ultraviolet D 95% éthanol de 21-3 millimi- max crons;aM = 14.500.
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Analyse : Calculé pour C22H)205 : C = '01'J; H = 8e57 Trouvé C = 70,54;
H = 8,91 Préparation 8 - 6 (Y -Ethylhydrocortisone
De la même manière qu'à la préparation 6, de la 5 ce , 11 ss ,17 N ,21-tétrahydroxy-6 # -éthylalloprégnane-3,20-dione était traitée avec une solution de potasse caustique dans du mé-
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thanol pour donner à la température ambiante la 6 QI ..éthylhydrocortisone ayant un point de fusion de 223 -226 C et un Î1 EtOH max
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de 2il-3 millimicrons;
E = ll,.525.
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De la même manière,une déshydratation, avec un-hydroxy-
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de de métal alualinxn solution alcoolique,-d'autres 5.X ,11 ,17 ,21-tëtrahydroxy- -alkylalloprégnane-3,.G-dioies produisait les 6:t -alkyl-11 ]1 ,17 ,.x' 21-trihydroxy-6-all-,yl-Ik-prégnène-3,20diones correspondantes, telles que la 6,1 -propylhydrocortisone, la 6 -butylhydrocortisone, la 6 -isobutylli7ydrocortisone,-la 6 .x -pentylhydrocortisone, la 6 <x -hexylhydrocortisane, la--6 ,Y phénylhydrocortisone, etc.
Préparation 9 - 1.-lhydro-6 -méthylhydrocortisone (9' éth3â.
11 P 17-'( l.-trihydroxy-1, t.-.prég,nadiène-3, G-dione ) .
Six portions de 100 ml d'un milieu, dans des flacons d'Erlenmeyer de 250 ml, contenant 1% de glucose, 2% de liqueur de macération de maïs (60% de solides) et de l'eau de robinet étaient réglées à un pH de 4,9. Ce milieu était stérilisé pendant 45 minutes à 15 livres par pouce carré de pression et ensemencé avec une croissance d'un ou deux jours de Septomyxa affinis A.T.C.C.
6737. Les flacons d'Erlenmeyer étaient secoués à la température ambiante (à environ 24 C) pendant une période de trois jours. A la fin de cette période, ce volume de 600 ml était utilisé comme inoculum pour la litres du même milieu glucose-liqueur de macération de maïs qui, en outre, contenait 10 ml d'un anti-mousse (un mélange d'huile de lard et d'octadécanol). L'appareil de fermentation était placé au bain-marie, réglé à 28 C, et le contenu était agité (300 tours par minute) et aéré (0,5 litre d'air/10 litres de liqueur).
Après 17 heures d'incubation, lorsqu'une bonne croissance se développait et que l'acidité s'élevait à un pH de 6,7,
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deux grammes de 6 <1-méthylhydrocortisone plus 1 gr de 3-cétobisnor-t-ch.ên-.2-al, dissous dans 115 ml de diméthylformamide, étaieni ajoutés et l'incubation (conversion) était réalisée à la même température et à la même aération pendant 24 heures (pH final de 7,9).
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Le mycélium (56 gr en poids sec) était enlevé par filtration et la matière stéroïde était extraite avec du chlorure de méthylène, les extraits étaient évaporés jusqu'à siccité et le résidu résul- tant était soumis à chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était bourrée de 200 gr de Florisil et était développée avec 5 fractions de 400 ml, cha- cune de chlorure de méthylène, de mélanges de Skellysolve B-acéto- ne de 9/1, 8/2, 7/3, 1/le et de méthanol. La fraction éluée avec le mélange Skellysolve B-acétone (7/3) pesait 1,545 gr et, à la recristallisation dans de l'acétone, elle donnait, en trois récol-' tes, 928 mgr d'un produit ayant un point de fusion de 210-235 C.
L'échantillon préparé pour l'analyse fondait à 245 -247 . La ro- tation [x] était de +83 dans du dioxane.
D Analyse : Calculé pour C22H30H5 : C = 70,56; H = 8,08
Trouvé : C = 70,53; H = 7, 94
EMI19.1
\ EtOH = 81 millimicrons; ( 11,*à75, max
Max line absorption dans l'infrarouge dans une suspension dans de l'huile minérale Nujol donnait :
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<tb>
<tb> OH <SEP> 3430 <SEP> 3330 <SEP> 3180 <SEP> cm-1
<tb> 20-céto <SEP> 1706
<tb> 3-céto <SEP> conjugué <SEP> 1645
<tb> double <SEP> liaison <SEP> 1,4 <SEP> 1592
<tb>
Au lieu de l'être par une déshydrogénation fermentative' la 1-déhydro-6 # -méthylhydrocortisone ou son ester peuvent être obtenus par déshydrogénation de la 6 # -méthylhydrocortisone ou d'un ester de celle-ci avec du bioxyde de sélénium, comme illus- tré à la préparation 10.
Préparation 10 - Acétate de déhydro-6 # -méthylhydrocortisone
Un mélange de 70 mgr d'acétate de 6 # -méthylhydrocor- tisone dans 4,5 ml d'alcool hutylique tertiaire et 0,45 ml d'acide acét ique, et de.24 ml de bioxyde de sélénium était chauffé jusqu'à
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75 C et agité pendant 24 heures. Ensuite, une autre portion de 24 mgr de bioxyde de sélénium était ajoutée et chauffée jusqu'à 75 C, et l'agitation étai-{/poursuivie. Ensuite, le mélange était refroidi, filtré pour enlever le bioxyde de sélénium et évaporé.
