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La présente invention concerne de nouveaux composés égnadiéniques de formule :
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dans laquelle R1p ft2 et R3 représentent de l'hydrogène ou des hydroxyles libres ou estérifiés, R4 de l'hydrogène ou un groupe méthyle, Y deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou de l'hydrogène et un groupe hydroxy libre ou es térifié en orientation a ou ss, X1 de l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor et X2 un atome de chlore ou de fluor.
Les restes esters Indiques sont, par exemple, ceux d'acides carboxyliques
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aliphatiques ou cyclo-allphatlques saturée ou non saturés, diacides carboxyliques aromatiques ou hétérocycliques, par
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exemple des acides formique, acétique, propionlque, des acides butyriques, des acides valériques comme l'acide n-valérîque ou l'acide trlméthylaodtlque, des acides oaproiquee, comme l'acide -tr1méthyl-proplonlque, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyllques.,
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par exemple de l'acide undécylénlqueo des acides laurique, myristique, palmitique, ou des acides stéariques, par exemple de l'acide oléique, des acides ayclopentyl-, cyclohexyl- ou
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phényl-acétiquesou -propioniques, des acides benzoques, des phenoxy-alcanoïques,
comme l'acide phénoxy-acétlque, l'acide p-chloro-phénoxy-acétique, luaelde 2,4-dichloro-phénoxyacétique, l'acide 4-tertio-butyl-phénoxy-acétique, l'acide 3-phénoxy-propionlque, l'acide 4-phénoxy-butyrique, de l'acide furannc-2-aarboxyl3que, de l'acide 5-tertlo-butyl-turanne-2carboxylique, de l'acide 5-bromo-furanne-2-carboxylique, des acides nlootlniques, ainsi que d'acides dicarboxyliques comme
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les acides oxalique, succinique et glutarique, d'acides carboxyliques substitués, comme les acides 5-céto-carboxyliques par exemple des acides acétylacétlquep propionylacétique, butyrylacét1que ou opin4u, d'acides aminés etc.
Au lieu de restes d'acides carboxyliques, les restes esters peuvent aussi être les restes décides sulfoniques, ainsi que d'acides phosphoriques ou sulfuriques.
Les produits du posent procède se caractérisent par une activité biologique élevée. Il y a lieu de citer parti-
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culièrement les 6a-chloro- et 6a-fluoro-dérivés de la prednisolone, de la prodnisone, des 9a-fluoro- et o-oloroprodnisolone et -prdniona, des 9a-fluoro- et ga-chaoro-16ahydroxy-prednleolone et - prednisone, ainsi que les 21-esters correspondants comme les 21-trîméthylacétates, les 21-cyclopentylproplonateze les 21-phénylprop1onatea et les 21-esters d'acides dioarboxyliques, par exemple de l'acide aucolnique qui présentent une activité élevée dans le test glycogénique du foie et le test granulométrique.
A l'enconre de nombreux corticostéroïde@ non-halogénés em position 6a, les composas
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prégnadlénlques indiqués ne montrent pas ou du moins ne montrent que dans une mesure très faible l'effet secondaire de la rétention du sodium.
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Ces nouveaux composés prégnadiéniques sont obtenus en déshydrogénant des 6-chloro- ou des 6-fluoro-A -prégnene- 3,20-diones en position 1,2. L'introduction de la double liai-
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son en 1,2 dans les substances de départ peut être obtenue par traitement avec des composés du sélénium ayant une action déshydrogénante ou en faisant agir des cultures aérobies de microorganismes 1,2-déshydrogénants.
Comme composés du sélénium exerçant un effet déshydrogénant, entrent surtout en ligne de compte le dioxyde de sélénium, par exemple sous forme sublimée, ou l'acide sélénieux. La réaction suivant le procédé a lieu dans un solvant aqueux ou non aqueux. Comme solvants organiques, on utilise surtout ceux qui, à la température choisie, ne réagissent pas ou du moins ne réagissent que dans une faible mesure sur le composé de sélénium exerçant un effet déshydrogénant.
Comme solvants, se sont montrés favorables notamment des alcools tertiaires comme le butanol tertiaire ou l'alcool amylique tertiaire, en présence de bases comme les amines organiques tertiaires, telles que la pyridine ou la collidine. On chauffe le mélange réactionnel éventuellement sous pression ou on le fait bouillir à reflux. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le sélénium formé et isole le produit réactionnel du filtrat suivant des méthodes connues.
Pour introduira la double liaison en 1,2 par voie microbiologique, on utilise des cultures aérobies de Fusarium solani, de Fusarium caucasicum, de Calonectria deeora, d'Alternaria passifiorae, d'Ophlobolus heterostrophus, d'Ophiobolus Miyabeanus, de Didymella lycopersici ou de
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CoynebatGr1um simplexe Poue la mise en oeuvre du proeddé micobiolog1Que, on peut Incuber les substances de ddpurt avec des cultures des iaicroorganismos indiqués, dans des conditions aérobies connues en flleB-mllme#. ki croissance a lieu en culture de surface ou, ce qui est tehniquesïent avantageux, en culture is!S!@pgë@p en secouant ou oa agitant.
Les cultures renferment du carbone Qs1mil&ble not&wlment des hydrates de carbone, ainsi que, le cas échéant clos substances
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de arolosance, par exemple de 'eau de gonflement du mais ou du moût de bière, et des sels inorganiques. On peut, par suite, utiliser des. solutions nutritives naturelles, synthétiques ou
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seml-synthdtlqueo. Un procédé pratiquement très simple est dderlt CI-aprèsv sans que l'invention soit pour autant limitée par ces Indications : On cultive les organismes dans des appareils et dans des conditions Identiques à ce qui est connu pour la fabrication des antibiotiques suivant le procédé dit de culture immergée.
