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Les produits chimiques appartenant au domaine végétal ou animal, ou encore les produits chimiques obtenus synthétiquement,ne peuvent être utilisés comme médicaments que s'ils exercent l'effet souhaité, par exemple la guérison, la lutte contre la douleur, etc., en doses non toxiqueso
Ces produits chimiques conviennent d'autant mieux comme médica- ments suivant que la différence entre la dose thérapeutique et la dose toxi- que est plus forte, cette différence étant appelée domaine thérapeutique.
Pour la plupart des produits chimiques, ce domaine thérapeutique est très restreint, à tel point que leur emploi comme médicaments est nul ou du moins très limité, bien quel'on ait constaté, expérimentalement, qu'ils exerçaient une excellente activité thérapeutiqueo Par contre, il existe des composés ayant un domaine thérapeutique suffisant; toutefois, étant don- né qu'ils doivent être administrés à plusieurs reprises ou continuellement, ils risquent d'exercer une action toxique.
A présent, on a découvert que ces produits chimiques perdaient pratiquement toute leur toxicité sans réduire, ou du moins en ne diminuant que faiblement leur action thérapeutique, lorsqu'on fait réagir ces produits ou leurs dérivés avec des aminoaldéhydes et/ou des aminocétones ou leurs dérivés, en particulier les carbohydrates comprenant des groupes amino, com- me par exemple les sucres aminés ou leurs dérivés tels que la glycosamine, la galactosamine et leurs dérivés;
dans ce cas, suivant le type de produits mis en oeuvre et les conditions de la réaction, on obtient des produits de condensation déterminés et/ou des composés moléculaires et/ou d'addition et/ou d'inclusiono
Comme aminoaldéhydes et/ou aminocétones ou leurs dérivés, on peut également faire réagir des glycosides, des disaccharures.des oligosaccharu- res, des polysaccharures, de la cellulose, des hémicelluloses, du chitosa- ne, de la chitine, de l'amidon, de l'inuline, du glycogène ou autres pro- duits, contenant des groupes amino, obtenus naturellement ou synthétique- ment, avec des produits thérapeutiques intéressants mais toxiques, ces der- niers perdant ensuite leur toxicité sans que leur action thérapeutique di- minueo Très souvent,
l'action thérapeutique des produits de départ s'est même accrue et, ainsi, on a pu obtenir des composés thérapeutiques de valeur et très actifs, par exemple contre la tuberculose et autres maladies infec- tieuses, y compris celles provoquées par les virus.
Les réactions des aminoaldéhydes et/ou aminocétones ou leurs dé- rivés peuvent se produire sur les radicaux carbonyles et, ainsi, l'autre partie de la molécule, en particulier les groupes amino libres ou substi- tués, ou les groupes amino, n'est pas atteinte. A cet effet, on peut em- ployer tous les composés réagissant avec un groupe carbonyle, par exemple, l'hydrazine, l'hydroxylamine,l'urée, les uréides, la semi-carbazide, les amides, les sulfonamidés, les alcools et leurs dérivés, les nitriles, les amines, les hydrazides d'acide carboxylique, les carbohydrates comprenant des groupes amino, comme par exemple les sucres aminéso De la même manière, on peut faire réagir des composés analogues du soufre et du sélénium ainsi que leurs dérivés, comme par exemple la thiourée, la thiosemi-carbazide et autres.
Comme amino-aldéhydes et/ou aminocétones, on peut utiliser l'ami- no-acétone a-isobutylique, l'a-acétoaminoacétone, l'a-acétamino-acétone a-isobutylique, l'aminoacétophénone N-acétylique et autres. Si, comme ami- noaldéhydes et/ou aminocétones,l'on utilise, par exemple, les aminocarbohy- drates, les réactions peuvent avoir lieu sur l'atome de carbone (1) glyco- sidique de l'aminocarbohydrate, de façon que le groupe amino libre ou sub- stitué (-N R3 R) en particulier, ne soit pas atteint, éventuellement après R4 avoir bloqué ses autres groupes réactionnels.
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A), B), C) représentent des formules de réactions, pouvant se produire sui- vant le type de réaction 1.
Pour la réaction du type 1, on peut employer, comme aminocarbohy- drates, par exemple la glycosamine, l'acyl-glycosamine, la galactosamine, la 2-éthyl-amino-2-désoxy-glucose, les acides de glycosamide, comme par exemple l'alanyle-glycosamine.
Pour la réaction du type 1, on peut employer, comme dérivés d'a- minocarbohydrates, par exemple, la formyle ou acétyle-glycosamine, la gly- cosamide d'acide cyano-acétique, la galactosamide d'acide furane- (2)-carbo- xylique, l'isoglycosmide d'acide rhodano-acétique, la glycosamide d'acide p-méthoxybenzoïque, la glycosamide d'acide thiophène-(2)-carboxylique, la glycosamide d'acide imidazole-5-caraboxylique.
Pour la réaction à l'atome de carbone glycosidique (1), on emploie, en particulier, les hydrazides d'acide carboxylique, comme par exemple l'hy- drazide d'acide-pyridine-(4)-carboxylique, l'hydrazide d'acide cyano-acéti- que, l'hydrazide d'acide benzoique, l'hydrazide d'acide p-oxybenzoique et autres.
Suivant le procédé de la présente invention, on peut par exemple faire réagir les sucres aminés en général et leurs dérivés, avec l'hydrazi- de d'acide pyridine -(4)-carboxylique; de cette façon, on obtient également d'excellents composés pharmaceutiques et, en particulier, des composés tu- berculostatiques très actifs.
Par exemple, avec l'hydrazide d'acide pyridi- ne (4)-carboxylique, on transforme la galactosamine N-acétylique en hydrazi- de d'acide N-acétyl-galactosaminyl-isonicotinique ou la 2-amino-D-mannose acétylée en hydrazide d'acide 2-amino-D-mannosyl-isonicotinique, ou encore la I-désoxy-i-amino-D-fructose en hydrazide d'acide I-désoxy-1-amino-D- fructosyl-isonicotiniqueo
Les réactions décrites ci-avant seront à présent illustrées par les exemples ci-après, qui ne limitent toutefois pas le cadre de la présen-
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te invention :
EXEMPLE 1
Pendant 20 minutes, on chauffe, au bain-marié, 7,8 gr d'acide de succino-glycosamide (obtenu par réaction de glycosamine avec de l'anhydride d'acide succinique dans du dioxane aqueux) et'4,2 gr d'hydrazide d'acide i- sonicotinique, dans 50 cm3 d'alcool, 10 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on concentre la solution et 1 on malaxe le produit réac- tionnel huileux résiduaire avec de l'acétone, pour obtenir une masse soli- de et amorphe.