Une chroma- tographie sur papier montrait que le résidu contenait environ 50
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à 55e;j' d'acétate de 1-déhydro-6 Q-méthylhydronortisone, qui peut être récupéré du résidu par recristallisatioret chromatographie.
Une absorption dans l'infrarouge ,dans uns suspension dans de l'huile minérale Nujol donnait; OH 3400 3280 cn-1 11-et 20-céto 1722 1700 3-céto conjugué 1655 double liaison 1,4 1611 1597
EMI20.2
Préparation 11 - 1-Déhydroxy-b -mêthylhydrocortisone
De la même manière qu'à la préparation-*9, une fermentation de 6 ss -méthylhydrocortisone avec du Septomyxa affinis dans un milieu nutritif avec de la 11 ss ,21-dihydroxy-4,17(20)-prégna-
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diène-3-one, comme promoteur donnait la 1-déhydrm-6 rû inéthylhydro- cortisone.
Préparation 12 -
De la même manière qu'à la préparation 11, par fermentation avec des micro-organismes des genres Corynebacteriurti, Didymella, Calonectria, Alternaria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Ophiobolus, Septomyxa, Fusarium, Listeria ou Erysipelothrix. a) La 6-éthylhydrocortisone (6 - ou 6 ss -épimère) àonnait la l-déhydro-6-éthylhydrocortisone correspondante; b) la 6-propylhydrocortisone donnait la l-déhydro-6propylhydrocortisone;
EMI20.4
c) la 6-#ut/ylhyàrocoitisone donnait la 1-déhydro-6- butylhydrocortisone; d) la 6-hexylhydrocortisone donnait la 1-déhydro-6hexylhydrocortisone;
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e) la 6-phénylhydrocortisone donnait la l-déhydro-6- phénylhydrocortisone.
De 'la mêmemanière qu'aux préparations 9 et 11, d'autres 1-déhydro-6-alkyl- et l-déhydro-6-arylhydrocortisones sont produites en soumettant l'hydrocortisone 6-alkylée ou 6-arylée correspondante ou leurs esters à une fermentation, spécialement par le Corynebacterium simplex ou le Septomyxa affinis avec-ou sans promoteurs steroïdes, tels que le 3-cétobisnor-4-cholén-22-
EMI21.1
al, la 11 fa 21-dihydroxy-l, lr,1'j ( 0 ) -prégnatri ène-3-.one brute, l'acide 3-cé.tobisnor-1,-cholénique et la progestérone.
Des 1-déhydro-6 C-alkyl- et l-déhydro-6 ty,-arylhydrocortisones représentatives ainsi produites sont : la 1-déhydro-6 <-ValéryIhydrocortisone, la 1-.déhydro-6 .-hexylhydrocortisone, la 1-déhydro-6 0-iso butylhydrocortisone, la l-déhydro-6 # -isopropylhydrocortisone, etc.
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Préparation 1 - Acétate de 1-déhydro-6 o4 -méthylhy- drocortisone.
On préparait un mélange contenant 500 mgr de 1-déhydro- 6 # -méthylhydrocortisone dans ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique. Le mélange était maintenu à la température ambiante (22 à 24 C) pendant une période de 6 heures, ensuite versé dans 100 ml d'eau glacée et le mélange aqueux résultant était extrait avec 3 portions de 25 ml de chlorure de méthylène.
Les solutions au chlorure de méthylène combinées étaient lavées, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées, et le résidu ainsi obtenu était recristallisé trois fois dans un mélange d'acétone-hexanes Skelly- solve B pour d.onner le 2i-acétate pur de 1-déhydro-6 0(. "-méthylhydro-
EMI21.3
cortisone (6-méthyl-11 P 17 0( -dihydroxy-l..acétoxy-l,lprégnadiè- ne-3,20-dione.
Préparation 14 -
De la même manière qu'à l'exemple 13, en traitant dans une solution de pyridine :
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a) la 1-déhydro-6C.'.-méthylhydrocartisone avec de ltan- hydride propionique, on obtenait le 21-propionate de 1-déhydro- 6 # -méthylhydrocortisone;
EMI22.2
b) la 1-déhydro-6 'x -mêthylhydrocortisone avec de l'an- 21-
EMI22.3
hydride butyrique, on obtenait le/butyrate de 1-déhydra-6 -mé- thylhydrocortisone; c) la 1-déhydro-6 # -méthylhydrocortisone avec de l'an-
EMI22.4
hydride valérique, on obtenait le 21-valérate de l-déhydro-6 c( méthylhydrocortisone; d) la 1-déhydro-6 -'k -méthylhydrocortisone avec, du bro- dé mure d'hexanoyle, on obtenait le 21-hexanoate de 1-hydro- 6 # - méthylhydrocortisone;
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e) la l-déhydro-6 'X -méthylhydrocorvtisone avec du chlorure d'octanoyle, on obtenait le 21-octanoate de 1-déhydro-6x méthylhydrocortisone; f) la 1-déhydro-6 # -méthylhydrocortisone avec du chlorure de benzoyle, on obtenait le 21benzoate de l-déhydro-6 o( méthylhydrocortisone ;
EMI22.6
g) la 1-déhydro-6 -méthylhydrocortisone avec du olo- rure de phényle-acétyle, on obtenait le 21-phénylacétate de 1-dé- hydro-6 # -méthylhydrocortisone;
h) la 6 # -éthylhydrocortisone avec de l'anhydride acé-
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tique, on obtenait l'acétate de 1-déhydro-6 . -éthylhydrocortisoner
D'une manière similaire aux préparations 13 et 14, d'autres matières de départ peuvent être réalisées en estérifiant la 1-déhydro-6-alkylhydrocortisone ou la l-déhydro-6-arylhydrocor- tisone dans une solution de pyridine, avec des halogénures d'acyle ou des anhydrides d'acide. D'une manière similaire, les esters de 6-alkylhydrocortisone et de.. 6-arylhydrocortisone peuvent être préparés et utilisés dans les exemples de la présente invention.