Lorsque les cultures se sont dévelop- pées,on ajoute les substances de départ indiquées sous la
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forme d'une fine dlsperalon ou d'une aolutlon, par oxenple dans le méthanol, l'acétone ou làéth.yléne.élycol, et pouroult l'incubation. Finalement, on sépare le mycélium, extrait le filtrat et/ou la masse de mycélium, et isole de l'extrait les
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composas du A -pgnad1n d'une man1ea en elle-m8me connue, par exc-mple par le procédé de répartition -entre solvants ou mélanges de solvants non miscibles les uns avec
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les autres, par adsorption, chromatographie, cristallisation, transformation en dérives fonctionnels par exemple en esters et analogues.
On peut aussi effectuer ces marnes réactions en séparant tout d'abord les enzymes actives des cultures aérobies des organismes indiqués et en les utilisant à l'exclusion des cultures en croissance. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, séparer le mycélium formé de cultures aérobies des organismes indiqués, le mettre en suspension dans de l'eau ou dans des solutions tampons, ajouter à ces suspensions les substances de départ indiquées et incuber.
Les produits du procédé qui comportent des hydroxyle libres peuvent, d'une manière connue en elle-même, être transformés en leurs esters, notamment en leurs 21-esters. Dans ces esters, les restes acides sont ceux des acides Indiquée au début.
Dans les composés indiqués comportant des hydroxyles estérifiés, ceux-ci peuvent, par hydrolyse chimique ou enzymatique, par exemple en utilisant des agents acides ou basiques ou par alcoolyse, être transformés en hydroxyles libres.
Pour la transformation des lla- et 11ss-hydroxycomposés en les 11-oxo-composés correspondants, on utilise les agents usuels de déshydrogénation, par exemple le trioxyde de chrome dans l'acide acétique glacial ou le complexe de trioxyde de chrome et de pyridine.
Comme substances de départ pour le présent procédé,
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on utilise des 6-chlopo- et 6-fluor-A4 de formule
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dans laquelle Rl, R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou des hydroxyles libres ou estérifiés, R4 de l'hydrogène ou un groupe méthyle,X1 de l'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor X2 un atome de chics* ou de fluor et Y deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou de l'hydrogène et un hydroxyle libre ou estérifié en orientation a ou ss.
Comme substances de départ spécifiques, on citera les
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6a-chloro- et 6ot-fluoFO-dës'ivë8 de la ps'og@µt4ron@,, de la 17a hy6 oxy progesté one, de la désoxycortleostérone, de la 17ahydoxJ-désoxYcort1costérone, de la cortlconce de l"hyd2'ocortlaone, des ga-chloro- et 9a-fluo+o-aortisone et -hydrocort1$one, de la 2a-méthyl-cortisone et de la 2a-méthylhydrocortisone, des 9a-chloro- et 9a-fluoro-2a-méthyl-cortlsoà-ie et hydroao1soneD des 9s-ehloFO-' et 9a-riuo o-x6a-hy4 oxycortisone et -hydrocortloone, ainsi que leurs estero, notwwîent leurs 21-mono-estors et leurs 17a,21-àiester .
Les substances de départ indiquées sont nouvelles; elles peuvent être préparées
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suivant le procédé décrit dans la demande de brevet BELGIQUE déposée le 8 mars 1958, sous le N 447.028, pour : "Nieuive verbindingen van de pregaanreeks en werkwijze ter bereiding daarvan", ,
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par exemple en partant des 5a.,6a-oxldo-3.,20-dîoxo-prégnanes dans lesquels au moins le groupe oxo en position 3 est cétalisé, par traitement avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide fluorhydrique ou avec des substances qui donnent des
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acides de ce genre, les composés 5a-hyd oxy-6fi-chlo és ou -6ss-fluorés qui peuvent se former comme produits intermédiaires étant traités avec des acides forts.
Les substances de départ pour ce procédé qui comportent des hydroxyles libres peuvent être transformés en leurs esters, notamment en leur 21-esters, de manière en elle-même connue. Dans les composés de ce genre qui comportent des hydroxyles estérifiés, ceux-ci peuveat être transformés en hydroxyles libres par hydrolyse chimique ou enzymatique.
La présente invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple l.
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, une suspension de 500 mg du 21-acétate de la
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6a-chloro-A 4 -prégnène-17a,21-diol-,,11,20-tr1one dans 25 cm 3 de butanol tert. anhydre150 mg de dioxyde de sélénium et 0,05 cm3 de pyridine. On dilue le mélange refroidi avec 50 cm' d'acétate d'éthyle, filtre à travers de la célite lave bien avec de l'acétate d'éthyle On évapore à sec sous vide la solution d'acétate d'éthyle et on toiture le résidu avec de l'eau et filtre.
On chromatographie le précipité sec sur une colonne de 25 g d'alumine lavée et on élue avec un mélange de benzène et d'éther, et avec de l'éther, réunit les éluats, évapore à sec et cristallise le résidu à l'aide d'un mélange d'acétone et d'hexane; on obtient ainsi 105 mg du 21-acétate
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de la a-chloro-A' -prgnadine-17a,21-d101-,,1120-tr1one d'un point de fusion de 217-19 C. y max. 238 mg, loglm 4,18.
On refroidit à la glace à O C une solution de 100 mg de l'acétate ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol et, sous atmosphère d'azote, on la mélange avec 12,5 mg (1 équivalent molaire) de méthoxyde de sodium. Après l'avoir laissé reposer pendant 15 minutes à 0 C, on nautralis la solution avec de l'acide acétique, concentre jusqu'au voisinage de la siccité et dilue avec de l'eau. On sépare le précipiter le cristallise
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dans de luacétonc, et obtient ainsi la 6a-chio+o-à'-p+ésnad1ène-17a,21-diol-"l20tr1one.
