BE568694A - - Google Patents

Description

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  La présente invention est relative à des procédés pour la production 
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 de composés A l'4-3,20-diaétoll 3, 17 oc, 21-trihydroxyprégnacliéniques possédant une activité anti-inflammatoire analogue à celle de la cortisone. 



  Les l'4-3,20-dicéto-11 fi, 17 0(., 21-trihydroxyprégnadiènes, tels que la prednisolone, la 9 oc -fluoroprednisolone, la 9 a -fluoro-16 a -hyàraxypredni- solone et la 16   [alpha]   -méthylprednisolone, constituent des agents anti-inflammatoires 
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 hautement actifs possédant une activité plus grande que celle de la cortisonoavec des effets secondaires moins prononcés. Ces composés sont difficiles à synthéti- ser, parce que le groupe 11 fi-hydroxyle est sujet à être transformé, par oxydation, en un groupe 11-céto pendant la synthèse à stades multiples du composé prégnadié- nique. Le groupe 11 ss   -hydroxy   ne peut pas être protégé contre une oxydation par formation d'ester à cause d'un empêchement stérique, comme il est bien connu.

   Dans 
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 une synthèse en plusieurs stades de stéroides contenant un groupe 11 j3-hydroxyle, il est souhaitable de former le groupe 11 ss -hydroxyle vers la fin de la synthèse, de façon à réduire au minimum l'oxydation en 11-céto stéroïde correspondant. Ceci peut se faire dans la synthèse de l'hydrocortisone par réduction de la 3,20-dise- micarbazone du 21-acétate de cortisone en 3,20-disemicarbazone d'hydrocortisone et par hydrolyse de cette 3,20-disemicarbazone en hydrocortisone elle-même dans 
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 une solution modérément à fortement acideo D#autresà4-3,20-dicéto-11 fi, 17 ü, 21-trihydroxyprégnènes peuvent également être formés par une synthèse similaireo Ce procédé n'a pas pu être utilisé jusqu'ici pour la synthèse de la prednisolone 
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 et d'autres à 14-3,20-dicéto-11 fi, 17 a, 21-trihydroxyprégnadiènes,

   étant donné que les 3,20-disemicarbazones de ces composés ne peuvent être converties qu'avec 
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 un faible rendement en composés 3.,20-dicétoniq,ues correspondantso D'autres pro- cédés, avant la présente invention, n'ont pas davantage permis d'éliminer les grou- pes semicarbazide des 3,20-disemicarbazones de prednisolone et de composés   appa-   rantéso Ainsi, Herzog et   al,   J.Am.

   Chemo Soc., 77, 4781-4784, ont décrit la con- version de la 3,20-disemicarbazone de prednisolone en prednisolone avec un rende- ment de 5 % seulemento 
Conformément à la présente invention, il a été constaté que les 3,20- 
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 disemicarbazones de & 154-3e2O-dicéto-11 fi, 17 a, 21-trihydroxyprégnadiènes, tels   que la prednisolone, peuvent être hydrolysés en milieu acide dilué, de manière à éliminer les groupes semicarbazide et à former les Û ' -3,20-dicéto-ll ss, 17 a.,     21-trihydroxyprégnadiènes   correspondants.

   Ceci est surprenant en raison des essais infructueux antérieurs pour obtenir le même résultat, en plus du fait qu'un aci- de dilué est incapable d'hydrolyser les 3,20-disemicarbazones   de     4-3,20-dicéto=   prégnèneso L'acidité du milieu ne doit pas excéder environ 0,5 N et est ordinaire- ment d'environ 0,25 Bo Des milieux acides plus dilués, tels que des milieux d'en- viron 0,1 N, peuvent également être utiliséso 
Les matières de départ pour le procédé suivant la présente invention 
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 sont les 3,20-disemicarbazones des 14-3,20dicêto-11 fi, 17 a, 21-trihydroxy- prégnadiènes, tels que la prednisolone, la 9 a -fluoroprednisolone,

   la 9   a -fluo-     ro-j6     a     -hydroxyprednisolone   et la 16   a   -méthylprednisoloneo Ces composés peuvent 
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 être préparés à partir des , '4-311,20tricéto-17 ae2l-dîhydroxyprégnadîènes, tels.