Des matières de départ ainsi préparées sont les acétates, propio-
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nates, butyrates, isobutyrates, valérates, isovalérates, hexanoa- tes, heptanoates, octanoates, benzoates, phénylacétates, -cyclo- pentylpropionates, phénylpropionates, lauréates, hemisuccinates, tartrates, maléates, toluènesulfonates, etc, de 1-déhydro-6-alkylet de 1-déhydro-6-arylhydrocortisone hydrocortisone/, dans lesquelles le groupe alkyle est le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle ou l'hexyle et le groupe aryle peut être le phényle.
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ExEiYIPLE 1 - 21-acétate de 6 G -méthyl-17 ty ,21-dihydroxy1,4, 9(11)-prégnatriène-3,.20-dioné.
A une solution de 530 mgr de 21-acétate de 6 ±4-méthylil ,17 ,21-trihydroxy-l,4-prégnadiëne-3,20-dione (21-acétate de 1-déhydro-6 (X -méthylhydrocortisone) dans 5 ml de pyridine, dans une atmosphère'd'azote,on ajoutait 225 mgr de N-bromoacétamide' Après repos à la température ambiante, sous azote, pendant une péiode de 30 minutes, la solution de réaction était refroidie jusqu'à 10 à 15 C et, après agitation, on faisait passer de l'anhydride sulfureux sur les surfaces, jusqu'à ce que la solution ne donne pas de couleur avec le papier amidon-iodé acidifié. Durant 'l'addition de l'anhydride sulfureux, la réaction devenait chaude.
La température était maintenue à 30 C par un refroidissement extérieur et en faisant varier le taux de l'addition d'anhydride sulfureux. Après repos à la température ambiante pendant une période de 15 minutes, le mélange de réaction était versé dans 30 ml d'eau glacée et le précipité gommeux résultant était extrait avec 50 ml d'éther. L'extrait à l'éther était lavé avec une solution d'acide chlorhydrique à 5% et avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, et évaporé jusqu'à siccité pour donner 371 mgr de matière. Cette matière était recristallisée dans de l'acétone- hexanes Skellysolve B pour donner 318 mgr de 21-acétate de 6 # -
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méthyl-17 ,21-dihydroxy-l,t,9(11)-prégnatriène-3,20-dione ayant un point de fusion del...191,5 C.
EXEMPLE 2 - 21-Acétate de 6 (u -méthyl-9 -bromo-11 ,17 0;' ,21-
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trihydroxy-l,4'-Pégnadiène-3,20'-dione (21-acétate de 1-àéhydro- 6 X-méthyl-9 # -bromohydrocortisone).
A une solution de 332 mgr de 21-acétate de 6 @ -méthyl- 17 a ,21-dihydroxy-1,1,9(11)-prégnatriène-3,0-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène et 9,9 ml d'alcool butylique tertiaire, on
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ajoààit une solution de 0,$3 ml d'acide perchlorique à 72p dans 5$ ml d'eau, puis une solution de 142 ml de :ü-bromoacétamide dans 2,5 ml d'alcool butylique tertiaire. Après mélange du mélange'de réaction pendant 15 minutes, une solution de 142 mgr de sulfite de sodium dans 7 ml d'eau était ajoutée et le mélange de réaction était concentré jusqu'à un volume d'environ 25 ml sous pression s réduite à environ 60 C. A ce point, une critallisation commençait.
Le concentré était refroidi dans un bain de glace pendant agita- tion et on ajoutait 35 ml d'eau. Après agitation pendant une pé- riode de 20 minutes, le produit cristallin était isolé par filtra- tion, les cristaux étaient lavés à l'eau et séchés à l'air pour
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donner 406 mgr de 21-acétate de 6 IX -méthyl-9 -bromo-11 'là ,17 , 2l-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione (21-acétate de 1-déhydro- 6 tX -méthyl-9 .bromohydrocortisone) ayant un point de fusion de 173 -177 0 (avec décomposition).
EXEMPLE 3 - 21-Acétate de 6 ' -méthyl-9 11 P -oxydo-17 : ¯ 1-dihydroxy-1,1.-prégnadiène-3, 20-dione .
A une solution de 406 mgr de 21-acétate de 6 Ct -méthyl- 9 a -bromo-ll j ,17 0( ,,21-trihydraxy-l,l-prFgnadiène-3,,20-dione dans 15 ml d'acétone, on ajoutait 406 mgr d'acétate de potassium et la suspension résultante était chauffée sous reflux pendant une période de 18 heures. Le méla nge était ensuite concentré jusqu'à 5 ml de volume au bain-marie et ensuite on ajoutait 10 ml d'eau.
Ceci amenait l'acétate de potassium à passer en solution et le produit stéroïde à cristalliser . Le produit était séparé par filtration et recristallisé dans de l'acétone pour donner en deux ré-
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coltes 232 mgr de 21-acétate de 6 iX -mé;hyl-9 : -:U. - -oxydo-17 <.i¯ , 21-dihydroxy-l,lr..prégnadiène-3,0.-dione ayant un point de fusion
<Desc/Clms Page number 25>
de 255-263 C.