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Au lieu d'utiliser du méthoxyde de sodium pour la saponification décrite ci-dessus, on peut aussi utiliser un poids égal d'hydroxyde de sodium ou de potassium..
.Exemple 2.
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On dissout 500 mg de 6o-ehloro-l'-gsgrae.d.nc- 17a.21-diol-3,11,20-trione, dans 5 en,3 de pyridine, et mélange avec 0,5 em3 d'anhydride prop1on1quso On maintient le mélange' à la température ambiante pendant 4 heures, le verse dans de l'eau, et extrait le précipité avec du dichlorure de méthylène, lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore jusqu'à siccité. La cristallisation du résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane
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donne le 21-propionate de lq 6c-ch.oro-l'-prgnadànc-lqs, 21-dlol-3ell#20-trione.
, Exemple,.
On chauffe pendant 70 heures à reflux, sous atmos- phère d'azote, un mélange de 500 mg du 21-acétate de la 6a-
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ohloro-A -prégnene-ll,17a,21-triol-320-dlone, de 25 em3 de , butanol tert. anhydre, de 150 mg de dioxyde de sélénium et de 0,05 cm3 de pyridine. On dilue le mélange refroidi avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre à travers de la célite et lave bien avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec, sous vide, la solution d'acétate d'éthyle et on triturele résidu avec de l'eau et filtre.
On chromatographie le précipité sec sur une
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colonne de 25 g d'alumine lavée, et on élue avec un mélange
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de benzène et d'éther et avec de Ildther, on réunit les êluats, les évapore et recristallise à l'aide d'un Mélange d'acétone et d'hexane; on obtient ainsi le 21-acétate de la 6a-chloro-
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Al,4¯pnad1ène-llD17a,21-tr101-,20-d10ne d'un point de fusion de 204-205 C.
On refroidit à la glace, à 0 C, en atmosphère d'azote, une solution de 100 mg de l'acétate ci-dessus dans
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20 " cm" ' de méthanol, puis on mélange cette-solutlon avec 12,5 mg (approximativement un équivalent molaire) de m6thoxyde de sodium. Après l'avoir laissé reposer pendant 15 minutes à 0 C, on neutralise la solution avec de l'acide acétique, l'évapore sous vide à sec, puis on triture avec de l'eau. On sépare le précipité et le cristallisa dans de l'acétone;
on obtient
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ainsi la 6a-chlOO-Al,4¯prégnad1àne-l1117a,21-trlo1-,,20- dione libre, fondant à 195 - 1960 C
D'une manière analogue on déshydrogène le 20-éthylène. cétal de la matième de départ ci-dessus et on obtient le
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21-acétate du 20 ëthylen@-cétal de la 6a-ChlorO-Al,4¯prégnad1ène -11,11a,21-tiol-3,20-d1one.
Exemp)1.@ 4.
On dissout 500 mg de la 6a-chloro- ' prégnndiène- 11,l7a,21-triol-,,20-dion dans 5 cm' de pyridine et on mélange -avec 0,5 cn#3 d'anhydride propîonlque. Après avoir maintenu le mélange pendant 4 heures à température ordinaire, on le verse
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dans de l'eau glacée et l'extrait avec du diahlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et élimine le solvant par distillation. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, ce qui fournit
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le 21-propionate de la fa-ahloro-l'-prégn.d3n-11,17a-,21- triol-3,20 dione.
Si, dans l'exemple ci-dessus, on remplace l'anhydride de l'acide propioniuqe par l'anhydride des acides triméthyl-
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acétique, cyclopentylpropionique, phénylpropionique ou sucolnlque, on obtient, respectivement, le 21tridthylactat, le 21-cyclopentylpropionatee le 21-phénylpropionate ou le 21hemisuccinate de la fsx-ahioro-l'-prgnadins-11,17ac,21- triol-3,20-dione.
¯ temple 5.,
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 500 mg du 21-acétate de la 6afluoro-cortisone, de 25 cm3 de butanol tertiaire anhydre, de 150 mg de dioxyde de sélénium et de 0,05 cm3 de pyridine.
Après refroidissement, on dilue le mélange avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre à travers de la célite et lave bien avec de l'acétate d'éthyle. On réunit le filtrat et les eaux de lavage et lave la solution à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, la filtre et l'évapore à sec sous
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pression rédulte. On tritus'e le résidu avec de Ileaue filtrs le précipite, le sech et le chromatographie sur 25 g dualumîne lavée. On élue aveo un mélange de bens@n@ et dqéthoe et avec de 1#éthe>;, réunit lez éluatu, évapore et cr1t&111 0 a l'aide d'un mélange d" acétone et d'hezance on obtient t-iliiol le 21-acétate de la 6a-fluo?o-pyedKis<Mia d'un point de fusion de 235 - 2,8 o C.
De manière analogue on convertit le 2X-acétate de la 6afluor-â4¯prégn#n-11a11a,21-trlo1-3,20 diane, par oxydation avec du dioxyde de sélénium, en 21-acet&te de la 6a-rluo Al,4¯prégnadiène-ll,17a 21-triol'D20-dione d'un point de fusion de 235 - 2'7 o C. Par due ce composé en le traitant avec une solution méthanollque d'une base, cosme par exemple leéthylate de aodlune, lhydE'osy<3@ de sodium ou l'hydroxyde de potas1um selon les ozemplou 1 et µ, on obtient la 6a-riuor-à"-prégnadién-lip,17a,z1-trioi-3,zo-dione. nnon ie 6.
On maintient à température ordinaire, pendant 4 heures, un mélange de 500 mg do 6a-fluoro-prodnlsolone, 5 em de pyridine et 0,5 em3 d'anhydride acétique, puis le verao.. dans de l'eau glacée et extrait avec du d1chloure de méthy16e.