De l'alcool chaud, on obtient, avec un rendement de 45%, un produit réactionnel cristallin contenant une molécule d'eau et dont le point de fusion est de 170-72 (décomposition). En reprécipitant le produit réactionnel amorphe hors du mélange eau/acétone, on obtient, avec un rende- ment sensiblement meilleur, des cristaux dont le point de fusion est de 130 (décomposition) et qui contiennent une molécule et demie d'eauo EXEMPLE 2.
Pendant 4 heures, on chauffe, au bain-marie, 21 gr de N-formyl- glycosamine et 14 gr d'hydrazide d'acide pyridine-(4)-carboxylique dans 200 cm3 d'alcool. Ensuite, on concentre la solution sous vide et l'on malaxe le résidu huileux avec de l'acétone, pour obtenir une masse solide. Avec un rendement de 60%, on obtient un produit brut, que l'on peut purifier par reprécipitation hors du mélange eau-acétone et dont le point de fusion est de 1180 (décomposition). On cristallise le produit avec une molécule d'eau.
'EXEMPLE 3.-
Pendant 2 heures, on chauffe, au bain-marie, 10 gr de N-carbo- éthoxyglycosamine et 5,6 gr d'hydrazide d'acide pyridine-(4)-carboxylique dans 40 cm3 de méthanolo Ensuite, on concentre la solution sous vide. Pen- dant une nuit, il se sépare des cristaux du résidu huileux et, lors du malaxage, le tout durcit en une masse solide. Après malaxage, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit réactionnel presque pur, que l'on peut recristalliser dans de l'alcool et dont le point de fusion est de 182 (dé- composition). On cristallise le produit avec une molécule et demie d'eau.
EXEMPLE 4.-
On verse un mélange de 100 cm3 d'alcool, 25 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide acétique glacial sur 14,1 gr de glycosamine N-benzoylique et 6,9 gr d'hydrazide d'acide pyridine -(4)-carboxylique, puis l'on chauffe pendant 5 heures au bain-marieo Ensuite, on concentre la solution sous vide et l'on malaxe l'huile résiduaire avec de l'acétoneo On obtient, avec un rendement de 90 %, un produit brut presque pur,que %'on peut recristalliser hors de l'alcool et dont le point de fusion est de 209-10 (décomposition). On cris- tallise le produit avec une molécule d'eau.
Les produits de condensation décrits dans les exemples 1 à 4 sont des composés tuberculostatiques et ils contiennent l'hydrazide d'acide py- ridine-(4)-carboxylique sous forme fortement désintoxiquée.
EXEMPLE 5.
Dans 120 cm3 d'acide acétique dilué, on dissout, en chauffant à
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90 , 10 gr da0isobutyl-a-acétaminomacétane et 8 gr d'hydrazide d'acide iso- nicotinique. Après 10 heures, on concentre la solution sous vide, on absor- be l'huile résiduelle dans un peu d'eau et on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium. Il se sépare une huile, qui, après un certain temps, se solidifie en une bouillie cristalline. On aspire les cristaux, on les lave avec de l'acétone froid et on les sèche. L'hydrazone isonico- tinoylique de l'a-isobutyl-a-acétamino-acétone a un point de fusion de 182-
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183 C.
EXEMPLE 6.
Tout en agitant à la température ambiante, on dissout, dans 100 cm3 d'acide acétique dilué, 10 gr d'acétamino-acétophénone et 8 gr d'hydra- zide d'acide isonicotiniqueo Après quelques heures, les cristaux commencent à se séparer et, après 12 heures, cette séparation est terminée. Les cris- taux séparés par précipitation sont aspirés et recristallisés hors de l'é- thanol. L'hydrazone isonicotinoylique pur de l'acétamino-acétophénone a un point de fusion de 179-180 Co
EXEMPLE 7.
Pendant 4 heures, on chauffe, au bain-marie, 1,4 gr de glycosami- ne benzoylique et 0,7 gr de benzhydrazide avec 20 cm3 d'alcool et 1 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on concentre fortement la solution réac- tionnelle sous vide et l'on dissout le résidu huileux dans de l'acétone.
Après une courte période, il se sépare des cristaux de benzhydrazide ben- zoylglycosaminylique avec un rendement de 90 %. Le produit peut être re- cristallisé dans de l'alcool. Point de fusion : 107-10 (décomposition).
EXEMPLE 8.
Pendant 25 heures, on chauffe, au bain-marie, 4,1 gr de formyl- glycosamine et 3 gr de p-oxybenzhydrazide avec 150 cm3 d'alcool. En concen- trant la solution réactionnelle, la p-oxybenzhydrazide formylglycosaminyli- que se sépare sous forme de produit gélatineux, que l'on filtre et lave avec de l'éther. On obtient un rendement de 65 %, que l'on peut encore aug- menter en traitant davantage le produit de filtration. Point de fusion : 181 (décomposition).
En outre, pour la réaction à l'atome de carbone glycosidique, on peut également utiliser, en particulier, l'hydroxylamine, la semicarbazide, la thiosemicarbazide et leurs dérivés.
EXEMPLE 9.
Dans une petite quantité d'eau, on dissout, à chaud, 3 gr d'hydro- chlorure d'hydroxylamine et on les fait réagir avec 1 gr de sodium dans 20 cm3 d'alcool. On aspire le produit du chlorure de sodium séparé et l'on ajoute le produit de filtration à une solution aqueuse concentrée de 4 gr de N-aoétylglycosamine. Le lendemain, on évapore la solution réactionnelle à une température aussi basse que possible et l'on recristallise le résidu dans de l'alcool à 90 %.
On obtient l'oxime de N-acétylglycosamine avec un rendement de 82%. Point de fusion : 107 .
EXEMPLE 100
Dans une petite quantité d'eau, on dissout, à chaud, 2,1 gr de formylglycosamine et 0,9 gr de thiosemicarbazide. On dilue la solution avec 100 cm3 d'alcool et l'on chauffe pendant 4 heures au bain-marie. En- suite, on évapore la solution à une température aussi basse que possible, on dissout le résidu dans un peu d'eau, on le précipite avec de l'acétone et on le recristallise hors de l'alcool dilué. Il se forme de la thiosemi- carbazone de formylglycosamine, dont le point de fusion est de 186 (décom- position).
EXEMPLE 11.
On dissout 4,5 gr d'hydrochlorure de semicarbazide dans 6 cm3 d'eau; on ajoute 0,95 gr de sodium dans 20 cm3 d'alcool et l'on filtre. A
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cette solution, on a ajouté une solution de 6,6 gr de formylglycosamine dans 20 cm3 d'alcool à 50 %. Le lendemain, on a évaporé la solution réction- nelle à une température aussi basse que possibleo On a dissous le résidu dans un peu d'eau, on l'a précipité avec de l'acétone et ensuite on a re- cristallisé la semicarbazone de formylglycosamine dans de l'alcool à envi- ron 90 %. Point de fusion : 1580 (décomposition).