EMI25.1
EXEMPLE 4 - 21-acétate de 6 ,- -méthyl-9 (X-fluoro-11p ,17 6( 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione (21-acétate de 1-déhydro- 6 ct -méthyl-9 x -fluorohydrocortisone).
A une solution 'de 230 mgr de 21-acétate de 6 C(-méthylJ' 9 ,11 -oxydo.-17,; ,21-ihydroxy-l,lr-prégnadiène-3,0-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoutait 1,2 ml d'une solution à 48% d'acide fluorhydrique. Le mélange à deux phases était agité pendant une période de 20 heures, ensuite dilué avec. 15 ml de chlorure de méthylène et versé soigneusement dans 40 ml d'eau contenant 4 gr de bicarbonate de sodium. Après secouage pour neutraliser l'excès d'acide fluorhydrique, le hhlorure de méthylène éait séparé et la phase aqueuse était extraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène.
La solution combinée de chlorure de méthylène (environ 75 ml) était séchée sur du sulfate de sodium anhydre, diluée avec 25 ml d'éther et soumise à chromatographie sur 20 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était éluée comme suit .
TABLEAU 1
EMI25.2
<tb>
<tb> Fraction, <SEP> n <SEP> Solvant.
<tb>
1 <SEP> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène-éther
<tb> (100 <SEP> ml) <SEP> (3/1)
<tb> 2-6 <SEP> Hexane <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> + <SEP> acétone <SEP> (12%)
<tb> (40 <SEP> ml <SEP> chacune)
<tb> 7-16 <SEP> Hexane <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> + <SEP> acétone <SEP> (15%)
<tb> (40 <SEP> ml <SEP> chacune)
<tb> 17-21 <SEP> Hexane <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> + <SEP> acétane <SEP> (20%)
<tb> (40 <SEP> ml <SEP> chacune)
<tb> 22-26 <SEP> Hexane <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> + <SEP> acétone <SEP> (25%)
<tb> (40 <SEP> ml <SEP> chacune)
<tb> 27-30 <SEP> Hexane <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> + <SEP> acétone <SEP> (50%)
<tb> (40 <SEP> ml <SEP> chacune)
<tb>
Les fractions 2 à 13 inclusivement, contenant un total de 140 mgr, étaient combinées,
évaporées et le résidu ainsi obtenu était recristallisé dans de l'acétone-hexane Skellysolve B et dans
<Desc/Clms Page number 26>
du chlorure de méthylène pour donner 89 mgr de 21-acétate de 6 @
EMI26.1
méthyl-9 c -fluoro-111; ,17.\: ,2l..trihydroxy-l,tF.-prégnadiène-.3,20dione (21-acétate de 1-déhydro-6 .\-méthyl-9 ,1--iluorohydrocorti- sone) ayant.un point de fusion de 233-237 C. L'absorption dans l'ultraviolet est la suivante : # = 238,5 millimicrons; aM = 15.325. L'absorption dans l'infrarouge mesurée dans de l'huile minérale Nujol est la suivante : hydroxyl, 3430 cm-1 ;21-acétoxy-,
EMI26.2
20-céto, 1735,1?17 cm-1 ; groupe 3-céto conjugué, 1658 cm-l ;,doubles liaisons A 114 1615,1610 cm- ; 1 liaison C-0 acétate, 1270, 1239 cm-1.
EMI26.3
EXEM:PLE 5 21-acétate de 6 (.'( -méthyl-9 i'i-fluoro-17 ,,21.--di- hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione (21-acétate de 1-déhydro- 6 <3(-méthyl-9 -fluorocortisone). On préparait une solution contenant dans 1 ml d'acide
EMI26.4
acétique, 50 mgr de 21-acétate de 6 4 -méthyl-9 --fluoro-11 - fil, 17 ex 21-tri-hydroxy-1,4-préïnadiène-3,20-dione, 20 mgr d'anhydri- de chromique et une goutte (environ 50 mgr) d'eau. Ce mélange était secoué plusieurs fois à la température ambiante et laissé au repos pendant 4 heures. Ensuite, il était versé dans 10 ml d'eau et réfrigéré pendant 20 heures à environ 5 C.
Le stéroïde qui se séparait du mélange aqueux était recueilli sur du papier-filtre et recristallisé deux fois dans de l'acétone pour donner le 21-acétate ,
EMI26.5
de 6 C<..-méthyl-9 ,K -fluoro-17 ,21-dihydroxy-l,4-prégnadièns- 3,11,20-trione (21-acétate de l-déhydro-6 # -méthyl-9 -fluorocortisone).
EMI26.6
EXEl-IPLE 6 - 21-acétate de 6 X -méthyl-9 -\ -fluoro-11 1 ,17,x , 21-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione.
De la même manière qu'à l'exemple 1, on traitait du 21-
EMI26.7
acétate de 6à -méthyl-11 r ,17 v\ ,21-trihydroxy-l-prégnëne-3,20- dione avec du N-chlorosuccinimide pour donner l'hypochlorite intermédiaire correspondant, à savoir le 21-acétate de 11 ss -hypochlo-
EMI26.8
rite de 6 .< -méthyl.-11 y ,17 .'i ,21-trihydroxy-1,@-prëgnadiène-3,2Ù-
<Desc/Clms Page number 27>
dione, qui était ensuite traité avec de l'anhydride sulfureux
EMI27.1
pour donner le 21-acétate de 6 01 -méthyl-17 ce ,21-dihydroxy-4,9 (ll)-prégnadiène-3,,0-dione.