On lave lGextra1t avec de l'acide chlorhY9#1que dilué, du sulfate de sodium, filtre et évapore à sac. La c1ta1liatton. du résidu dans un mélange d'acdtone et d'hexane donne le 21acétate de la 6a-fluoro-prednlcolone, fondant à 235 - 2'10 C.
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De même, par réaction avec des anhydrides ou des chlorures d'acides présentant de 2 à 12 atomes de carbone, on peut préparer les 21-esters correspondants des dérivés 6a-fluorés de prednisone et de prednisolone.
Exemple 7.
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, un mdlange de 3 g de l'acétate de la 6a-chloro-
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9g-fluoro-héd oaortispne, 150 em3 de butanol tertiaire anhydre, 900 mg de dioxyde de sélénium et 0,3 cm3 de pyridine, le refroidit et le dilue avec de l'acétate d'éthyle. On filtre le mélange à travers de la célite, lave ce qui reste sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et évapore à sec, sous vide, le filtrat réuni aux eaux de lavage. On triture le résidu avec de l'eau, sépare le précipité, le sèche et le chromatographie sur 150 g d'alumine lavée.
Les fractions éluées de la colonne avec un mélange de benzène et d'éther et avec de l'éther, sont réunies, évaporées et le résidu est recristallisé à l'aide d'un mélange d'acétone et d'hexane; on obtient ainsi
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le 21-acétate de la 6a-chioro-9a-fluoro-p ednisoione d'un point de fusion de 150 C, après agglomération à 110 C.
On peut effectuer l'oxydation du groupe 11@-hydroxy comme suit :
A une solution de 1 g de 21-acétate de 6a-chloro- ga-fluoro-prednisolone dans 30 cm3 d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de 150 mg de trioxyde de chrome
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dans 5 car d'acide acétique à 80%, tout en secouant et en prenant soin que la température du mélange ne dépasse pas 20 C.
Après l'avoir maintenu pendant 2 heures à température ordinaire, on verse le mélange dans de l'eau glacée, sépare le précipité, le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans un mélange d'aoétone et d'hexane. On obtient ainsi le
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SI-acétate due la 6a-chloro-9a-tluoro-prodnlsone doun point de fusion de 227-229 C.
Exemple 8.
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On rotroldlt a 0 0$ et traite sous atmoph@re d'azote avec 120 g de mêthoxyde de sodium, une solution de 1 g du 21-acétate de la 6a-chloro-9a-fluoro-prednlsolone dans 200 cm3 de méthanol. Apres l'avoir laissé reposer pendant 15 minutes à o C, on neutralise le mélange avec de l'acide acétique, l'évapore presque complètement à aec et dilue avec de l'eau. On sépare le précipité et le recistallise dans
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1" a,c#tone on obtient ainsi la 6a-chloro-9a-tluoro-prednisolone libre.
De même, on peut saponifier les groupes acétoxy
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d'autres composée 6a-cnloX'o-9a.-h$.logénétS, tels que les dérivée 6a-chloro-9a-rluorés, 6a-chloro-ga-bromés et 6e,9a-dichlorés de prednisone et de prednisolone.
Exemple 9.
On laisse reposer pendant une nuit, à température
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ordinaire, un mélange de 1 g de 6a-chioro-9a fiuo o-p etlniBy-
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lone obtenue suivant la méthode décrite dans l'exemple
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précédent avec 20 em3 de pyridine et 1 em3 d"anhydride été l'acide propionique, puis verse dans de l'eau. On extrait le produit avec de l'acétante d'éthyle, lave la solution avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, filtre et évapore à sec. La cristallisation
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du résidu dans du pàthanoi donne le 21-proplonate de 6a- ohloro-9a-fluoro-prednisolone.
De même, par réaction avec des anhydrides ou des chlorures d'acides, renfermant de préférence de 2 à 12 atomes de carbone, on peut préparer les Si-esters de tous les composé?
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6a-ohloro-ga-halogénëe obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples précédents.
Exemple 10.
On chauffe à reflux pendant 70 heures., ..ou@ atmosphère d'azote., un mélange de 500 mg du 21-acétate de la 6a-
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tluoro16a-hydroxw-cort1sone, de 25 em3 de butanol tertiaire anhydre, de 150 mg de dioxyde de sélénium et de 0,05 cm3 de pyridine, puis refroidit, dilue avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre à travers de la célite, lave ce qui reste sur le filtre avec de 1'acétate d'éthyle chaud, et réunit les eaux de lavage et le filtrat.
On élimine le solvant sous pression réduite, triture le résidu avec de l'eau, le sèche et purifie par chromatographie sur 25 g d'alumine lavée. L'élution avec un
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mélange de bensène et d'éther et de l'éther, suivie de recristallisation du produit obtenu par évaporation des
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solvants, donne le 21-acétate de la 6ct-fluox'o-l6K-hyd?cxy- prednisons.
La. matière de départ ci-dessus peut être préparée comme suit :
On refroidit à 0 C une solution de g du 21-acétate
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u"cycloéthylène-b1s-oétal de dans 50 cm3 de pyridine, ajoute, em3 de oh2.02.uro de thlonyle et osogue IÇ mélange à 0 C pendant une heure. On le verso aloses dans de l'eau glacée, extrait avec du chlorure de ,éthylène. lave l'extrait à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre
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et l'évapore a sec.
On oh onabog aphle le ra1du, et l'on obtient le 21-acétate de la 6a-tluoro-,,20-bis-éthylnedioX1- â5,16prégnad1ène-21-o1-11-oneo r
On secoue pendant une heure, sous atmosphère d'azote, un mélange de 5 g de ce composé et de 50 cm3 d'une solution méthanolique à 1% d'hydroxyde de potassium, neutralise avec de
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10aolde acêtlque, dilue avec de l'eau, sépare par f1ltation le prdolplté, la lave à leau, le sèche et le purifie par reoistallisst1on dans un mélange d'acétone et d'havane pour obtenir la'6a-fluoro-,,20-bi-thYlène-d10xy-5,16¯pégnad1ène 21-01-11-one.