Les produits suivant les exemples 7 à 9 se caractérisent par une excellente et remarquable action thérapeutiqueo
Au lieu des dérivés acylés de la glycosamine' on peut tout d'a- bord préparer les produits de condensation correspondants de la glycosami- ne avec de l'hydroxylamine, de la semicarbazide ou de la thiosemicarbazide et ensuite acyler ces derniers avec des anhydrides d'acide mono- ou dicar- boxylique.
Il existe dès lors plusieurs possibilités de faire réagir les a- minoaldéhydes et/ou les aminocétones ainsi que leurs dérivés, par exemple les carbohydrates contenant des groupes amino, avec des produits actifs très toxiques, appartenant aux règnes végétal et animal;, par exemple les al- caloïdes, les antibiotiques, les glycosides, etc., ou avec des composés ob- tenus synthétiquement, par exemple les sulfonamides, les barbiturates, les stéroides;
ainsi, on obtient des produits réactionnels fortement désintoxi- qués et très intéressants au point de vue thérapeutiqueo Aussi, il existe à présent une gamme extraordinaire de produits pouvant être utilisés comme médicaments et cette gamme peut encore être sensiblement élargie lorsqu'on fait réagir les produits de départ dans toutes les conditions réaction- nelles décrites, lorsqu'on ajoute d'autres groupes réactionnels aux pro- duits réactionnels obtenus en premier lieu ou encore lorsqu'on introduit ces groupes ultérieurement.,
De la sorte, on a pu mettre au point de nombreux produits théra- peutiques connus, qui, jusqu'à présent, étaient toxiques.
En outre, des produits très toxiques, qui, jusqu'à présent, n'a- vaient révélé aucune activité thérapeutique, peuvent maintenant être appli- qués en thérapeutie.
EXEMPLE 12.
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On chauffe 12 gr de 6-(sulfanilamide)-2o4-diméthylpyridine et 12 gr de N-acétylglycosamine avec 40 cm3 d'eau et 2 cm3 de HC1 concentrée A- près avoir dissous le tout, on ajoute 160 cm3 d'éthanol et on laisse repo- ser pendant 12 heureso Ensuite, on neutralise avec une quantité déterminée de NaoH, on concentre la solution sous vide jusqu'à l'état sec, puis, avec de l'éthanol absolu, on sépare le chlorure de sodium du composé subsistant après distillation sous vide de l'éthanolo Point de fusion recristallisa- tion dans de l'alk.éther à 1450 (décomposition).
Le produit réactionnel obtenu possède une solubilité dans l'eau beaucoup meilleure et il se caractérise par une faible toxicité, tout en ayant une meilleure activité thérapeutiqueo Préparation d'hydrazide d'acide glycosaminyl-isonicotinique d'acide butyri- que., (ou 1-isonicotinoyl-2-(N-butyroylglycosaminylidène)-hydrazine).
EXEMPLE 13.
Pendant 5 minutes, on chauffe, au bain-marie, 3,5 gro de glycosa- mide d'acide butyrique et 1,4 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 3 cm3 d'eau et 0,3 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on précipite le produit réactionnel avec de l'acétone et on le purifie par dissolution dans de l'eau et par précipitation avec de l'acétone. Le composé 1-isonicotinoyl-
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$2-(N-butyroylglyoosaminylidène)-hydrazine 1 a un point de fusion de 194 , avec décomposition.
Préparation d'hydrazide d'acide glyoosaminoyi#isoniootinique d'acide stéa- rique. (ou 1-isonicotinoyl-l-(N-stéaroylglyaosaminylidène)-hydrazine).
EXEMPLE 14.
Pendant 27 heures, on chauffe, au bain-marie, 9,4 gr de glycosa- mide d'acide stéarique et 3 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 300 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide acétique glaeialo Ensuite, on sépare par filtration la solution réactionnelle du résidu non dissous et on la concen- tre sous vide. Il se sépare une huile qui se cristallise par refroidisse- ment. On purifie le produit brut par recristallisation dans de l'alcool.
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Le produit 1-isorücotinayl-2-(N-stéaroylglyoosamixcylidène)hydrazine a un point de fusion de 180 , avec décompositiono Le produit se cristallise sans eau de cristallisation.
EXEMPLE 15.
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. ¯ ..,,w....,¯ Préparation d' 1:1. drazide d' ac ide. 0 l-isonicotini ne d'acide a- bromo-capriqueo (ou 1-isonicotinoyl-1- mbromocaprinoyl-glycosaminylidè ne-hydrazine)
Pendant 32 heures, on chauffe, au bain-marie, 4,5 gr de glycosa- mide d'acide a-bromo-caprique et 1,5 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 150 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide. On a malaxé l'huile brune résiduelle avec de l'acétone et on a recristallisé le produit brut dans de
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l'alcool. Le produit 1-isonicotinoyl-2-(N-ce-bromo-caprinoyl-glycosaminyli- dène)-hydrazine a un point de fusion de 175 , avec décomposition, et il se cristallise avec 1/2 molécule d'eauo
EXEMPLE 16.
Préparation d'hydrazone d'acide chloracétyl-isonicotinique (ou 1-isonicoti-
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noyl-2-(N-chloro-acétyl-glyoosaminyliàéne)-hydrazine)o
On verse 2,6 gr de glycosamine chloracétylique et 1,4 gr d'hydra- zide d'acide isonicotinique dans 20 cm3 d'alcool, 5 cm3 d'eau et 1 cm3 d'a- cide acétique glacial. 'chauffant au bain-marie, les produits réaction- nels se dissolvent. Ensuite, la solution limpide est immédiatement concen- trée sous vide. On malaxe l'huile résiduelle jaune foncé, avec de l'acéto- ne, en une masse solide.
Une analyse de ce produit réactionnel a donné les résultats suivants :
Calculé Trouvé- :
C : 40,9 % 41,3 %
H 5,6 % 5,8 %
N : 13,6 % 13,4 % Le produit se cristallise avec 2 molécules d'eau.
EXEMPLE 17,
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Préparation d'hydrazone d'acide 1 cosamin 1isonicotini u d$acide phényl- acétique. (ou 1-isoniootinoyl-2-(N-phénylaoétylglyoosaminylidène)-hydrazine).
Pendant une heure, on chauffe, en reflux, 23 gr de glycosamide d'acide phényl-acétique et 1,1 gr d'hydrazide d'acide isoniootinique dans 40 cm3 d'alcool, 8' cm 3 d'eau et 2 cm3 d'acide acétique glacial. On concen- tre la solution réactionnelle sous vide etl'huile ainsi obtenue se solidi- fie en restant au repos dans un cristallisoiro On purifie le produit par re-
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cristallisation dans de l'alcool. Point de fusion g 2150 (décomposition).
