BE627709A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation d'acétate de 16p-méthylprednisone et 
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 produit obtenu" . 
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 La présente invention est relative à un procédé amé- 
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 lioré de préparation de l'acétate de l6p-méthylprednlsone ou du 21-acétate de I6p-méthylprégna-l,4-diène-17ct, 21-diol-3#ll#20- 
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 trione, 
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 La 16p-méthylprednisone est un stéroïde connu, dont l'activité pharmacologique est décrite dans "annale of New York Acadeny of Sciences" , 82, 829, 1959. 

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  Les premiers procédés de préparation de la   16p-méthyl-   
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 prednisone ont été décrits dans J. Am. Chem, Society, 60. 442 Ô et 4435 (1956) et 02  4012 I.96Ci Ces procédas sont cependant basée sur des réactions chimiques partant de matières premières coûteuses 
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 et opérant avec de faibles rendements. Le coûfr élevé du produit final ainsi obtenu 4 jusqu'à présent limité son utilisation thérapeutique pratique . 



   On a décrit en particulier comme composé de départ le 
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 3-acétate de 5pMprégn-16-én-'a-ol-l,20-dione. Ce composé était pré- paré en partant du 32,d.acétate de -prégnans3a,.7a, 21-triol- 11,20-dione, & savoir un at6rotde qui contient déjà les groupes 17a- hydroay et 21-aoétoxyt Ces groupes doivent cependant Atre d'abord enlevés pour préparer le 3a"acétate de 50-prôgn-l6¯én-3tt-ol ll 2O- dione, dans lequel les mêmes groupes doivent ensuite être réintro- duits pour constituer la structure de la 16p-méthylprednisone* Le 3,21-diacétate de 5-prdgnane. a,.7ay.-triol-.,,2Q- dione est obtenu à son tour en partant d'acides biliaires  dont la chaîne latérale ne peut être dégradée qu'en passant par plusieurs phases coûteuses et avec de faibles rendements. 



   Une voie synthétique beaucoup plus commode pour arriver 
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 à la 16p-mêthylprednisone â été décrite par la demanderesse dans Experentia 17, !+t$ (1961). Par ce procédé, le 30-acétate de 16- méthyl.-a-prsgn-16-én-3S-ol-21,20-diane est avantageusement utilisé comme produit de départ.

   Il peut être facilement obtenu avec de bons rendements en partant de   stéroldes   provenant de plantes,comme décrit par exemple dans   Farmaco,     16, se     (1961),   
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 Le procédé consiste à convertir ce 3p-acëtate de 16- méthyl-5a-prégn-lb..én.3-0l-11,20dions en son l6(tt 17a-époxyde par traitement avec de l'eau oxygénée dans une solution alcaline aqueuse alcoolique à la température ambiante pendant 15 à 20 heu- 
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 res ; l'époxyde résultant est chauffé avec de l'acide p-tolune.. sulfonique dans un solvant inertepar exemple du benzène, à la 

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 température d'ébullition du solvant pendant 2 à 3 heures pour obtenu nir la 16-méthylène-$a-prégnane-3p 17ct-diol-ll,20-dione. 



   Ce dernier composé est converti, par une réduction mo-   dérée   avec de l'hydrogène, en utilisant du palladium adsorbé sur un carbonate de métal alcalino-terreux comme catalyseur, dans un 
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 solvant organique inerte, en l6-méthyl-5a-prégnane-3,1?cc.dtol. 



  11,20-dione, qui est pratiquement exempte du 16 -isomère. 



  La l6-méthyl-a-prgnane-3,lfia-diol-11,20-à.ane est convertie en 21-acétate de 16p-méthyl-$<ï-prégnano-3Ptl7<x<21 triol-   11,20-dione   par traitement avec du brome dans un solvant   organique   inerte à la température ambiante, évaporation du solvant jusqu'à 
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 siccité et reflux du dérivé 21-bromo brut pendant .5 à 10 heures avec de l'acétate de potassium dans de l'acétone aqueuse. 