On chauffe à reflux, pendant 40 minutes, un mélange de 4 g de ce composé, de 700 cm3 d'éthanol et de 100 cm3
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d'acide sulfurique dilué (8% en volume), on refroidit, neutralise avec du bicarbonate de sodium solide, concentre à un faible volume (dans le vide), dilue avec de 1 eau, filtre sèche le produit solide et le recristallise à l'aide d'un mélange d'acétone et d'hexane, pour obtenir la 6a-fluoro- ¯4,16-prégnadiène-21-ol-3,11,20-trions.
Une solution de 3 g du composé précité, de 60 cm3 de.benzène sec et de 2,8 cm3 de pyridine est traitée avec 3 g de tétroxyde d'osmium, à température ordinaire, en maintenant pendant 4 jours à l'obscurité. On hydrolyse l'ester osmique en ajoutant 150 cm3 d'eau, 60 cm3 de benzène, 1110 cm3 de méthanol et 10 g de bisulfite de sodium, puis on ajoute 18 g de bicarbonate de sodium et continue de secouer à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 200 cm3 de chloroforme, élimine le précipité noir par filtration, puis le lave avec 800 cm3 de chloroforme chaud. On réunit le filtrat et les eaux de lavage, sépare la couche organique et la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium.
On sèche @ ensuite la solution chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et l'évapore finalement sous pression réduite. On triture le résidu avec de 1 acétone pour obtenir la 6a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone brute. Par concentration des liqueurs-mères on obtient une fraction de cristaux additionnelle. L'échantillon analytique est préparé par recristallisation répétée à l'aide d'un mélange d'acétone
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et dehozane.
On refroidît à 10 0 C une solution de i g de la 6afluo o-16a-hyd oxy-eozstl*one brute dans 10 OM3 de pwrid1n8 ajoute approximatlvoment Oe3 OM3 (1,1 mol) d8&nhydw1d acétique, puis laisse le Mëlaage ropocer pendant 3 heures à température ordinaire. On le verse alors dans de 19ea>a, extrait avec de Ilacdtate dodthyle, lave 1getait avec de l'acide chlorhy41que diluât une solution de blearbonate de sodium, puis de l'eau, le oécho sur du aulfaie de sodium anhydre et évapore à sec.
La reo 1s%allisation dans de l'acétate doéthyle fournit le 21-acétate de la 6a-fiuoro-16a-hyàroxy-oo tisonee
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Exemple 11
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 1 g du 21-acétate de la 6a, 9a-difluoro-hydrocortisone, de 50 cm3 de butanol tertiaire anhydre, de 300 mg de dioxyde de sélénium et de 0,1 cm3 de pyridine, on refroidit et filtre à travers de la célite après dilution avec de l'acétate d'éthyle. On lave bien le précipité sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle, réunit le filtrat et les eaux de lavage et évapore à sec sous pression réduite.
On triture le résidu avec de l'eau, sépare le précipité, le sèche et le purifie par chromatographie; on obtient ainsi le 21-acétate de la 6a, ' 9-difluoro-prednisolone
D'une manière analogue on introduit une double liaison additionnelle entre l'atome de carbone 1 et l'atome de carbone 2 dans les dérivés 6a-fluoro-9a-bromés et 6a- fluoro-9a-chlorés de l'acétate d'hydrocortisone de façon à produire, respectivement, les 21-acétates de 6a-fluoro- 9a-bromo-prednisolone et de 6a-fluoro-9a-chloro-prednisolon.
On déshydrogène de la même façon les dérivés 6a-chlorés des acétates de 9a-chloro- et 9a-fluoro-cortisone et-hydro- cortisone en dérivés 6a-chlorés des acétates de 9a-ohloro- et 9a-fluoro-prednisone et prednisolone respectivement.
Tout en agitant, on traite à une température inférieure à 20 C, une solution de 1 g du 21-acétate de
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la 6a-fluoro-9a-bromo-prednisoioné dans 300 cm' d'acide acétique, en ajoutant goutte à goutte une solution de 150 mg de trioxyde de chrome dans 6 cm3 d'acide acétique à 80%. On laisse le mélange reposer pendant 2 heures à température ordinaire puis le verse dans de l'eau glacée.
On sépare le précipite par filtration; le lave à l'eau, le seche et le recristallise dans un mélange d'acétone et d!hexane; on obtient ainsi le 21-acétate de 6a-fluoro-9a- bromo-prednisone.
Par la même méthode d'oxydation que celle décrite ci-dessus,on convertit les 21-acétates des dérivés
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&a, 9a-dihalogénés de prednisolone en ceux de prednisone, à savoir en 21-acétate de 6a-fluoro-9a-bromo-prednis?ne, en 21-acétate de 6a-fluoro-ga-chloro-prednîsone et en 21-acétate de 6a, 9-diiuoro-prednisone, respectivement.
Les matières de départ de l'exemplé ci-dessus peuvent être préparées comme suit:
On refroidit à 0 C une solution de 5 g du 21-acétate de la 6a-fluoro-hydrocortisone dans 50 cm3 de pyridine et, tout en agitant, ajoute goutte à goutte, en remuant, 5 cm3 de chlorure de thionyle, en prenant soin que la température du mélange ne s'élève pas au-dessus de 0 C On agite le mélange à 0 C pendant encore 24 heures, puis le verse dans de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, à l'acide
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chlorhydrique dilué, avec une solution à 5% de carbonate de sodium et de nouveau à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'évapore à sec sous pression réduite.