EXEMPLE 18.
Préparation d'un produit de condensation à partir d'un amino=carbohydrate de formule : (Le nom du produit de départ est : hydrazide symétrique d'aci-
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de isonicotinique d'acide N-glycosamido-succinique).
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avec de l'hydrazide d'acide isonicotiniqueo
Pendant 5 heures, on a chauffé, au bain-marie, 1,5 gr de l'ami- no-carbohydrate de la formule ci-avant avec 1 gr d'hydrazide d'acide isoni- cotinique (quantité double théoriquement nécessaire), dans 100 cm3 d'alcool éthylique et 2 cm3 d'acide acétique glacial et 40 cm3 d'eau.
Ensuite, on a concentré la solution sous vide et l'on a précipité un produit amorphe avec de l'acétone. On a purifié ce produit par dissolution dans de l'eau froide et par précipitation avec de l'acétdneo L'examen analytique a démon- tré que le produit de condensation obtenu, répondait à la formule suivante
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EXEMPLE 19.
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Préparation d'hydrazone d'acide glycosaminyl-isonicotiniqae d'acide oléique (ou 1-isonicotinoyl-1-(N-oléylglycosaminyliàène)-hyàrazine)o
Pendant 27 heures, on chauffe, au bain-marie, 4,4 gr de glycosa- mide d'acide oléique et 1,4 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 150 em3 de méthanol et 2 cm3 d'acide acétique glacialo Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide etl'on malaxe le résidu huileux, avec de l'acétone, en un produitbrut blanc, que l'on peut recristalliser dans de l'alcoolo Point de fusion : 188 , avec décompositiono Le produit 1-iso-
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nicotinoyl-2-(N-oleyglycosaminylidène)-hydrazine se cristallise avec une demi-molécule d'eau.
EXEMPLE 20.
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Préparation d'hydrazide d'acide glycosaminyl=isonicotiniquo d'acide undé- cyléniqueo (ou 1-isonicotinoyl-Z-(N-undécylénoyl-glycosaminylidène)-hydra- zine).
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On dissout 3,5 gr de glycosamide d'acide undécylénique dans 100 cm3 d'eau; on introduit 1,4 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique et, après avoir ajouté 2 cm3 d'acide acétique glacial, on chauffe pendant 9 heures au bain-marie. Ensuite, on concentre la solution sous vide et l'on traite, à l'acétone, le résidu huileux, qui se solidifie à l'état cristallin. Le produit brut est purifié par recristallisation dans de l'alcool. Point de fusion sans netteté :180 à 185 , avec décomposition. Le produit 1-isoni- cotinoyl-2-(N-undécylénoyl-glycosaminylidène)-hydrazine contient 1/2 molé- cule d'eau.
EXEMPLE 210
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Préparation d hwdrazide dOacide isonicotinique d'acide glycosamidophtaliclue. (ou laisonicotinoyl-2 i phtaloylglycosaminylidéne)mhydrazine)n
Pendant une demi-heure, on chauffe, au bain-marie, 1 gr d'acide glycosamido-phtalique et 0,5 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique, dans 10 em3 d'alcool, 2,5 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide. En malaxant le résidu huileux avec de l'acétone, on obtient un produit brut qu'on isole sous for- me cristalline, par dissolution dans de l'eau et concentration sur du pen- toxyde de phosphore. On obtient des cristaux que l'on purifie par recris- tallisation dans unpeu d'alcool. Point de fusion : 141 , avec décomposi- tiono Le produit se cristallise avec une molécule d'eau.
EXEMPLE 22.
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Préparation d'hydrazone d'acide 1 cosamin 1=isonicotini ue d'acide - hm nylacryliqueo ou 1=isonicotinoyl= (N -phénylacrylglycosaminylidéne)hy- drazine).
Pendant 6 heures, on chauffe, au bain-marie, 3,6 gr de glycosa- mide d'acide -phénylacrylique et 1,7 gr d'hydrazide d'acide isonicotini- que, dans 50 cm3 d'alcool, 12 cm3 d'eau et 2,5 cm3 d'acide acétique glacial.
Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide. En malaxant l'huile résiduelle avec de l'acétone, on obtient le produit brut, que l'on peut recristalliser dans de l'alcool. Point de fusion : 200 , avec décom- position.
EXEMPLE 23.
Préparation de thio-semicarbazide 1-isonicotinoyl-4-tétra-acétylglycosami- nylique.
Pendant 2 1/2 heures, on chauffe, au bain-marie, 1,9 gr de 1-iso- thiocyanate de glycosamine tétraacétylique et 0,7 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 50 cm3 d'acétonitrile. Ensuite, on concentre la solu- tion réactionnelle sous vide. On obtient un produit réactionnel vitreux et jaune, que l'on peut purifier par dissolution dans de l'ester acétique et
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par précipitati-en avec de la ligroine.
EXEMPLE 240 Préparation dlâydrazide d'acide N-acétYl-3-4.6-triacétyl-&lycosaminyl-iso- nicotinique
On dissout, à chaud, 2,8 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique (2 moles), dans 150 cm3 d'acétonitrile. Ensuite, on ajoute 4,1 gr de bro- mo-glycosamine tétraacétilique (1 mole) sous forme solide, puis, pendant 2 heures, on chauffe la solution réactionnelle au bain-marie. Après refroi- dissement, on filtre le résidu, se composant de bromo-hydrate d'hydrazide d'acide isonicotinique, et, après traitement au charbon, on concentre le produit de filtration sous vide. On obtient une huile que l'on peut isoler
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sous forme solide par malaxage avec de l'éther. On a déterminé analytique- ment que le produit réactionnel était le composé précité.
EXEMPLE 25.
Préparation d'un produit de condensation d'hydrazide d'acide isonicotinique et d'un produit réactionnel de chlorhydrate de glycosamine et de rhodanure d'ammonium.
Pendant 6 heures, on chauffe, au bain-marie, 2,2 gr du produit de réaction ci-avant, se composant de chlorhydrate de glycosamine et de rhodanure d'ammonium, et 1,4 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique, dans 100 cm3 d'alcool, 10 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on sépare, par filtration, du résidu non dissous, Du produit de filtra- tion, il se sépare des cristaux, que l'on peut recristalliser dans de l'al- cool. Point de fusion : 190 , avec décomposition. La formule brute est C12H1805N4S1. L'analyse donne carbone 43,41% hydrogène 5,48%; azote 18,05%; soufre 0,54 %.
Mode opératoire pour la préparation du produit intermédiaire mis en oeuvre,
On dissout séparément dans de l'eau, 10 gr de chlorhydrate de gly- cosamine et 4,5 gr de rhodanure ammoniqueo . On verse ensuite les solutions à chaud et l'on chauffe la solution réactionnelle, pendant 2 heures, au bain-marie. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide et l'huile épaisse résiduelle est épuisée à l'ébullition avec du méthanolo En concentrant la solution de méthanol, on obtient le produit réactionnelo EXEMPLE 26.
