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  Procédé pour la préparation de tétrahydro-oxazines substituées. 



   On sait que les éthanolaminocétones, ayant pour formule (I) peuvent éalement exister sous la force de leur semi-acétals cycliques tautomères (II). On a essayé en vain de transformer lc3   seni-acétals   cycliques de ce genre cn   ttra-   hydro-oxazines (III) (voir Lutz, J. Am Chem Soc. 70,2020; 71, 478). 
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   Dans la brevet France   n   1.145.061, déposé le 5 avril 1956, on décrit la séparation d'eau d'un semi-acétal de ce genre et l'hydrogénation catalytique de la   dihydro-oxazine   formée en tétrahydro-oxazine correspondante. 



   On a découvert maintenant que l'on obtient des tétra-   hydro-oxazines   substituées, ayant pour formule générale : 
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 dans laquelle R1 représente des restes organiques quelconques, R2 R3 R4 et R5 de l'hydrogène ou des restes organiques quelconques, quand on chauffe des éthanolaminocétones ayant pour formule générale : 
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 ou leurs sels avec de l'acide fornique et/ou des matières propres à former l'acide formique . 



     Conforménent   à l'invention, la transformation de l'aminocétone (I) en   tétrahydro-oxazine   (III) se fait   d'une   manière lparticlièrement aisée en chauffant le cétone avec de l'acide formique seul ou avec de l'acide formique en présence d'un solvant approprié. On a constaté que l'usage d'acide formique à 70-100% est avantageux. A la place de l'acide formique, on peut également avoir recours à des substances propers à former l'acide formique telles que le formamide ou lediméthylformamide . 



   Si l'on utilise l'acide formique seul,   c'est-à-dire   sans solvant supplémentaire, il peut être kavantageux d'utiliser en excès l'acide formique et/ou les substances propres à forcer 

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 l'acide formique. Hais, mène en travaillant avec des proportions molaires, on peut obtenir de bons résultats. L'acide fornique utilisé peut être présent, en totalité ou en partie, sous forme d'un sel, plus spécialement sous forme du sel d'ammonium ou d'amine. 



   Comme solvantsconviennent particulièrement lesamides, tels que l'acétamide, le diméthylformamide ou le   diméthylacéta-   mide, les dérivés d'urée tels que la N.H.-diméthylurée ainsi que les amines primaires, secondaires ou tertiaires, telles que l'aniline, la diméthylaniline ou la pyridine. 



   On procède généralement en dissolvant   l'aminocétone   (I) sous forme de la base libre ou   d'un   sel de celle-ci dans l'acide formique et en chauffant la solution pendant 30 à 120 minutes avec reflux. On observe alors un dégagement lent de CO2 Ensuite on sépare par distillation l'acide formique en excès et on chauffe le résidu, qui est généralement sirupeux, pendant 30 à 120 minutes supplémentaires, à une température interne d'environ 160 . Le dégagement de CO2 atteint généralement une valeur optimum à cette température. Dès que le dégagement de 002 cesse, la réaction est terminée. 



   En utilisant des amides ou des bases appropriées comme solvants, on diminue la température de réaction nécessaire. Le   dégagement   optimum de CO2 se fait alors déjà, généralement à une température interne de 130-140  La transformation est partiellement accélérée d'une manière notable. Dans des conditions optima, qui peuvent varier d'un cas à l'autre, la transformation à une température interne de 130-140 , est terminée en 10 minutes. Du moment que le solvant ne tend pas à subir une auto-décomposition en produits de scission gazeux, comme le formamide par exemple, on peut utiliser directement la quantité de CO2 formé, comme 

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 mesure pour le progrès et l'achèvement de la transfo nation. 



   L'addition de catalyseurs d'estérification typiques, tels que l'acide perchlorique, l'acide   t richloracétique,   l'acide p-toluolsulfonique, des échangeurs d'ions fortement acide, le chlorure de zinc ou le trifluorure de bore, peut être avantageuse. 



   En travaillant dans le formamide seul ou avec addition d'acide formique, on peut observer dans certains cas la fondation   d'imidazol   substitué. Si l'on utilise comme solvants des bases organiques fortes, telles que la benzylamine, il peut se produi- re, en même temps que la transformation en   tétrahydro-oxazine   voulue, une réaction   Leuckart.   La production de ces réactions secondaires dépend fortement de la nature de la substance ini- tiale. On parvient, dans la plupart des cas par un choix convenable de conditions appropriées, à éviter   complètement     r :   très fortement les réactions secondaires. 



   Pour la préparation de dérivés de la   tétrahydro-oxazine   avec plus d'un substituant aux atomes de carbone du noyau, on doit s'attendre théoriquement à la production d'isomères cis et trans. Par le procédé faisant l'objet de l'invention, il se tome, ou bien presque exclusivement une des deux formes, ou bien des mélanges des deux formes, dont la proportion l'une par rapport suivant les conditions à   l'autre   peut varier entre des limites très   écartées   On a constaté, par exemple, qu'en-transformant un cétone selon la formule I, dans laquelle R1 est un   groupement   phényle, R2 un   groupenent   méthyle et R3 un groupement benzyle, avec du formamide ou de l'acide fornique anhydre,

   on obtient presque exclusivement la forme trans et avec de l'acidefornique   contenant  de l'eau la forme cis. 