La cristallisation du résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane fournit le 21-acétate de la 6a-fluoro-¯4,9(11)¯ prégnadiène-17a,21-diol-3,20-dione.
On traite à température ordinaire et à l'obscurité une solution de 2,5 g de cette diène-dione, dans 25 cm3 de dioxanne pur contenant 4 cm3 d'acide perchlorique 0,4 normal, par 1,2 g de N-bromoacétamide que l'on ajoute en une heure tout en agitant. On agite le mélange pendant encore une heure et le traite avec une solution à 10% de sulfite de sodium jusqu'à ce qu'un essai sur papier à l'amidon et au iodure de potassium ne donne plus de coloration bleue. On ajoute alors 30 cm3 de chloroforme, sépare la couche organique et la lave, l'un aprèsj l'autre, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau. On évapore l'extrait à sec sous vide dans un bain d'une température inférieure à 25 C.
La trituration du résidu avec 10 cm3 environ d'acétone et refroidissement donne le 21-acétate de la 6a-fluoro-9abromo-hydrocortisone à l'état cristallin. La concentration des liqueurs-mères donne une autre fraction de cristaux du même composé.
On ajoute lentement une solution de 2,5 g du
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21-acétate de 6a-f.uoro-a-bror,o--hrdrocorà.soxe, dans 10 cas de dioxanne, à un mélange de .,6 g d'acétate de potassium anhydre et 20 cm3 d'éthanol absolu qui a été auparavant
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chauffé au point d3uï,,'clon. On chauffe le mélange à reflux pendant 45 minuteset,tout en agitant, le refroidit et le dilue avec 50 cm3 d'eau glacée. On sépare le précipite par filtration, le lave à l'eau et le sèche, ce qui donne
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le 2l-acétate de la 6a-fluoro-9p.llp-oxido-A 4¯prégn%ene-17a, 23.-d.ol-3, 24-dione .
On dissout 2 g de cet époxyde dans 20 cm3 de chloroforme pur, refroidit à 0 C et mélange tout en agitant avec 4 em3 d'une solution 0,5 normale d'acide chlorhydrique sec dans le chloroforme, en maintenant le mélange à0 C. On agite le mélange pendant une heure à cette température, puis le verse dans de l'eau. On sépare la couche chloroformique, la lave à l'eau, avec une solution à 5% de carbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'évapore à sec sous pression réduite.
La cristallisation du résidu dans de l'acétone
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fournit le 21-acétate de la 6a-fluoro-9a-chloro-hydro- cortisone
Dans un récipient en polyéthylène, muni d'un agitateur mécanique, on dissout 2,5 g du 21-acétate de
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6a-fluoro-9,11-oXldo4¯prégnène-l7a,2l-diOl-3,20-dione, obtenu comme décrit ci-dessus, dans 40 cm3 de chloroforme
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pur. On refroidit la solution à 0 C et la mélange en 20 minutes, tout en agitant, avec 0,4 g d'acide fluor- hydrique anhydre. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C, puis neutralise en ajoutant avec précaution du bi- carbonate de sodium aqueux. On transfère le mélange réaction- nel dans un entonnoir à robinet, le lave à l'eau et con- centre sous pression réduite jusqu'à ce qu'il se sépare un précipité volumineux.
On refroidit le mélange, sépare le précipité et le redissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle chaud. On débarrasse par filtration la solution d'une petite quantité de matière insoluble, puis la refroidit; on obtient ainsi le 21-acétate de la 6a,9a-difluoro-hydro- cortisone.
Exemple 12
On refroidit à 0 C une solution de 1 g du 21-acétate de la 6a,9a-difluoro-prednisone dans 200 cm3 de méthanol et on la mélange avec 120 mg de méthoxyde de sodium, sous atmosphère dfazote, en prenant soin que la température soit maintenue à 0 C. Au bout de 15 minutes à 0 C, on neutralise le mélange avec de l'acide acétique, l'évapore à sec sous vide et triture le résidu avec de l'eau. On sépare le précipité et le recristallise dans l'acétone; on obtient ainsi la 6a,9a-difluoro-prednisone.
Par une méthode similaire, on saponifie lea groupes 21-acétoxy de tous les composés 5a-flucor-9a-
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halogénés obtenus suivant les exemples précédents, pour former les composés 21-hydroxylés correspondants.
On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 1 g de la 6a-fluoro-9- chloro-prednisolone, de 20 cm3 de pyridine et de 1 cm3 d'anhydride de l'acide propionique, puis le verse dans de l'eau glacée. On extrait le produit à l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait successivement à l'eau, avec de ' l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau, avec une solution di bicarbonate de sodium et avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'évapore à sec. Le résidu cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane on obtient ainsi le 21-propionate de 6a-fluoro-9a-chloro- prednisolone.
De même,la réaction avec des anhydrides ou des chlorures d'acides renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, par exemple avec l'acide triméthylacétique, l'acide cyclopentyl-propioniuqe., l'acide phénylpropionique ou l'acide succinique, fournit les 21-esters correspondants de tous les composés 6a-pluoro-9a-halogéné préparés suivant la méthode décrite dans les exemples précédents.
Exemple 13
On prépare un milieu constitue par un extrait de levure à 0,1% dans de l'eau distillée, qu'on divise en
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portions de 30 cm3 dans des flacons d'Erlenmeyer de 125 cm3, on inocule chacune de ces portions avec une culture de 24 heures de Corynebacterium simplex ATCC 6946 dans le même milieu, et on incube à 28 C pendant 24 heures.
On ajoute ensuite à chaque culture 1 cm3 d'une solution éthanolique du 21-acétate de la 6a-chloro-cortisone contenant 10 mg de stéroïde; on prépare cette solution peu avant de l'utiliser, dans de l'éthanol distillé et sans chauffer. On prolonge l'incubation pendant 48 heures tout en agitant et en maintenant la température à 28 C. Dans d'autres essais la période d'incubation a été de 72 heures, mais le résultat final obtenu est le même.