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Préparation d'hydrazone d'acide 1 cosamin lmisonicotini ue d'acide hepty- lique. (ou 1isonicotinoyl-2-(N heptoylglycosaminylidéne)hydraz.ne)o
On chauffe, au bain-marie, 2,9 gr de glycosamide d'acide hepty- lique et 1,4 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 5 cm3 d'eau, 10 cm3 d'alcool et 1 cm3 d'acide acétique glacial. Après 10 minutes, on concentre la solution sous vide et l'on précipite le produit réactionnel avec de l'a- cétone. Le produit brut peut être recristallisé dans de l'alcool. Point de fusion : 204 , avec décomposition.
EXEMPLE 27,
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Préparation de 1-isonicotino 1-2- N-acétylisoglycosaminylidène -hydrazinea
On dissout 8,8 gr de N-acétylisoglycosamine et 5,6 gr d'hydrazi- de d'acide isonicotinique dans 16 cm3 d'eau et 40 cm3 d'éthanol, tout en ajoutant 4 cm3 d'acide acétique glacial comme catalyseur, et l'on chauffe, pendant 45 minutes, au bain-marie, à 80 . Ensuite, on concentre sous vide et le sirop résiduaire est traité avec de l'éthanol absolu. Ainsi qu'il l'a été démontré analytiquement, le composé 1-isonicotinoyl-2-(N-acétyl-i-
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so,g3ycosaminylidènj'hydrazine se cristallise sous forme de produit réac- tionnel. L'identification a été effectuée par filtration de l'hydrazide.
Hydrazide d'acide isonicotinique calculée : 40,4 % Hydrazide d'acide isonicotinique trouvée 39,9 %
EXEMPLE 28.
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Préparation de 1-isonicotinoyl-2-(N-p-tolylisoglycosaminylidène)-hydrazine
On dissout 18 gr de N-p-tolylisoglycosamine et 9,2 gr d'hydrazi-' de d'acide isonicotinique dans 30 cm3 d'eau et 80 cm3 d'éthanol, tout en ajoutant 7 cm3 d'acide acétique glacial et l'on chauffe, pendant 1 heure, au bain-marie, à 80 . Après concentration sous vide, on traite le résidu
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avec de l'acétone froid. Le composé 1misonicotinoylm2-(N ptolylisoglyco- saminylidène)-hydrazine se cristallise sous forme de produit de condensa- tion. L'identification a été effectuée par filtration de l'hydrazide.
Hydrazide d'acide isonicotinique calculée : 35e3 % Hydrazide d'acide isonicotinique trouvée : 35,0%
EXEMPLE 29.
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Préparation de 1-isonicotinoyl-1-(N-acétylsorbosylaminylidène)-hydrazineo
On dissout 11 gr de N-acétylsorbosylamine et 7 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol, tout en ajou- tant 5 cm3 d'acide acétique glacial, puis, on chauffe, pendant 1 heure, au bain-marie, à 80 . Après concentration sous vide, on malaxe le résidu avec de l'éthanol absolu, Le composé 1-isonicotinoyl-2-(N-acétylsorbosyla- minylidène)-hydrazine se cristallise sous forme de produit réactionnel.
L'identification a été effectuée par filtration de l'hydrazide.
Hydrazide d'acide isonicotinique calculée 40,4 % Hydrazide d'acide isonicotinique trouvée 40,8 %
EXEMPLE 30.
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Préparation de 1-isonicotinoZl-2-(N-acétyllactosamipllidène)-hydrazineo
On dissout 1,5 gr de N-acétyllactosamine et 0,55 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 5 cm3 d'eau et 15 cm3 d'éthanol, tout en ajou- tant 1 cm3 d'acide acétique glacial, et l'on chauffe, pendant 90 , au bain- marie, à 80 . Après avoir concentré sous vide, avec précaution, on malaxe le sirop résiduaire avec de l'acétone. Le produit réactionnel ainsi obtenu se compose de cristaux du composé 1-isonicotinoyl-1-(N-acétyllactosaminyli- dène)-hydrazine.
On a effectué l'identification par filtration de l'hydrazide.
Hydrazide d'acide isonicotinique calculée : 35,77% Hydrazide d'acide i&onicotinique trouvée : 34,8% EXEMPLE 31.
Condensation de glycosamide d'acide acétylsalicylique avec de l'hydrazide d'acide isonicotinique.
Pendant 1/2 heure, on chauffe, au bain-marie,, 1,2 gr de glycosa- mide d'acide acétylsalicylique et 0,5 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 20 cm3 d'alcool, 4 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide acétique glacial. En- suite, on concentre la solution réactionnelle sous vide et l'on malaxe l'huile obtenue, avec de l'acétone, pour obtenir une masse solide. En dis- solvant le produit brut obtenu, dans de l'eau, et en le précipitant avec de l'acétone, on obtient des cristaux, dont le point de fusion est de 207 , avec décomposition.
EXEMPLE 32.
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Préparation de 1-isonieotinoyl-2-(N-maléinoylglyeosaminylidène)-hydrazinee
Pendant 1/2 heure, on chauffe, au bain-marie, 5,6 gr de glycosa- mide d'acide maléique et 2,8 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique avec 40 cm3 d'alcool, 10 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acétique glacial. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide et l'on malaxe l'huile ains obtenue, avec de l'acétone, en une masse solide. Ce produit brut est re- cristallisé et est tuberculostatique. C'est le composé précitée
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EXEMPLE 33.-
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Préparation de 1-isonicotinoyl-2-L'(hydrazide d'acide a-glycosaminyl-iso- nicotinique)-acétonYI¯7-hydrazone.
La préparation du composé précité s'effectue suivant le schéma général de réaction ci-après :
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On purifie les solutions de 23,5 gr (0,1 mole) de N-(1-àésoxyglucose)-ami- noacétone dans 120 cm3 d'eau et de 27,5 gr (0,2 mole) d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 200 cm3 d'éthanol. On ajoute 12 cm3 d'acide acétique glacial, comme catalyseur, et l'on chauffe, pendant 60 minutes, à 80 C.
Après un repos d'une nuit, on concentre à sec, sous vide, et l'on extrait le résidu avec de l'eau. Les produits de départ qui n'ont pas réagi se dis- solvent, tandis que le produit réactionnel difficilement soluble dans l'eau, subsiste. Par recristallisation dans un mélange eau/alcool, on obtient le composé ayant un point de fusion de 207-208 C.
EXEMPLE 34, Prép ration de glycosamidine de paraphénétidine.