Le traitement du 21-acétate de 6 IX -méthyl-17 ce' ,21dihydroxy-1,9(11)-prégnadiène-3,20.dione ainsi obtenu avec du N- chloroacétamide en présence d'acide perchlorique aqueux, comme montré à l'exemple 2, produisait le 21-acétate de 6 # -méthyl-
EMI27.2
9 0< -chloro-11 fi: ,17 ce ,2l-trihydroxy.-.-prégnëne-3,20-dione.
Le traitement du 21-acétate de 6 t:{ -méthyl-9 q-chloro-,11 ,17 . ,21-t:dhyroXY-4-prégnène-3 ,20-dione ainsi obtenu avec de l'acétate de potassium dans une solution d'acétone sous des conditions -de reflux, comme montré en détails à l'exemple 3,
EMI27.3
donnait le 21-acétate de 6 :.y-méthyl-9 y'.J ,11 / -oxydôjl7 ,21- dihydroxy-4-prégnène-3,20-dione correspondant.
EMI27.4
Le traitement du 21-acétate de 6 0(-méthyl-9 fi ' ,11 !oxydo-17 ,21-dihydroxy-1H-prégnêne-3,20-dione ainsi'obtenu avec de l'acide fluorhydrique 'dans une solution de chloroforme produisait le 21-acétate de 6 c{ -méthyl-9 G -fluoro-11 ( ,17:: ,2l-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione.
EXEMPLE 7 - 21-acétate de 6 -méthyl-9 IX -fluoro-17,qf ,21-dihy- , droxy-ik-prégnène-3,11,20-trione.
L'oxydation, comme à l'exemple 5, dû 21-acétate de 6 méthyl-9 rv -fluoro-11 A ,17 X ,21-trihydroxy-4-prégnéne-3,20-dione avec de l'anhydride chromique produit le 21-acétate de 6 X -méthyl/ , 9 -fluoro-17 N ,21-dihydroxy-4-prégnéne-3,11,20-.trione (21-acéta.. de
EMI27.5
té /6 c -méthyl-9 cj' -fluorocortisone).
De la manière donnée aux exemples 1 à 7 mais. en utilisant, comme matière de départ, les isomères 6 ss correspondant dans la succession illustrée en particulier aux exemples 1 à 5, on xxxxx
EMI27.6
obtient le 21-acétate de .6 J!) -méthyl-9 -fluor-11 à ,li7 Ji ,21trihydroxy-1,1H-prégnadiène-3,?0-dione, le 21-acétate de 6 I -méthy(
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
9 ;',,-fluoro-17 cg,21-dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione, le 21-anétate de 6 P -méthyl-9 tX.-fluoro-11 17 ,2l-trihydroxy- 4-prégnène-3,20-dione, le 21-acétate de 6 'J-méthyl-9 -fluoro- 17 L ,21-dihydroxy-4-prégnène-3,11,20-trione.
En utilisant, au lieu des acétates, d'autres esters comme matières de départ dans la série exemplifiée par les exemples 1 à 5, tels que propionate, butyrate, isobutyrate,.valérate, benzoate, hexanoate, heptanoate, octanoate, phénylacétate, phénylpropionate, lauréate, etc, de 6
EMI28.2
ou 6 -méthylhydrocortisone ou 1-déhydro-6 OE - ou 6 ? -méthylhydrocortisone, on produit les esters correspondants de 6t5C - ou 6 fµ -méthyl-9 -fluorohydocortisone ou de 1-déhydro-6 û(-méthyl- 9 <?(.-fluorohydrocortisone et fluorocortisone.
Au lieu de la 6 méthylhydrocortisone et de la 1-déhydro-6 01, -méthylhydrocortisone, on peut utiliser d'autres l-déhydro-6-alkyl- et l-déhydro-6-aryl- hydrocortisones pour donner par la suite de phases illustrées aux
EMI28.3
exemples 1 à 5, les esters de 6,,t -alkyl-9 0( -fluorohydrocortisone correspondants ou respectiement les esters de 1-déhydro-6 -aryl- 9 x -fluorohydrocortisone et les analogues 11-céto, à savoir les esters de 1-déhydro-6 tÉ-alkyl-9 <N -fluorocortisone et les esters de 1-déhydro-6u -aryl-9 01 -±luoroc.ortisone, dans les,-quels les groupes alkyles peuvent être l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, et le groupe aryle peut être le phényle, le benzyle, etc.
EMI28.4
EXEMPLE 8 - 6 1,X NIéthyl-9 -fluoro-11 ,17 d( ,21-trihydroxyl,4-prégnadiène-3,20-dione (1-déhydro-6 Ci -méthyl-9 Q -fluorohydrocortisone).
100 mgr de 21-acétate de 6 et -méthyl-9 0( -fluoro-11 % , 17 ,21-trihydroxy-1,4-prégnaciène-3,20-dione étaient dissous dans une solution comprenant 2 ml de méthanol et 0,,1 ml d'eau, préalablement purgée de l'oxygène de l'air en y faisant passer de l'azote, et on y ajoutait 50 mgr de carbonate de potassium. Le mélange était
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
laissé au repos à la température ambiante pendant une période de 6 heures dans une atmosphère d'azote, ensuite neutralisé avec une
EMI29.2
solution d'acide chlorhydrique àqueuse à 5, dilué avec 5 ml d'eau
EMI29.3
et réfrigéré.