On réunit le contenu des flacons/, divise le tout en trois portions et les extrait chacune à 5 reprises avec des portions de 500 cm3 de dichlorure de méthylène.
On réunifies extraits, les lave avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, les filtre et les évapore à sec sous pression réduite et à basse température. Le produit brut total ainsi obtenu contient la 6a-chloro- prednisone.
On dissout le produit brut dans 3 cm3 de pyridine et traite par 3 cm3 d'anhydride acétique. On maintient le mélange pendant 20 heures à la température ambiante, le verse dans de l'eau et l'extrait avec du dichlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'acide
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chlorhydrique dilué, avec une solution à 5% de carbonate de sodium et avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre, le filtre et l'évapore à seo. On chromatographie le résidu sur une colonne de 15 g d'alumine lavée.
L'élution avec un mélange de benzène et d'éther (80: 20) fournit 70 mg du 21-acétate de la 6a-chloro-prednisone, d'un point de fusion de 212-214 C.
Si l'on n'effectue pas l'acétylation du produit brut de la déshydrogénation microbiologique, et si l'on purifie directement le produit brut par chromatographie sur une colonne de 15 g de silice, l'élution de la colonne avec un mélange d'éther et de chloroforme donne la 6a-chloroprednisone. ,
Par une méthode analogue, on convertit la 6a-fluoro-cortisone en 21-acétate de la 6a-fluoro-prednisone, la 6a-chloro-cortisone en 21-acétate de la 6a-chloro-prednisone, la 6a-ohloro-hydrocortisone en 21-acétate de la 6a-chloro-prednosolone et le 6a-fluor-hydrocortisone en 21-acétate de la 6a-fluoro-prednisolone.
En opérant d'une manière analogue, mais en utilisant des cultures de Dydymella lycopersici, on peut déshydrogéner en 1,2 les substances de départ mentionnées ci-dessus.
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Exemple 14 ------------
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 5 g du diacétate de la
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6a-luoro-d-prégnéne-17a,21-diol-3,20-dione, de 250 eme de butanol tertiaire anhydre, de 1,5 g de dioxyde de sélénium et de 0,5 cm3 de pyridine, puis refroidit, dilue avec de l'acétate d'éthyle et filtre à travers de la célit; on lave le produit qui reste sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle chaud et on évapore à sec, sous pression réduite, le filtrat auquel on a ajouté les eaux de lavage. On triture le résidu avec de l'eau, sépare le précipité, le sèche et le purifie par chromatographie sur 250 g d'alumine lavée.
Une élution de la colonne avec un mélange de benzène et d'éther et avec de l'éther, et une évaporation à sec des fractions fournit des produits cristallins que l'on réunit et recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane; on
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obtient ainsi le diacétate de la 6n-fluoro-A '-prégnadiène- 17a,21-diol-3,20-dione.
On mélange une suspension de 2 g du diacétate
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de la 6a-fluoro-Al,4¯prégnad1ène-17a,2l-diOl-3,20-d1one dans 20 cm3 d'éthanol absolut avec une solution de méthoxyde de sodium dans du méthanol, préparée en dissolvant 120 mg de sodium dans 5 cm3 de méthanol absolu; on effectue l'addition en agitant, sous atmosphère d'azote, à 0 C, On continue à agiter sous atmosphère d'azote pendant 2 heures
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à 0 C, puis on verse le mélange dans 50 cm3 d'eau contenant 1 cm3 d'acide acétique. On filtre ensuite le précipité,'. le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane ce qui fournit la 6a-fluoro-
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A1'-prégnadlne-17a,21-dïol-3,20-dione.
On maintient pendant 4 heures à température ordinaire un mélange de 1 g de &a-fluoro-A1'-prëgnadine- 17a,21-diol-3,20-dione, de 10 cm3 de pyridine et de l cm3 d'anhydride acétique, puis verse le mélange dans de l'eau glacée. On sépare le précipité, le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane,
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ce qui fournit le 21-acétate de la 6a-fluoro-A"' -prégna- àiène-17a,21-àiol-J,20 dione
Lorsqu'on remplace l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique dans le procédé décrit ci-dessus,
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on obtient le 21-propionate de la 6a-fluoro-A1'-prégnadiéne-17a,21-àiol-3,20-àione.
Exemple 15
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 1,5 g de 16,21-diacétate
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de la 6a-ehloro-9a-fluoro-d-prégnne-11,16a,17a,21-tetrol- 3,20-dione, de 75 cm3 de butanol tertiaire, de 450 mg de dioxyde de sélénium et de 0,3 cm3 de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel, le dilue avec de l'acétate d'éthyle,
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le filtre à travers de la célite, lave le produit qui reste sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle chaud, réunit le filtrat avec les eaux de lavage, évapore le solvant sous pression réduite et triture le résidu avec de l'eau.
On sépare le produit solide par filtration, le sèche et le purifie par chromatographie sur de l'alumine neutres on
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obtient ainsi le l6,2l-diacstate de la 6a-chloro-9a-fluoro- 1,4¯prégnadi%ene-11P.16a,17 ,21-tetrol-3,20-dîone.
Exemple 16 -----------On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous
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atmosphère d'azote, un mélange de 1,5 g de l6,21-diacétate de la 6a-ahloro-9a-iuoro- -prégnne-16a,17a,21-triol-3,1,20- trione de 75 cm3 de butanol tertiaire anhydre, de 450 cm3 de dioxyde de sélénium et de 0,2 cm3 de pyridine. On re- froidit le mélange réactionnel, le dilue avec de l'acétate d'éthyle, filtre à travers de la célite, on lave le produit solide qui reste sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle chaud, réunit le filtrat avec les eaux de lavage, évapore le solvant sous pression réduite et triture le résidu avec de l'eau.