   Les composés préparés selon l'invention sont des produits intermédiaires de valeur. Ils peuvent, en outre, être 

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 utilisés comme additifs pour des  huiles   et des lubrifiants, 
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 E:TïPIE I.- Préparation de la 2-phényl-4--benzyl-tétrahydro- oxazine. 



   On mélange soigneusement, à froid, 76,5g de chlorhy- 
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 drate de 1-phényl-l-cxo-2-(iI-benzyl)-éthanolarùino-étllane, 80g de benzylamine et 85 cm3 d'acide &rmique (à 80) et on dauffe ensuite le mélange pendant deux heures à une température du bain de 180  et avec reflux. Pour le traitement, on mélange avec un volume d'eau environ 6 fois plus grand et on rend le nélange alcalin avec une lessive de soude concentrée. L'huile séparée est   repri se   dans l'éther, l'extrait dans l'éther est lavé avec de l'eau et est séché sur de la potasse. Le solvant est séparé par distillation et le résidu est soumis à une distillation frac- 
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 tionnée sous vide. La 2-phényl-4-benzyl-tétrahydro-oxasine passe à 115  sous une pression de 0,03 mm.

   Le rendement est à peu près quantitatif. 
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 E#LE Il .- Préparation de la 2-phényl-3, 4--dimé tlyl-tétra- hydro-oxazine. 



   On fait bouillir pendant 45 minutes   avecieflux   61g de 
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 chlorhydrate de 1-phényl-1-oxo-2-(lT-métlly.)-éthanolamino-propane et 100 cm3 d'acide formique   (98-100).   Ensuite, on   augmente   la température du bain jusqu'à 180  et on enlève autant nue possible, par distillation, l'acide formique en excès. Il se produit alors un dégagement violent de CO2 ce   dégagement   cessant après environ 45 minutes supplémentaires. Le sirop, jaune comme du miel, est traité comme dans l'exemple I, Le P.B 12=132   133 .   Le rendement = 93% de la valeur théorique. 
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  E:J#HPLE III.- Préparation de 2-méthyl-3-phényl-4-benzyl-tétra- hydro-oxazine. 



   On traite,comme indiqué dans l'exemple 11, 80g de 

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 chlorhydrate de 1-phényl-1-(lT-benzyl)-étllanolanino-2-cz;o-prcpane avec 120 em3 d'acide formigue (à 98-100). En refroidissant, le cas échéant après ensemencement, le sirop, jaune comme du miel, se solidifie en fornant une masse cristallisée solide. Celleci est triturée plusieurs fois avec de l'éther et est séchée par aspiration. Le produit brut, qui est presque blanc, fond à 194-200 . Le rendement brut correspond à 98% de la valeur théorique.

   Par recristallisation dans de l'isopropanol, on 
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 obtient la 2-méthyl-3-phényl-4-benzyl-tétrahydro-oxazine qui a un   P.F.=200-201 .   Le rendement correspond à 94% de la valeur théorique. 
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 EXEIlPLTI IV,- Préparation de la 2.-pl?ényl-j-méthyl-°-ber¯zyl-tétre.- hydro-oxazine. a) On transforme et on traite 80g de chlorhydrate de 
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 l-phényl-l-oxo-2-(N-benzyl)-éthanolamino-propane comme dans l'exemple III. Le rendement en produit brut   est à   peu près quantitatif. Le P.F.=208-215 .

   Après recristallisation dans de l'icopropanol, le   P.F.=222-224    (forme trans). b) on chauffe avecreflux 80g de chlorhydrate de 1- 
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 phénylwl-cxo-2-(iI-benzyl)-éthanolamino-propane avec 75 ml de diméthy1foraDide, 20 ml d'acide fornique (à 98) et 5 ml d'acide perchlorique (à environ 70) jusqu'à ce que le dé2;a,,e-.-ient de C02. qui au débit était très fort, cesse en pratique coripléte::ent (env. 20 minutes). Après traitement selon l'exemple I, on obtient 92% de la valeur théorique de 2-phényl-3-méthyl-4-benzyl-tatra- hydro-oxazine constituée presque exclusivement sous la forme 
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 trans. Le P.D. o,i=150-1550. c) l'influence de la teneur en eau de la solution de réaction sur la composition du mélange des formes stéréo-isomères est montrée par les essais suivants. 

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  On chauffe avec reflux 142g de l-phényl-l-oxo-2-(Hbenzy1)-étlxanolamià%>-propane et 100 ml d'acide formique jusqu'à ce que le dégagement de CO2 cesse. Après traitement de la manière usuelle, on obtient les rendements suivants : 
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 acide formique à 80: B.B. =130-132 . =ender>ent=70,6fll (en prédominance la forme cis); acide fornique à 98-100fi: P.ß.O°=136-138 . Rendement=63,2% (en prédominance la forme trans). formess 
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 La détermination du rapport de s/stéréo-isoières a lieu par déshydrogénation du reste benzyle et par cristallisation fractionnée des chlorhydrates connus d2-phényl-3-éthyl-tétrahydro-oxazines stéréo-isomères. 