Pendant 3 1/2 heures, on chauffe au bain-marie, sans solvant, 7 gr de glycosamine acétylique et 5,5 gr de paraphénétidine. Ensuite, le résidu brun et solide est dissous à chaud dans 200 em3 d'alcool, puis il est filtré. Lors du refroidissement, le produit réactionnel se sépare à l'état cristallin. Point de fusion : 194 , avec décomposition. Le produit se cristallise avec 1 molécule d'eau.
EXEMPLE 35.
Préparation de glycosamidine formylique de paraphénétidine.
Pendant 2 heures, on chauffe, au bain-marie, 7 gr de glycosamine formylique et 6 gr de paraphénétidine dans 30 cm3 de méthanol. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous vide. Le résidu se solidifie lors du refroidissement et il peut être recristallisé dans de 1'.alcool.
Point de fusion : 179 , avec décomposition,
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En second lieu, on peut faire réagir les aminocétones et/ou les aminoaldéhydes ou leurs dérivés sur les groupes amino, en particulier sur les groupes amino non complètement substitués. Avec ces groupes amino des aminoaldéhydes et/ou des aminocétones et de leurs dérivés, il existe de nom- breux composés réactionnels, par exemple les composés ayant des groupes carbonyles réactionnels, c'est-à-dire les aldéhydes, les cétones et autres, ainsi que leurs produits de substitutiono
Si, comme dérivés d'aminoaldéhydes et/ou d'amino-cétones, l'on fait réagir sur les groupes amino réactionnels, par exemple, des carbohy- drates contenant des groupes amino et aptes à la formation d'hydrazone,
on peut obtenir des composés du type des bases de Schiff ou leurs premières phases, c'est-à-dire par exemple
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Les deux composés, c'est-à-dire celui de la réaction type 1 et celui de la réaction type 2, sous forme de première phase ou de base de Schiff, peuvent également être réunis en un seul composé, c'est-à-dire que l'on peut préparer les bases de Schiff par les N-glycosides, l'ordre de substitution pouvant avoir lieu de l'une ou l'autre manière.
On peut, par exemple, soumettre des composés obtenus par la réaction du type 1, à une réaction du type 2 et vice versa.
On peut également soumettre les composés pouvant être obtenus par ces réactions, à de nouvelles réactions suivant ces deux types (1 et/ou 2) dans n'importe quel ordre ou en même temps.
Les réactions type 2 décrites ci-avant pour les aminoaldéhydes et/ou les aminocétones seront illustrées par les exemples ci-après, qui ne limitent toutefois pas le cadre de la présente invention.
EXEMPLE 36.
On mélange une solution de 1,8 gr de glycosamine dans un peu d'eau avec une solution de 2 gr d'aldéhyde 3-nitro-5-chlorosalicylique dans de l'alcool. Après une courte période, il se sépare de la glycosamine de 3- hitro-5-chlorosalicylidène sous forme cristalline. A partir de l'alcool (difficilement soluble à la chaleur), on obtient des cristaux rouge-orange, dont le point de fusion est de 192 (décomposition).
EXEMPLE 37.
On mélange une solution de 1 gr de glycosamine dans de l'eau, avec
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une solution de 2 gr d'aldéhyde 3,-5diicdo-salycylique dans de l'alcool.
Presque immédiatement, il se sépare, un précipité jaunâtre de glycosamine de 3,5-diiodosalicylidène. A partir de l'alcool (peu soluble à la chaleur), on obtient des cristaux jaunâtres, dont le point de fusion est de 178 (dé- composition).
EXEMPLE 38.
On dissout 12 gr de pyrimidine 2-(sulfanilamindo)-4,6-diméthylique et 12 gr de glycosamine N-acétylique dans un mélange de 150 cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'eau, en ajoutant 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, comme catalyseur. Après être resté au repos pendant 8 heures, à la température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide; on ajoute une quantité, nécessaire à la neutralisation, de lessive de soude diluée, puis on évapore à sec, sous vide. On extrait le résidu sec avec de l'éthanol absolu.
Après évaporation de l'éthanol, on obtient, de l'extrait, le com- posé pyrimidine N-acétylglycosaminyl-2-(sulfanilamido)-4.6-diméthylique, dont le point de fusion est de 144 C. Contrairement à la pyrimidine 2-(sul- failamido)-4.6-diméthylique, ce composé se dissout facilement dans l'eau.
EXEMPLE 39.
On purifie les solutions de 10 gr de glycosamine N-acétylique dans 40 cm3 d'eau et de 14 gr de carbamide N1-sulfanilyl-N2-n-butylique dans 150 cm3 d'éthanol; on ajoute 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, comme catalyseur, et on laisse reposer la solution limpide, pendant une nuit, à 4 C. La bouillie cristalline précipitée pendant cette période, est as- pirée, lavée avec un mélange alcool/éther (2:3) et séchée à 70 C. Le com- posé carbamide N-acétylglycosaminyl-N1-sulfanilyl-N2-n-butylique, recris- tallsé dans un mélange alcool/eau, possède un point de fusion de 177-178 C.
EXEMPLE 40.
Pendant une courte période, on chauffe, à 70 C, 8 gr d'amido-an- tipyrine et 8,8 gr de glycosamine N-acétylique, dans 50 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide acétique glacial, puis, on laisse 'reposer pendant une nuit, à la température ambiante. Ensuite, on neutralise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium et on le concentre, à sec, sous video On traite le résidu sec avec de l'éthanol absolu froid, on le filtre et onconcentre à sec, le produit de filtration alcoolique* On extrait l'amidoantipyrine qui n'a pas réagi, avec du benzène et il reste, comme résidu, un composé très hygroscopique. Teneur de 1'N-acétylglycosaminyl-amidoantipyrine dans la glycosamine N-acétylique :calculée, 52,8 %, trouvée, 52,86 %.
EXEMPLE 41.
Tout en chauffant, on dissout 24e5 gr de glycosamine N-acétylique dans 25 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide acétique glaciale A cette solution, on ajoute 15 gr. d'hydrazine phénylique dans 160 cm3 d'éthanol. Après avoir chauffé, on obtient une solution limpide, que l'on concentre sous vide, après un repos de 8 heures à la température ambiante; on la neutralise avec du bicarbonate de sodium et on l'évapore ensuite jusqu'à siccité complète.
On extrait le résidu sec avec de l'éthanol. Après avoir séparé l'éthanol par distillation, on obtient le composé hydrazine N-acétylglycosaminyl-phé- nylique. Le produit hygroscopique se carbonise à environ 170 C; il est so- luble dans l'alcool et insoluble dans l'acétone et l'éther.
EXEMPLE 42.