   que la prednisone, la 9 a -fluoroprednisone, la 9   [alpha]   -fluoro-16 a   -hydroxy-   prednisone et   la 16     [alpha]   -méthylprednisone, respectivement, par le procédé de Herzog 
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 et al, cité plusht.,-Splon le procédé Herzog, le eomposé 143,11,20tricéto- 17   a,21-dihydroxyprégnadiénique   ou un 21-ester de celui-ci, tel que le 21-acétate, est converti en la 3,20-disemicarbazone correspondante, qui est à son tour réduite à l'aide de borohydrure de potassium, de manière à former la 3,20-disemicarba- 
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 zone du 1,4¯3,20-dicéto-ll fi, 17 a, 21-trihydroxyprégnadiène correspondanto Ces stades permettent, avec un bon rendement, de transformer de l'acétate de predni- sone en 3,20-disemicarbazone de prednisolone selon le procédé de Herzog et al.

   
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 La 3,20-disemicarbazone du ll l'43,20dioétomll a, 17 a, 21-trihydro- xyprégnadiène est convertie en composé   3,20-dicétonique   correspondante selon la présente invention par l'action d'un acide aqueux dilué en présence d'un solvant organique non miscible à l'eau. Ce solvant peut être un composé unique ou un mé- 

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 lange de composés. Par exemple, la   méthylisobutylcétone,   la méthylisopropylcétone et divers mélanges de solvants, tels que des mélanges de chloroforme et d'acétone, de chloroforme et de tétrahydrofurane, et de bichlorure d'éthylène et de méthyl- éthylcétone peuvent être utilisés comme solvant pour le stéroïde dans le procédé suivant la présente invention.

   La réaction peut être exécutée à n'importe quelle température désirée et des températures comprises entre la température ambiante et la température de reflux se sont toutes révélées très satisfaisantes pour l'exé- cution du procédé. L'acidité de la phase aqueuse est, de préférence, d'environ 0,25 N et non supérieure à environ 0,5 Ne Des acidités plus faibles de 1 -ordre de 0,1 N sont permises, bien qu'en général l'acidité soit quelque peu plus élevée de façon à éviter un volume indûment élevé d'eau dans le systèmeo L'acide chlorhydri- que est un acide préféré, bien que d'autres acides minéraux courants, tels que les acides sulfurique et phosphorique, puissent être utilisés,au lieu de l'acide chlorhydrique.

   La quantité d'acide peut être une quantité théorique, à savoir 2 moles d'acide par mole de   stéroide,   ou une quantité excédentaire. 



     Le #   1,4-3,20-dicéto-11 ss, 17   a,   21-trihydroxyprégnadiène est récupé- ré du solvant organique lorsque   1 hydrolyse   acide est   achevéeo   Ceci se fait par tout moyen-courant désire, notamment par évaporation du solvant. Le stéroïde ré- sultant peut alors être purifié par les techniques usuelles, telles que la déco- loration à l'aide de charbon de bois, suivie d'une recristallisation dans un sol- vant approprié, tel que le méthanol. 



   L'invention sera illustrée à présent dans l'exemple suivant : 
EXEMPLE 
A une suspension aqueuse d'environ 23,05 g de 3,20-disemicarbazone de prednisolone, on a ajouté 680 ml d'eau, puis   asez   d'acide chlorhydrique concen-   tré pour obtenir une acidité de 0,25 N et 460 ml d'un mélange 3 : (en volume)   de bichlorure   d'éthylène   et de   méthyléthylcétoneo   Le système a été purgé à plu- sieurs reprises en appliquant alternativement un vide de 15 pouces de mercure et une pression de 2 livres par pouce carré à l'aide d'azote.

   Le système a été chauf- fé au reflux (environ 73 à 75  C)pendant 15 minutes, en agitant vigoureusement, sous une   pression   de 1 à 2 livres anglaises par pouce carré   d'azote.   Le mélange réactionnel a été légèrement refroidi et les couches ont été séparéeso La couche aqueuse a été à nouveau chauffé au reflux avec six fractions   d'un   mélange 3 : 2 de bichlorure d'éthylène et de méthyléthylcétone dans les volumes et pendant les temps indiqués ci-après.- première et seconde fractions : 230 ml et 15 minutes cha- cune ; troisième et quatrième fractions : 115 ml et 30 minutes chacune; cinquième et sixième fractions : 57,5 ml et 60 minutes chacune.