  Par oxydation du 21-acétate de 16p-méthyl-5aprdgnana avec 4,. ,1?a,21-triol-11,20-dione ainsi obtenu/une solution d'acide sul.      
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  ùrique et d'acide chromique dans de l'acétone, on obtient le 21. acétate de 16-mthyl-a-prégnane-l?a,2I-d3o1-3,11,20rtrione. Ce dernier, en passant par le dérivé 2,4-dibromo obtenu par traitement -      avec du brome dans de l'acide acétique, donne le produit final par élimination de l'acide bromhydrique avec un mélange de bromure de lithium et de carbonate de lithium dans du   diméthylformamide.   
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  Le produit final, à savoir le 21-acétate de l6p''méthyl" prednisone, peut être hydrolysé d'une manière connue pour donner la I6p-méthylprednisone, On a maintenant trouvé qu'un des composés intorm3di,a... res de ce procédé, à savoir le 21-acétate de I6p-méthyl-5o-prégna* , ne-17a,21-d3o73,11,20-triona, peut être converti en 21-acétate da 1.6-méthylprednisone par un processus encore plus commode qui est décrit en résumé ci-après et qui constitue l'objet de la présente   denande   de brevet. 



   Suivant la présente invention, à du   21-acétate   de 16p- 
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 mr.hyl-5<x-prégnane-17a,21-diol-3,ll,20-trione (I), dissout dans un savant organique anhydre inerte, on ajoute une solution d'un 

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 équivalent moléculaire de brome dissout dans le même solvant,à une température n'excédant pas 20 C. En versant cette masse dans de l'eau glacée, de préférence tamponnée avec de l'acétate de so- 
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 dium, le 21-àcétate de 2-bromo-16p-méthyl-5a-prégnane-17Ct21-diol- .y11,20-trione-- (II) précipite et est recueilli.

   Ce com- posé II est soumis à reflux avec environ deux équivalents molécu- laires à la fois de bromure de lithium et de carbonate de lithium dans du   diméthyLformamide   en l'absence d'air, et ensuite la masse est versée dans de l'eau glacée préalablement rendue fortement aci- de par l'addition d'acide chlorhydrique, Le produit précipité est 
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 le 21-acétate de 16-méthylprégn-1-ène-1.'a,21-diol-3,11,20-trian 
Le mono-ène III est finalement soumis à reflux avec du bioxyde de sélénium dans un mélange 1/10 d'acide acétique et d'un solvant organique inerte à une température comprise entre en- viron 80 et 90 C.

   Bien que de nombreux solvants organiques se soient avérés satisfaisants à cet effet, par exemple le dioxane et beaucoup d'alcools   aliphatioues   inférieurs, la demanderesse préfère utiliser du buthanol tertiaire qui donne toujours d'excel- lents résultats. Après enlèvement du solvant sous vide, le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et la solution est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'une réaction neutre, puis avec une solution de sulfure d'ammonium et une solution de chlorure de sodium dans de   l'eau,   avec ensuite évaporation jusqu'à siccité. Le résidu est recristallisé dans de 
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 l'acétone aqueuse, ce qui donne le 21-acétate de 16p-méthylpredni- sone dans un état très pur. 



   Le schéma des réactions est le suivant 
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 L'exemple donné ci-après illustre l'invention. 



    EXEMPLE.   
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  A une solution de 40 gr de 21-acétate de 16p-mé xy7,  5a-pré"gnane-l7a,21-diol-3 H,20-trione¯ dans 900 ml de dioxane, on ajoute rapidement une solution de 15,6 gr de brome dans 156 ml de dioxane, en veillant à ce que la température n'excède pas 20 C. 



  Le mélange est alors versé dans 10 1 d'eau contenant 2 kg, de gla- ce et 20 gr d'acétate de sodium. Le précipité est recueilli et séché. On obtient une production de 45,2 gr (rendement de 95   %)   
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 de 21-acétate de 2-bromo-16,-méthyl-5a-prégnane-l'a,21-diol-3,7.1.r 20-trione, d'un point de fusion de 135 - 139 Ci ayant un   [[gamma] ] D   de plus 119  (dioxane) ou de plus   111,6*   (Chloroforme), 
Un mélange de 34,6 gr du dérivé bromo précédent,de 370   ml   de diméthylformamide, de   13,28   gr de carbonate de lithium et de 13,28 gr de bromure de lithium est soumis à reflux sous une atmosphère d'azote pendant environ 1 heure 1/2.