On mélange une solution de 1,8 gr de glycosamine dans un peu d'eau, avec une-solution de 2,8 gr d'aldéhyde 3,5-dibromosalicylique dans de l'alcool. Après être resté au repos une seule fois, il se sépare de la
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glycosamine de 3,5-dibromosalicylidène sous forme cristalline. A partir de l'alcool (peu soluble à la chaleur), on obtient des cristaux jaunâtres, dont le point de fusion est de 185 (décomposition),,
Les exemples 11 - 13 décrivent des produits de condensation des produits de substitution de l'aldéhyde salicylique avec des carbohydrates contenant des groupes amino; ces produits de condensation étaient encore in- connus à ce 'jour et ils possèdent d'excellentes propriétés thérapeutiques.
Comme produits de substitution de l'aldéhyde salicylique, on emploie prin- cipalement ses dérivés halogénés, ses dérivés nitrés ou ses dérivés mixtes halogéno-nitrés.
Les produits de réaction obtenus avec des dérivés de furfurol, par exemple de la 5-nitro-2-furalaldéhyde, ou avec les dérivés de la 8-oxy- chinoline, par exemple de la 8-oxychinoline-4-aldéhyde, constituent des bac- téricides et/ou des fongicides très actifs et très utiles au point de vue thérapeutique.
Dans la plupart des cas, ces produits peuvent encore être amé- liorés par acétylation ultérieure des radicaux hydroxyles au radical de su- cre.
EXEMPLE 43.
On verse 2 gr de glycosamine de 3-nitro-5-chlorosalicylidème (voir exemple 11) dans un mélange de 20 cm3 de pyridine et de 12 em3 d'an- hydride d'acide acétique. Le produit se dissout et après environ 20 heu- res, on précipite le produit réactionnel avec de l'eau glacée. A partir de l'alcool (facilement soluble à la chaleur), on obtient des cristaux jaune fonco, dont le point de fusion est de 191 .
EXEMPLE 44.
On verse 2,5 gr de glycosamine de 3,5-diiodosalicylidène (voir exemple 12) dans un mélange de 20 cm3 de pyridine et de 12 cm3 d'anhydride d'acide acétique. Le produit se dissout et après environ 20 heures, on ver- se la solution réactionnelle sur de la glace. Il se sépare une huile qui se solidifie lentement , A partir de l'alcool, on obtient des cristaux ayant un point de fusion imprécis de 158-168 .
On peut également faire réagir les aminoaldéhydes et/ou les ami- nooétones ou leurs dérivés avec ces composés condensables avec les groupes amino, de façon que les produits réactionnels primaires ainsi obtenus puis- sent encore subir, entre eux, par exemple avec les groupes carbonyles, d'au- tres réactions, telles que les transpositions ou les cyclisations. Cette réaction est illustrée par l'exemple 16, où l'on prépare, avec un excellent rendement, des dérivés de thiolglycimidazol.
Suivant la présente invention, pour préparer des dérivés de thiol- glycimidazol, intéressants au point de vue thérapeutique, on fait réagir de la glycosamine et le sénevol correspondant dans un solvant inerte, par exemple des alcools, tout en chauffant, avec ou sans catalyseur. Il se for- me ainsi un dérivé de thiourée, qu'il n'est pas nécessaire d'isoler,mais qui, en solution, est transformé en dérivé imidazol correspondant par chauf- fage complémentaire, avec addition d'un acide carboxylique organique saturé ou non.
Par isolement suivant les méthodes connues, on obtient les produits réactionnels avec un degré de pureté supérieur et un rendement atteignant environ 80-95%- Comme solvant organique, on emploie surtout un alcool et, comme acide organique, de préférence de l'acide acétique glacial.
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Schéma de réaction
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N-phényle, N-glycocyle- Thiolglycimidazol phénilique thiourée
EXEMPLE 45.
On chauffe, au bain-marie, 36 gr de glycosamine avec 200 cm3 d'alcool et 25 cm3 de sévenol phénylique. Après environ 20 minutes, il s'est formé une solution limpide et, lors du refroidissement,le produit réactionnel s'est séparé du sénevol phénylique et de la glycosamine. Tou- tefois, il n'est pas nécessaire d'isoler ce produit intermédiaire. Si, sans refroidir, l'on continue encore à chauffer pendant 90 minutes après avoir ajouté 20 cm3 d'acide acétique glacial, il se sépare, lors du refroi- dissement, du phénylthiolglycimidazol à l'état pur. Après avoir aspiré, on peut isoler davantage le produit réactionnel en concentrant le produit de filtration. Le rendement s'élève à 85%. Le produit peut être recristal- lisé dans de l'alcool. Point de fusion : 211 .
Le produit obtenu possède d'excellentes propriétés thérapeutiques et son action contre les virus est particulièrement surprenante.
EXEMPLE 46.
On dissout, au bain-marie, 7,6 gr de rhodanure ammonique (0,1 mole) dans 50 cm3 d'acétone sec et l'on ajoute, à la solution chaude, 14,05 gr de chlorure benzoylique (0,1 moleo Il se sépare immédiatement du chlorure ammonique. On chauffe encore pendant une heure au bain-marié, on filtre, on lave avec de l'acétone et, tout en agitant, on verse la solu- tion réactionnelle jaunâtre dans une solution de 18 gr de glycosamine (0,1 mole) dans 30 cm3 d'eau. Il se forme immédiatement une solution limpide qu'on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on filtre éventuellement le produit une nouvelle fois du chlorure ammonique séparé et l'on concentre sous vide; de la sorte, le produit réactionnel se sépare.
Rendement : 76 %. On recristallise le produit brut dans de l'al- cool ou de l'eau. Point de fusion : 185 (décomposition).
EXEMPLE 47.
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On dissout, à froid, 3,9 gr de 2.3oQ.e6otétraacétyle-D-glycosami-
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ne-1-isothiocyanate dans 80 cm3 de tétrahydrofurane absoluo On ajoute 1,2 gr d'hydrate d'hydrazine (à 92 %) et l'on agite pendant quelques heures.
On laisse reposer la solution réactionnelle pendant une nuit à la tempéra- ture ambiante, puis, on la concentre sous vide à une température de bain d'environ 40 . On obtient un résidu huileux, que l'on peut malaxer avec de l'éther pour obtenir une masse solide. Rendement en produit brut :95 %.
On-dissout 2,1 gr du 20304060-tétraacétyle-D-glycosaminyle-1-(N4- thiosemicarbazide) brut décrit ci-avant, dans 25 cm3 d'eau. On y ajoute une solution aqueuse de 0,38 gr de nitrite de sodium, puis un léger excès d'a- cide chlorhydrique diluéo Presque immédiatement, il se sépare de l'azide
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203.406-tétraaeétyle-D-glycosaminyle-1-thioearbamique, que l'on recristal- lise dans de l'alcool. On obtient un rendement de 55 %, qui peut encore ê- tre amélioré en traitant davantage la solution aqueuse. Point de fusion 175 (décomposition); à 146-48 , le produit s'agglomère par début de fusion.