On sépare le produit solide par filtration, le sèche et le purifie par chromatographie sur de l'alumine neutres on obtient ainsi le 16,21-diacétate de la 6a-chloro-
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9a-fluoro-GZ'-prgnadiéne-6a,17a,21-triol-3,11,20-trione.
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Exemple 17
On ohauffe à reflux pendant 70 heures,sous atmosphère d'azote, un mélange de 5 g du 21-acétate de la
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6a-chloro-11-epi-hydrooortisone, de 2y ï5 g de dioxyde de s6lénIum, de 250 ce de butanol tertiaire et de 0,6 om de pyridine, on filtre le mélange réactionnel à travers de la célite, lave le produit qui reste sur le filtre avec du butanol tertiaire chaud, réunit le filtrat et les eaux de lavage et concentre jusqu'à 50 cm3 environ, sous pression résulte.
On refroidit le résidu, le dilue avec de l'acétate d'éthyle, lave à plusieurs reprises la solution avec de l'eau et réextrait les eaux de lavage avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec les solutions dans l'acétate d'éthyle réunies, dissout le résidu dans 600 oins d'acétonn,e ajoute 5 g de charbon décolorant, et chauffe le mélange à reflux pendant une demi-heure. On élimine le charbon- par filtration et concentre le filtrat, le refroidit jusqu'à
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ce que le 21-acétate de la 6a-chloro-li-épi-prednisolone se sépare à l'état cristallin.
Exemple 18
On prépare, dans un milieu aqueux de levure
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(0,1), 30 cultures de corynebaaterium simplex ATCC 6946, chaque culture (30 cm3) étant placée dans des flacons
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d'Erlenmeyer de 125 cm3; pour l'Inoculation, on utilise une culture obtenue en 24 heures, dans un milieu identique.
On incube à 28 C le contenu inoculé des flacons d'Erlenmeyer, en agitant pendant 24 heures.
A chacune de ces cultures, on ajoute 1 m3 d'éthanol contenant 10 mg de la 6a-chloro-ll-épi-hydrocor- tisone on prépare la solution éthanolique du stéroide peu avant de l'utiliser, dans de l'éthanol distillé et sans chauffer. On prolonge l'incubation pendant 48 heures en agitant continuellement et en maintenant la température à 28 C. Dans d'autres essais, le temps d'incubation a été prolongé Jusqu'à 72 heures, sans que le résultat final soit modifié.
On réunit ensuite le contenu des flacons et divise le tout en trois portions, extrait chacune d'elles à cinq reprises avec du chlorure de méthylène, en utilisant 500 cm3 de ce solvant pour chaque extraction. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, sèches sur du sulfate de sodium anhydre et le chlorure de méthylène est évaporé à sec sous pression réduite, à basse température. Le résidu contient la 6a-chloro-11-épi-prednisolone brute.
Pour préparer le 21-acétate de la 6a-chloro- 11-épi-prednisolone, on traite ce résidu avec 1,1 équivalent moléculaire d'anhydride acétique en solution de la pyridine à 0 C, pendant une nuit, on verse le mélange réactionnel
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dans de'l'eau, sépare le précipité par filtration, le lave à l'eau, le sèche et le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 21-acétate de la 6a-chloro- 11-épi-prednisoloen,
On incube, exactement comme décrit ci-dessus, le 21-acétate de la 6a-chloro-11-épi-hydrocortsion, pour obtenir, avec saponification simultanée du groupe acétoxy, la 6a-chloro-11-épi-prednisolone brute identique au produit obtenu par incubation du composé libre.
Exemple 19
On chauffe à reflux pendant 72 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 2 g de la 6a-chloro- ' progestérone, de 100 cm3 de butanol tertiaire, de 0,8 g de dioxyde de sélénium et de 0,5 cm3 de pyridine, refroidit, filtre à travers de la célite, puis lave le produit qui reste sur le filtre avec du butanol tertiaire chaud et réunit le filtrat et les eaux de lavage. On évapore le solvant sous pression réduite, dissout le résidu dans de l'acétone, décolore la solution avec du charbon décolorant, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'évapore à sec. Par chromatographie sur de l'alumine neutre, on obtient la 6a- chloro-¯1,4-prégnadiène-3,20-dione.
D'une manière analogue, on convertit la 6a-chloro-17a-acétoxy-pr9ogestérone en 17-acétate de 6a-
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ehloro-L's -rrégna9iâne-.'a-o'i - 9 20-dione ..
D'une manière analogue, on convertit aussi la 6a-fluoro-progestérone en a-f,uoro-a1'-prégad.zae- 3,20-dione, et la a-'.uoro-.7a-actov:y-progestrone en 17-acétate de la 6a-fluoro-A i,4¯prégnadiéne-17a-ol-3,20- dione.
Exemple 20
On chauffe à reflux pendant 70 heures, sous atmosphère d'azote, un mélange de 1 g du 21-acétate de la 6a-chloro-2a-méthyl-hydrocortisone, de 50 cm3 de butanol tertiaire anhydre, de 300 mg de dioxyde de sélénium et de 0,1 cm3 de pyridine, refroidit, dilue avec de l'acétate d'éthyle et filtre à travers de la célite; on réunit ensuite le filtrat et les eaux de lavage, et évapore à sec sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'eau, sépare le précipité, le sèche et le purifie par chromatographie, ce qui fournit le 21-acétate de la 6a-chloro-2a-méthyl- prednisolone.
D'une manière analogue, on convertit le
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21-acétate de la 6a-ahloro-2a-méthyl-cortisone en le 21acétate de la 6a-chloro-2a-mthyl-prednieone.