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La présente invention est relative à la préparation
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de la 3-hydrazîno-5,6-diphénirl-pyrîdazine de fOj.u10 :
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et de ses sale.
Ce nouveau composé possède de précieuses propriétés pharmaclogiques C'est ainsi qu'il présente un effet hypoten- seur marqué et ou'il peut par suite être utilisa en thérapeu- tique en tant qu'agent abaissant la pression sanguine. Par rapport aux composés hydrazino-pyridaziniques connus, il se caractérise notamment par le fait qu'il est très bien supporté.
Le procédé de la présente invention consiste à trans- former le reste X en un groupe hydrazinique dans un composé
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de formule; 0 \"ft! <- "'0 dans laquelle X représente un reste transformable on groupe hydrazinique. X peut alors être un reste échangeable tel qu'un groupe mercpate 'Libre ou éthérifié, par exemple un groupe alcoyl- mercatpo , un hydroxyle transforma en groupe éther ou ester ré- actif, par exemple un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe phénoxy Ce reste échangeable! est remplacé par le groupe hydraznique par exemple par traitement avec de l'hydra- ine.
Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle, en présence ou en 1'absence d'un agent de dilution,
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éventuellement aussi en présence d'agents de condensation:. au-
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quel cas on peut travaillerg en outre, en présence de cataly- seurs comme la poudre de cuivre.
Suivant le mode opératoire choisi? on obtient le nou- veau composé hydrazinique sous la forme de la base libre ou sous la forme de ses sols. A partir de ces derniers on peut ob- tenir la base libre d'une manière usuelle. A partir de cette dernière, on peut à nouveau, par réaction sur des acides appro- priés à la formation de sols utilisables en thérapeutique
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obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides ha1ogéné, . des acidea sulfurique azotique,, phomphorîquo, thioayaniquoq acétique, propioniquell oxaliquGljI malonique, aucoînîquop citrîquov, tartrique 11 malique mêthano-sulfonîque, Il éthane-su1foniqu$" hydro- xy-hane-'sulfoniqus benzôna ou tolu&ne-eulfoniqul8g d'acides aminés ou d'aoldos thérapsutiquoment actifs.
llînventîon ombrasse également les formes d'exécution dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit inter-
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médîaire à un stade quelconque du procédé et effectua los phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à
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l'un quelconque es' sea stad0Eo Ce nouveau composé pyrîdazlnique et ses sels peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière de support pharmaceutique organique ou inorganique, appropriée pour une application ente- rale ou parentérale.
Pour la formation de cette matière de support
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on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composée, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, 1'amidon,
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le stérate de magnésîvao le talop des belles végétales, 9 des alcools benzyJ.iques des gommes der3 po1.yalcoy16n0-g1ycola ou d'autres excipients comms.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter ea.r ej&5BQ)le, sous la forme de comprimés" de clraigéess, do perles, de capsules ou sous forme liquide à l'état de !9olutiona de sus- pensions ou d' émulsions Le cas échéant elles sent stérilisées et/ou renferment
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des substances auxiliaires telles que des agents de conserva'6ion, de stabilisations ded agents MOUÎ11aute on émulsifia:n:ta dos sels servant à faire varier la pression G8motique ou des taxi- pons. Biles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances
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thérapeutiquement pr6cîeuoeo.
La présente invention concerne également, à titre 4e produits industriels nonvean4, les pradui tm conformes à ceux définis ci-dessu
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivant, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1 On fait bouillir pendant trois heures, à reflux, une
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solution de 6 g de 3-chlora-5,6-diphonyl-pyrîdazine et de 20 g d'hydrate d'hydrazine dans 100 cm3 d'alcool. On sépare à chaud par essorage un peu de matière non disoute concentre sous vide jusqu'à 30 cm3 et sépara par filtration le précipité formé
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On obtient ainsi la 3-hydrazino-596-diphényl-pyridazine de formule :
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sous la forma de cristaux blancs,fondant à 18-182
Si l'on dissout la base libre dans do l'acide chlorhy-
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drique binormal chaud, il précipite alors par re:f'roidiaS0m0nt le chlorhydrate qui fond à 240-241 o en se décomposant.
La 3-chloro-5,6-diphényl-pyridazine utilisée comme produit de départ est préparée de la façon suivante :
On chauffe pendant 40 minutes à l'ébullition une sclu-
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tion de 10 g de 5,6-diphényi-pyridazona-(3) dans 60 cm3 d'oxy- chlorure de phosphore.On verse alors la solution réactionnelle sur de la glace et sépare par essorage le précipité formé.En 0 recristallisant le résidu dans de l'alcool éthylique, on obtient
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la 3-chloro-5,6-d.iphéa,ylpyrida3ns sous la forme de cristaux blancs fondant à 105-106
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Exemple 2
On chauffe pendant douze heures à l'ébullition 2,8 g
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de 3-méthyl-meroap%o-5,6-àiphényl-pyridazine avec 10 g d"hyf3yM3ine anhydre.
On évapore alors BOUS vide l'hydrazine en excès et cristallise le résidu dans de 1'étannl Le produit ainsi obtenu
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est identique à la 3-hydrazino-'5,6-diphënyl<-pyridasine obtenue suivant l'exemple 1.
La 3-méthylmercapto-5t6-diphényl-pyridasine utilisée comme produit de départ est préparée de la manière suivante
A une solution de 2 g de méthylmercaptanate de sodium
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dans 100 cm8 d'éthanol anhydre, on ajoute z g de 3-chlore-5,6- diphény2.d-pyridazine puis chauffe pendant six heures à l'ébulli- tio On évapore alors à sec ajoute peu d'eau, sépare par essorage ce qui n'est pas dissous et le cristallise dans peu d'éthanol.
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La 3-méthylmercapto-5,6-diphényl-pyridaziné est ainsi obtenue sous la forme de cristaux jaunes fondant à 79-81
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Exemple 3
Le Chlorhydrate de la 3-hydrazino-5,
6-diphényl-pyri- dazine peut être traité d'une manière usuelle pour donner des préparations pharmaceutiques. J'est ainsi qu'on peut préparer des comprimés de la composition suivante : Chlorhydrate de 3-hydrazion-
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5,6-diphëayl-pyridazine .'....0.000....0..00.0000 25 mg Lactose cae t<<..e..,.a.o...e....o.t.aoeee.ee.c.t0. 65 BIg Aérosil composition du commerce 00000000000000000 15 mg Amidon de blé ooeoooeeooooooonoooooeevoow ooo.oe 20 mg Amidon de Marante osooooo00000000000oooooaooooooe 15 mg, Stéarate de magnésium .<ieo.<..ee..6........'.....a 1 mg
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<tb> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
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