Le mélange était ensuite filtré et leolides étaient recristallisés dans de l'acétone-hexanes Skellysolve B pour donner
EMI29.4
la 6 -méthyl-9 (, -fluoro-11 f ,17 ,21-trihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione (l-déhydro-6 -méthyl-9,, -fluorohydrocortisone EXEEPLE 9 - 6 ' -Méthyl-9 l'( -fluoro-17 ,:2l-dihydroxy-l,4;
'pré- . . gnadiène-3,11,20-trione ( 1-déhydro-6 c -méthyl-9 c<. -fluorocortisone De la manière donnée à l'exemple 8, l'hydrolyse du 21acétate de 6 -méthyl-9 -fluoro-17 '" ,21-dihydroxy.l,l-prégna-
EMI29.5
diène-3,11,20-trione avec de la potasse caustique dans du méthanol
EMI29.6
donnait la z -méthyl-9 C( -fluoro-17 ,2l-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,11,20-trione (l-déhydro-6 '-méthy.-9 1 -±luorocortisone).
EMI29.7
tri
EMI29.8
EXE1.IPLE 10 - 6 eX ttéthyl-9 -.fluoro-11 ,17 ce 2l.Lhydroxya-lprégnène-3,2G-dione(6 c -méthyl-9 ¯ -fluorohydrocortisone).
De la manière donnée à l'exemple à, l'hydrolyse du 21acétate de 6 k -méthyl-9 c( -fluoro-ll / ,17 ,21-trihydroxy-4-pré-
EMI29.9
gnène-3,20-dione avec de la soude caustique dans une 'atmosphère
EMI29.10
d'azote produit la 6 ce -méthyl-9 lX -fluoro-11 ,17 ex.. 21-trihydroxy-.-prégnène-3,20-dione(6 -méthyl-9 01 -±luorohydrocortisone).
EMI29.11
21
EMI29.12
EXffi#LE 11 - 6 lïéthyl-9 -fluoro-17../-dihydroxy-l-prégnène- 3,11,20-trione (6 Y -méthyl-9 ot,-fluorocortisone).
De la manière donnée à l'exemple 8, l'hydrolyse', avec
EMI29.13
du carbonate de sodium dans une solution'dtéthanol dans une atmos-
EMI29.14
phère d'azote, du 21-acéjsate de 6 <-méthyl-9 a -fluoro-17 ra, ,21.. dihydroxy-l-prégnène-3,11,20-trione produisait la 6 -méthyl-9 fluoro-17 X , ,21-dihydroxy-4-prégnène-3,20-dione (6 lX -méthyl-9 x -
EMI29.15
fluorocortisone).
EMI29.16
EXI.iPLE 12 - 21-Propionate de 6 'X -méthyl-9 2\: -±luoro-llli )17 c 21-trihydroxy-1,.-prégnadiène-3,2G-dione (21-propionate de 1-déhydro-6 û.-méthyl-9 '4-fluorohydrocortisone) 'L
<Desc/Clms Page number 30>
On préparait une solution contenant 50 mgr de 6 # -
EMI30.1
méthyl-9 ry -fluoro-ll , ,17 ; ,21.-trihydroxy-l,tr-pré;nadiêne-3,?0- dione dans 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride propionique. La solution était laissée au repos à la température ambiante pendant une période de 21 heures et ensuite versée dans 10 ml d'eau.
Le mélange de réaction était ensuite extrait avec 3 portions de 10 ml de chlorure de méthylène, les extraits au chlorure de méthylène étaient combinés, lavés à l'eau, 'séchés sur du sulfate de sodium anhydrà et évaporés pour donner un résidu qui était recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner le 21-propionate de
EMI30.2
6 ;' -méthyl-9 -±luoro-11 fj ,17 x ,21-trihydroxy-lyh-prégnadiène- 3,20-dione pur.
EXIX3<IPLE 13 - 21-Benzoate de 6 t -méthyl-9 -fhoro-11 P 17 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione (21-benzoate de 1-déhydro- 6 # -méthyl-9 -fluorohydrocortisone).
On préparait une solution contenant de la 6 # -méthyl-
EMI30.3
9 '-Y-fluoro-11 /1 ,17 ,21-trihydroxy-l,4-prégnadiêne-3,20-dione dans 1 ml de chlorure de benzoyle. Le mélange était laissé au repos pendant une nuit pendant un période de 18 heures et était ensuite dilué avec 10 ml d'eau. La solution aqueuse était extraite trois fois avec du chlorure de méthylène, les fractions au chlorure de méthylène étaient combinées, lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés pour donner un résidu. Celui-ci était recristallisé dans du méthanol pour donner le 21-benzoate:.
EMI30.4
de 6 1 -méthyl-9 0' -fluoro-ll 1 ,17 !' , 2l-tr ihydroxy-1, l.-prégnadiène-3,20-dione.
EEEI<iPLE 11. - 21-Hémi'succinate de 6 r:x -méthyl-9 -fluoro-11 17 <. ,21-trihydroxy-1,1-prégnadiène-3r20-dione(lhémisuccinate de 1-déhydro-6,2\ -mét?:yl-9 : -fluorohydrocortisone).
On préparait une solution contenant 0,5¯,gr d'anhydride succinique, O, l gr de 6 'Y-néthyl-9 -fluoro-11 l ,17 ,21-trihydroxy-1,1..-prégnadiène-3,20-dione dans 0 ml de pyridine. La solu-
<Desc/Clms Page number 31>
tion était'laissée au repos pendant une nuit pendant une période de 20 heures, était ensuite diluée à l'eauet le mélange était ré frigéré et filtré. Le précipité ainsi recueilli sur du papier-filtre était recristallisé deux fois dans du méthanol pour donner le
EMI31.1
21-hémisuccinate de 6 <x-méthyl-9 d, -fluoro-11 , ,17 ev ,21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione.