   On enlève ensuite 
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 environ 200 ml de diméthylformamide par distillation et on verse le résidu dans 10 1 d'eau contenant 2 kg, de glace et 80 ml   d'aci-   de chlorhydrique concentré. Le précipité est recueilli et   lavé à   fond avec de l'eau. On obtient une production de 27,6 gr (rende- 
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 ment de 95 z;) de 21-acétate de 1.6-mthylp.régn-.bne-17a.2.-ci.ol-   3,11,20-trione,   ayant un point de fusion de 225 - 230 C et un 
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 a-7D de plus 1678 (c : 0 5 dioxane). 



  Un mélange de 39 gr du mono-ène précédent, de 1950 ml 
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 de butcanol tertiaire, de 19e5 ml d'acide acétique et de 11,7 gr 

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 de bioxyde de sélénium est soumis à reflux pendant esr3xn 10 ho sous une atmosphère d'azote  puis   on ajoute uns quantité   supplé-   mentaire de   11,7   gr de bioxyde de sélénium et le reflux est pour- suivi pendant environ 20 heures. Après refroidissement, le mélan- 
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 ge est filtré et évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est repris avec 2 1 d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse de sulfure d'ammonium, ot finalement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

   La couche d'acétate d'éthyle est évaporée jus- qu'à siccité et le résidu est dissous dans de l'acétone chaude. 



  Après addition d'eau et refroidissement, le 21-acétate de 16ss- méthylprednisone précipite et il est recueilli et séché. On obtient une production de 29,5 gr (rendement de 76 %). ce produit ayant un 
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 point de fusion de 218 - 220*C et un Z-a 7D de plus 207,1  (c 1 0,5 ; CHC13). 



   Le rendement global en partant de 21-acétate de 16ss- 
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 méthyl-5a-pregnane-17a,21-diol-3,ll,20-trlone est ainsi d'environ 68   %.   



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Un procédé de préparation de 21-acétate de 16p- méthylprednisone, qui comprend la mise en présence de 21-acétate EMI6.5 de l6Swmthyl-5a-prégnane..17a,21.-dia.-31..,20- trione et de brome dans un rapport moléculaire d'environ 1/1 à une température n'ex- cédant pas 20 C dans un solvant organique inerte,le reflux du 21- EMI6.6 acétate de 2-broiao-lb taéthyl.,a-prégnana 1,7a,,21d.a1-3 r11.,2Ctrl,r- ne ainsi obtenu avec environ deux équivalents moléculaires de bro- mure de lithium et de carbonate de lithium dans du diméthylforma- EMI6.7 mide, et le reflux du 21-acétate de lbwméthylprggn-l-na-.fi a,2xw diol ainsi obtenu avec du bioxyde de sélénium dans un mélange à environ 1/1 d'acide acétique et d'un solvant organique inerte mis- cible avec l'acide acétique, <Desc/Clms Page number 7> 2.

   Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant organique inerte, miscible avec l'acide acétique, est un alcool aliphatique inférieur.

   3. Un procédé suivant la revendication 2. dans lequel l'alcool aliphatiaue inférieur est le but anol tertiaire.

   4. Procédé de préparation du 21-acétate de 16ss-méthyl- prednisone, qui comprend la mise en présence de 21-acétate de 16ss- méthyl-5[alpha],-prégnane-17[alpha],21-diol-3,11,-20trione et de brome dans un rapport moléculaire d'environ 1/1 à une température n'excédons iras 20 C dans du dioxane, le reflux du 21-acétate de 2-bromo-16ss-méthyl- 5[alpha]-prégnane-17[alpha],21-diol-3,11,20-trione ainsi obtenu avec environ deux équivalents moléculaires de bromure de lithium et de carbonate de lithium dans du diméthylformamide, et le reflux du 21-acétate de 16ss-méthyl-prégn-1-ène-17[alpha],21-diol obtenu avec du bioxyde de sélénium dans un mélange à environ 1/10 d'acide acétique et but a nol tertiaire.

   5. Le 21-acétate de 16ss-méthylprednisone, lorsqu'il est obtenu par le procédé suivant l'une quelconque des revendiez tiens précédentes.