   Après chauffage au reflux avec la troisième fraction, les couches organiques combinées provenant des trois premières fractions ont été lavées avec deux fractions de 50 ml d'acide chlorhy- drique 0,5 No La liqueur de lavage acide a été ajoutée au milieu aqueux pour le chauffage au reflux avec les cinquième et sixième fractions de solvant organiqueo Après les six chauffages au reflux, la couche aqueuse a été extraite avec deux fractions   de 50   ml d'un mélange 3 :2 de bichlorure d'éthylène et de méthyléthyl- cétone. Le système solvant combiné a été lavé successivement avec 100   ml   d'acide chlorhydrique 0,5 N, avec 100   ml   de bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5 % et avec 100 ml d'eau.

   Chacune des couches aqueuses résultantes a été extraite avec 50 ml   d'un   mélange 3 : 2 de bichlorure d'éthylène et de   méthyléthyloétoneo     @   Les couches de solvant organique ont été combinées et la solution combinée a été traitée avec 3,6 g de charbon de bois décolorant à 35  C pendant 10 minutes.

   Le charbon de bois a été séparé par filtration et lavé avec deux fractions de 75 ml d'un mélange 3,2 de pichlorure d'éthylène et de méthyléthyloétoneo La solution presque incolore a été concentrée sous vide avec addition simultanée de 370 ml   d'eau.   On a poursuivi la   concentration   jusqu'à élévation de la température, jus- qu'à ce que le mélange mousse'et jusqu'à ce que le volume soit d'environ 350 mlo Le concentrat a été refroidi et abandonné à une température   de 0  à + 4  C   pen- dant   60   minutes. La prednisolone brute a été séparée par filtration, lavée à l'eau 

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 et séchée à l'air. 



   Le mode opératoire décrit ci-dessus illustre seulement un procédé par lequel des composés peuvent être traités conformément à la présente inventiono Ce mode opératoire peut être simplifié considérablement en chauffant au reflux un mélange d'acide chlorhydrique aqueux 0,25 N et d'une phase organique constituée   par un mélange 3 : de bichlorure d'éthylène et de méthyléthylcétone pendant en-   viron 30 minuteso Au bout de cette période, l'élimination des groupes semicarba- zide est   achevéeo   
A titre illustratif, on a décrit en détails la conversion de 3,20- disemicarbazone de prednisolone en prednisolone.

   Des modes opératoires similaires 
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 peuvent être appliqués pour la conversion des 3,20-dïsemicarbazones de 9 a -fluo- roprednisolone, de 9 a -fluoro-16 a -hydroxyprednisolone, de 16 a -méthylpredni- solone et d'autres ly4-3,20-dicéto-11 3, 17 a, 21-trihydroxyprégnadièneso Le procédé suivant la présente invention peut également être appliqué aux 21-esters d'acides carboxyliques inférieurs correspondants, tels que la 3,20-disemicarbazo- ne de 21-acétate de prednisolone et des esters analogues. 



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé dans   lqel   on combine la   3,20-disemicarbazone   d'un composé 
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 du groupe formé par les a, -3,20-dicéto-11 fi, 17 a, 21-trihydroxy-prégnadiènes et les 21-esters d  ac3.dez car'boxyliques inférieurs de ceux-ci avec un acide miné- ral dilué ayant une concentration non supérieure à environ 0,5 N, de manière à former un composé du groupe formé par les . 14-3,20-clicéto-11 fi, 17 0:, 21-trihy- droxyprégnadiènes et les 21-esters d'acides carboxyliques inférieurs de ceux-ci, et   on;sépare   ce composé du mélange réactionnel. lez4 20 Procédé dans lequel on combine la 3,20-disemicarbazone d'un 
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 14-3,20-dicéto-11 fi, 17 0:

  , 21-trihydroxyprégnadiène avec un acide minéral dilué ayant une concentration non supérieure à environ 0,5 N, de manière à former le l'4-320-diçétô11 fi, 17 , 21-trihydroxyprégnadiène correspondant, et on sépare ce±% 4-3(=âicêto-11 fi, 17 a, 21-trihydroxyprégnadiène du mélange réactionnel. 



   3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel l'acide est l'acide   chlorhydriqueo   
40 Procédé dans lequel on combine la 3,20-disemicarbazone de predni- solone avec un acide minéral dilué ayant une concentration non supérieure à envi- ron 0,5 N, de manière à former de la prednisolone, et on sépare la prednisolone du mélange réactionnel.

Claims (1)

1. 5. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'acide est l'aci- de chlorhydriqueo 60 Procédé, en substance, tel que décrit dans l'exemple donné plus haut.