EXEFlPLE 15 ..; Sel , sodique de 21-héùiisuccimte de 6 ,X -méthyl-9 CY fluoro-11 a ,.7 ,2lLtrihydroxy-1,lk-prégnadiène-3,20-dione (sel sodique de 1-hémisuccinate de 1-déhydro-6,ty-méthyl- 9 6-±luoro- hydrocortisone).
Une solution de soude caustique (0,1 normale) était lentement ajoutée à une solution agitée de 100 mgr de 6 #-méthyl-
EMI31.2
9 ex. -fluoro-11 ,17 c{ ,';21-trihydroxy-l,I,.-prégnadiène-),20-dine, disssous dans 2 ml d'acétone, jusqu'à ce que le pH s'élève à environ 7,4. Durant l'addition de la solution de soude caustique, on ajoutait également 5 ml d'eau. La solution était ensuite concentrée à 25 C sous le vide'pour enlever l'acétone. La solution aqueu-
EMI31.3
se résultante de sel sodique de 21-hémisuccinate de 6 D\, -méthyl-9 C( fluoro-11 ,17c e2l-trihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione était filtrée, séchée par congélation et recristallisée pour donner le sel sodique de 21-hémisuccinate de 6 -méthyl-9 ±L-ìuoro-11 j$ , 17 ,1-trihydroxy-1,1H-prégnadiène-3,0-dione.
EXEMPLE 16 -
De la manière donnée aux exemples 12 à 14, en faisant réagir dans une solution de pyridine à la température ambiante (20 à 30 C):
EMI31.4
a) de lal-déhydro-6 t-méthyl-9 ct-fluorohydrocortisone avec de l'anhydride butyrique, on obtenait du 21-butyrate de 1-dé- ' hydro-6 t -méthyl-9 , -fluorohydrocortisone; b) de la 1-déhydro-6 c -méthyl-9 o( -fluorohydrocortiso- ne avec de l'anhydride valérique, on obtenait du 21-valérate de
EMI31.5
1-déhydrdo (X-méthyl-9 -fluorohydrocortisone;
<Desc/Clms Page number 32>
EMI32.1
c) de la 1-déhydro-6 méthYl-9.{ ""fluorohydrocortiso' ne avec du chlorure de lauryle, on obtenait du 21-laurate de 1-dé-
EMI32.2
hydro-6 <11 -méthyl9 ,' -fluorohydrocortisone;
d) de la 1-déhydro-6 y'-.méthyl-5' , -fluorohy.rocort.- sone avec du chlorure de phénylacétyle, on obtenait du 21-phényl-
EMI32.3
acétate de 1-déhydro-6 i?-mét'iyl-9 i\ -fluorohydrocortisone ; e) de la 1-déhydro--6 ; --méthyl-g ,c -.fluorohydrocortisone avec du bromure de phénylpropionyle; on obtenait du 21-phénylpropionate de l-déhydro-6 ,y -méthy;L-9 ( -fluorohydrocortisone; f) de la l-déhydro-6 0( -méhyl-9 -fluorohydroc{J-rti>().ne avec du chlorure des -cyclopentylpropionyle, on obtenait du 2l-(-cyclopentylpropionat de 1-déhydro-6 o( -méthyl-9 -X-fluorohydrocortisone; g) de la l-déhydro-.ô -méthyl-9 ; -fluorocortisone avec de l'anhydride propionique, on obtenait du 21-propionate de l-déhydro-6 C\ -méthyl-9 r -fluorocortisone;
h) de la l-déhydro-6 ..\ -méthyl-9 0( -fluorocortisone avec de l'anhydride valérique, on obtenait du 21-valérate de 1-dé- hydro-6 # -méthyl-9 -fluorocortisone;
EMI32.4
i) de la 1-déhydro-6 qr -méthyl-9 s"?( -fluorocortisone avec du chlorure (le benzoyle, on obtenait du 21-benzoate de 1-déhydro-6 ()( -méthyi-9 -fluorocortisone; j) de la déhydro-6 -méthyl-9 -fluorocortisone avec du chlorure de phénylacéthyle, on obtenait du 21-phénylacétate de
EMI32.5
1-di.hydro-6 , -méthyl-9 (, -fluorocortisone;
k) de la 1-déhydro-6 f\ -méthyle -fluorocortisonq4 vec du chlorure d'undécylényle, on obtenait le 21-undécylé/nate de 1- d-'hydro-6 # -méthyl-9 # -fluorocortisone;
1) de la 6 # -méthyl-9 # -fluorohydrocortisone avec de l' anhydride de propionyle, on obtenait du 21-propionate de 6 # r méhyl-9 # -flaorohydrocotisone;
m) de la 6 # -méthyl-9 -fluorocortisone avec de l'an-
EMI32.6
hydride de propionyle, on produisait du 21-propionare de 6 <\ -méthyl. 9 # -fluorocortisone .
<Desc/Clms Page number 33>
D'une manière similaire à celle des exemple 12 à 14,
EMI33.1
d'autres esters de 1-déhydro-6 0,:-méthyl-9 0(-fluorohydrocortisone et de 1-déhydro-6 c(-méthyl-9 r,,..fluorocortisone, de même que des esters de 6 ce,-méthyl-9 c(-fluorohydrocortisone et de 6 0<.. -méthyl- 9 -fluôrocortisone,.sont préparés par réaction de ces stéroïdes avec l'anhydride ou les halogénures d'acyle d'acides organiques carboxyliques, spécialement les acides carboxyliques hydrocarbonés contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement .
Comme 21-esters représentatifs ainsi préparée on a en particulier, outre ceux des exemples ci-avant, les butyrates, isobutyrates, valérates, isovalérates, hexanoates, heptanoates, cotanoates, benzoates, phényacé-
EMI33.2
tates, phénylpropionates, 1.1 -cyclopentylpropionates,.butyl ter- acétates tiaire/, toluates, 2-furoates, benzènesulfonates, toluènesulfonates,
EMI33.3
etc, de 1-déhydrlÀ 0( -méthyl-9 ,-±1,uoi<ohydr-ocortisone, de 1-déhydro-6 e<..-méthyl-9 c¯ -fluoro cortisone, de 6 .gaz -méthyl-9 C(-fluorohydrocortisone et de 6 C( -méthyl-9 0( -fluorocortisone. De la même manière, on peut préparer les 21-esters des épimères 6 ss-méthyl et lel-esters des analogues 6 ce -et 6 ss-alkyl-et aryl de,ces composés.
EMI33.4
Le traitement des 1-déhydro-6-méthyl-9 ±C-halohydrocor, tisones et halocortisones, dans lesquelles l'atome d'halogène est le chlore, le brome ou l'iode, avec un agent acylant choisi parmi les halogénures ou anhydrides d'acides organiques carboxyliques, spécialement les acides carboxyliques hydrocarbonés contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, de préférence à la température ambiante dans une solution de pyridine, produit les 21-esters
EMI33.5
correspondants de 1-déhydro-6-méthy.l-9 C±-halohydrocortisone et de 1-déhydro-6-méthyl-9 <3-halocortisone.
Les 1-déhydro-6-méthyl-9 ,tl -halohydrocortisones et halo,
EMI33.6
:té 1 mot cortisones de départ, dans lesquelles lphaogène est du chlore,- du prouvé brome ou de l'iode, sont produites par des processus connus en
<Desc/Clms Page number 34>
pratique, tel qu'une réaction du 21-ester de 6-méthyl-17 ' ,21-
EMI34.1
dihydroxy-1,1.,9(11)-prégnatriène-3,Gw.ione (de l'exemple 1)avec du N-bromo-, N-chloro- ou N-iodosuccinimide en présence d'un acide., comme montré à l'exemple 2, pour donner le 21-ester correspondant
EMI34.2
de 6 o -méthyl-9 -halo-11 /$ ,17 <1 2l-trihydroxy-1,1-prébmadiène-, 3,20-dione.
Une hydrolyse acide modérée avec de l'acide sulfurique dilué, à la température ambiante, produit le triol libre correspon-
EMI34.3
dant, à savoir la 1-déhydro-6 ce-méthyl-9 halohydrocortisohe.
L'oxydation du Si-ester de 6-méthyl-,9 a -halo-11 jl ,17 N ,21-trihydroxµ-1,@-prégnadiène-3,2C-dione avec de l'anhydride chromique produit le 21-ester de l-déhydro-6-méthyl-9 -halocorti sone qui, par hydrolyse acide, comme mentionné ci-avant, donne le diol libre à savoir la 1-déhydro-6-méthyl-9 -halocotisone.
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails opératoires et aux composée exacts donnés et décrits, car d'évidentes variantes et modifications apparaîtront aux spécialistes en ce domaine, sans pour cela que l'on sorte du cadre du présent brevet.
REVENDICATIONS
1. Un stéroïde choisi dans le groupe comprenant la 1-
EMI34.4
déhydro-6-méthyl-9 Ci -fluorohydrocortisone, la l-déhydro-6-méthyl- 9 -fluorocortisone, le 21-acylate de 1-déhydro-6-méthyl-9 fluorohydrocortisone et le 21-acylate de 1-déhydro-6-méthyl-9 y - fluorocortisone, dans lesquels le groupe acyle est le radical acyle d'un aci de carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement.
EMI34.5
2. L-à l-déhydro-6 -méthyl-9 ;){ -fluorohydrocortisone.
3. Le 21-acétate de l-déhydro-6 -méthyl-9 # -fluoro hydrocortisone.
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1. Lia 1-déhydro-6--c -méthyl-9 y -'fluoro cortisone.
5. Le 21-acétate de 1-déhydro-6 -méthyl-9 -fluero- cortisone.
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6. Un procédé de production du 21-acylate de 1-déhydro-' 6-méthyl-9 # -fluorohydrocortisone, dans lequel le groupe acyle est ' le radical acyle d'un acide organique carboxylique contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, procédé qui 'comprend le traitement du 21-acylate correspondant de 6-méthyl-9 ss ,11 ss -oxydo-
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17 ' ,1-dihydroxy-l,I,.-p-rêgnadiène-3,20-dïone avec de l'acide fluorhydrique pour obtenir le 21-acylate de l-déhydro-6-mêthyl-9 fluorohydrocortisone.
7. Un procédé de production de 1-déhydro-6 -méthTl- 9 g-fluorohjrdrocorfisone, qui comprend: le traitement du 21-acylete de 6 y -mPthyl-9 .J ,11 Pl -oxydo-1 J =j , h-dihydrox5r-1, lr.-pr Pgmadiène-3,20-dione, dans lequel le groupe acyle est le radical acyle d'un acide organique carboxylique contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, avec de l'acide fluorhydrique pour obtenir
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le 21-acylate de 1-déhydro-6 a; -¯méthyl-9 ..-f luorohydrocortisone correspondant; et l'hydrolyse de l'ester ainsi obtenu avec une base pour obtenir le 1-déhydro-6 ;-mêthyl-9 .-fluorohydrocorti- sone.