En outre, les radicaux alcooliques hydroxyles des carbohydrates contenant des groupes amino ainsi que leurs produits de condensation peu- vent être substitués de l'une ou l'autre manière ou être, par exemple, es- térifiés (par exemple l'acide phosphorique, les acides phosphoriques conden- sés, les aminoacides) ou éthérifiés (méthyliques, benzyliques). En mettant en oeuvre des substituants appropriés, les produits réactionnels obtenus peuvent donner des composés condensables ou des composés pouvant réagir d'u- ne autre maniérée
Evidemment, on peut également soumettre à nouveau, à ces procédés, les produits provenant d'une condensation avec des aminoaldéhydes et/ou des aminocétones ou leurs dérivés, lesquels ont subi les multiples réactions chimiques décrites ci-avant.
EXEMPLE 480
Glycosamine de 5-bromosalicylidène.
On verse simultanément les solutions de 1,8 gr de glycosamine dans un peu d'eau et de 2,0 gr d'aldéhyde 5-bromosalicylique dans de l'al- cool. Après une courte période, le produit réactionnel se sépare en cris- taux jaunes, que l'on peut recristalliser dans de l'alcoolo Point de fu- sion = 188 (décomposition).
EXEMPLE 49.
Semicarbazone de gycosamine de 5-bromosalicylidène.
On verse simultanément les solutions de 4,7 gr de semicarbazone de glycosamine dans de l'eau et de 4,0 gr d'aldéhyde 5-bromosalicylique dans de l'alcool. Après une courte période, le produit réactionnel, qui peut être recristallisé dans de l'alcool, se séparée Cristaux jaune clair ; point de fusion : 213 (décomposition).
EXEMPLE 50.
Thiol-glucimidazol isopropylique.
On chauffe, au bain-marie, 10,1 gr de sénevol isopropylique et 18,0 gr de glycosamine dans 80 cm3 d'alcool,jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. Ensuite, après avoir ajouté 3 cm3 d'acide acétique gla- cial, on chauffe encore la solution pendant 30 minuteso Lors du refroidis- sement, le produit réactionnel se sépare lentement à l'état cristallin.
Rendement de 65 %, qui peut encore être amélioré par traitement du produit de filtration. Le produit peut être recristallisé dans de l'alcool à 90% Point de fusion : 196 .
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EXEMPLE 51.
Thiol-glucimidazol cyclo-octyliqueo
On chauffe, au bain-marie, 8,5 gr de sénevol cyclooctylique et 9,0 gr de glycosamine dans 150 cm3 d'alcool, jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. Ensuite, après avoir ajouté 10 cm3 d'acide acétique gla- cial, on chauffe encore la solution pendant 60 minutes. En concentrant la solution réactionnelle, on obtient un résidu huileux brun, qui, après quel- ques jours, se solidifie à l'état cristallin. On malaxe avec de l'alcool et on filtre. Rendement : 52 %. Le produit peut être recristallisé dans de l'alcool ou de l'eau. Point de fusion : 177 .
EXEMPLE 52.
Thiol-glucimidazol phényléthylique.
Pendant 30 minutes, on chauffe, au bain-marie, 3,2 gr de séne- vol phényléthylique et 3,6 gr de glycosamine dans 70 cm3 d'alcool et 10 cm3 d'eau. Ensuite, on ajoute 5 cm3 d'acide acétique glacial et l'on chauffe encore la solution réactionnelle pendant 60 autres minutes. On concentre alors la solution réactionnelle et le produit réactionnel qui se sépare est recristallisé dans de l'alcool. Rendement 72 %. Point de fusion : 199 .
Si l'on chauffe le sénevol avec la glycosamine dans 40 cm3 d'al- cool, sans eau, il se sépare, par chauffage, un dérivé de thiourée, se dissolvant très difficilement dans l'alcool et dont le point de fusion est de 181 (décomposition) (à partir d'alcool dilué). En outre, par chauffage dans un peu d'acide acétique à 50 %, il peut être transformé en dérivé imi- dazol.
EXEMPLE 53.
Thiol-glucimidazol méthylique.
On chauffe, au bain-marie, 5,4 gr de sénevol méthylique et 13,2 gr de glycosamine dans 60 cm3 d'alcool, jusqu'à ce qu'il se forme une solu- tion limpide. Ensuite, après avoir ajouté 6 cm3 d'acide acétique glacial, on chauffe encore la solution pendant 60 autres minutes. Lors du refroi- dissement, le produit réactionnel se sépare à l'état cristallin. Rende- ment de 75 %, qui peut encore être amélioré par traitement du produit de fil- tration. Le produit peut être recristallisé dans de l'alcool à 90 %. Point de fusion : 189 .
EXEMPLE 54.
Sel de sorbosylamine de l'acide p-aminosalicylique.
On combine les solutions de 12 gr de sorbosylamine dans 60 cm3 d'eau et de 10,7 gr d'acide p-aminosalicylique dans 120 cm3 d'eau chaudeo Après avoir séparé l'eau par distillation sous vide, il.reste un résidu sirupeux, qu'on malaxe avec de l'éthanol. On lave la bouillie cristalline séparée, avec de l'éthanol. De la sorte, les produits de départ éventuel- lement encore présents se dissolvent. Il reste le sel de sorbosylamine de l'acide p-aminosalicylique, dont le point de fusion est de 167 C Le sel peut être recristallisé dans de l'alcool chaud.
EXEMPLE 55.
Préparation d'un produit de condensation de glycosamide d'acide succinique et d'hydrazide d'acide isonicotinique.
On dissout, à froid, 1,4 gr de glycosamide diacide succinique et 0,7 gr d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 15 cm3 de formamide diméthy- lique. On y ajoute une solution de 1,05 gr de carbodi-imide dicyclohexyli-
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que dans 5 cm3 de formamide diméthyliqueo Après un repos de courte durée, à la température ambiante, il commence à se séparer des cristaux d'urée dicyclohexylique difficilement solubles dans la formamide diméthyliqueo Le lendemain, on sépare l'urée par filtration; on concentre le produit de fil- tration à basse température et l'on recristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'eauo De la sorte, il reste de l'urée dicyclohexylique résiduel- le, jsoluble dans l'eau chaude. Point de fusion : 241 , avec décomposi- tion.
Le produit de condensation formé répond à la formule suivante :
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REVENDICATIONS.
1. - Procédé de préparation de produits pouvant être appliqués favorablement en thérapeutie et/ou de transformation de produits intéres- sants au point de vue thérapeutique, mais exerçant une action toxique dé- favorable, en produits moins toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir ces produits ou leurs dérivés avec des aminoaldéhydes et/ou des aminocéto- nes ou leurs dérivés.