  EXEf#LE V.- Préparation de la 2-(p-clùorophényl)-4-benzyl-tétra- hydro-oxazine. 



   On chauffe pendant 45 minutes avec reflux 154g du 
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 chlorhydrate de l-(p-chlorophényl)-l-oxo-2-(N-benzyl)-éthanol- amino-éthane, 15g de chlorure de zinc exempt d'eau et 150 ml de   formamide,après   liquéfaction de la bouillie cristalline, 
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 avantageusement en agitant. Le traitement a lieu corme dans l'exemple I. Le P.E.O 2=140-145 . Le rendement = 80-83f"' de la valeur théorique. Le P.F. du chlorhydrate (recristallisé dans l'eau) est 215-217 . 
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 El;Etirl: VI.- Préparation du 2-phéryl-3-benzyl--4.-raé thyl-té tra- hydro-oxazine. 



   On chauffe, pendant 45 minutes avec flux et à   une   tem pérature du bain de   160-170 ,   65g du chlorhydrate de 1,3-diphényl-   o-propane   3 
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 1-oso-2-(N-rétliyl)-éthanolamine/ 75 cm de formaraide et 5 cru d'acide perchlorique. On traite comme dans l'exemple I. Le P.F. 0,01 
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 110-120 . Le render.ient=81; de la valeur théorique. Le chlorhydrate, recristallisé dans l'isopropanol, a un P.F=134-135  (avec décomposition). 

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 E..;iWLi VII ¯, Préparation de la 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl-2)- 3,4-dir.iéthfl-tétrahydro-oxazine. 



   On transforme eton traite, comma dans   l'exemple   VI, 89g de chlorhydrate de   1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl-2)-l-oxo-   
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 2-(N-méthyl)-éth¯a.nolamino-propane, 100 cn3 de formamide et 3s d'une résine phénolique sulfonée avec degré moyen de polyméri- 
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 sation en réseau, par exemple la Leva.tite ILS. Le P.I;.O 1 130 135 . Le rendement = 79% de la théorie. Le chlorhydrate,recristallisé dans l'isopropanol,a un P.F=204-205    EXEMPLE   VIII .- Préparation de la   2-(m-oxyphényl)-3-méthyl-   
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 té tr2.lydro-oxazine. 



  On chauffe, à une température de 150-180 , 40,7g (0,1 mole) du chlorhydrate de 1-[m-benzjrloxyphénylj-l-céto-2N-benzyl-N-éthanol-aminopropane avec 25 em3 d'acide riue jusqu'à ce que 1 noie de   CO@   ait été dégagée. Le résidu est rendu alcalin avec du NaOH, il est extrait à l'éther et le 
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 résidu dans l'éther est hydrogéné en solution !i1étl1±lnolique avec du nickel comme catalyseur. Quand 2 moles   d'hydrogène   ont été absorbée le catalyseur est séparé par filtration, le méthanol est enlevé par distillation et le résidu est traité avec de l'acide chlorhydrique éthérifié ; on obtient la précipitation de cristaux formés par le mélange de chlorhydrates cis- et trans- 
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 isomères. Le rendement = 85%. Le ahlorhydrate trans, à l'état pur, fond à 215-216 . 



  EXEIIPLE IX.- Préparation de la 2-(p-méthokyphérvrl)-3-raéthyl-   morpholine.   



   On chauffe, à   115-120 ,   30,5g (0,1 mole) de 1-(p-méthoxy- 
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 phényl) -1-céto-2-N-benzyl-H-éthanol-aminopropane avec 25 cm d'a- cide formique, jusqu'à ce que 1 mole de CO2 ait été   dégagée.   Le traitement a lieu comme dans l'exemple VIII. Le rendement en 

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 2-(p-méthoxyphér-yi)-3-méthylmorpholine correspond à 80, La forme trans, à l'état pur, a un P.F.=98-100  Le   chlorhydrate   a un P.F.=207 
La mène transformation peut se faire en partant d'un 
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 sel du 1-(pét¯o= ymizényl) 1-céto-2 N-benzl id-éthanolarinopropane. Par exen-olei en utilisant le chlorhydrate, on chauffe à environ 150 . Le traitement ultérieur et les reiiderients sont égaux.

Claims

REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation de tétrahydro-oxazines substi- tuées ayant pour formule générale: EMI10.1 dans laquelle R1 représente des restes organiques quelconques alors que R2 R3 R4 et R5 peuvent être de l'hydrogène ou des restes organiques quelconques, caractérisé en ce que l'on chauffe des éthanolaminocétpnes ayant pour formule générale : EMI10.2 ou leurs sels avec de l'acide fornique et/ou des substances propres à former l'acide fornique.

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour effectuer la réaciton ans solvant, l'acide tonique et/ou les substances propres à former de l'acide formique sont uti- lisés en excès par rapport à la quantité stocehiométriquement nécessaire.

3. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide formique est utilisé sous la forme d'un sel, plus spé- cialement du sel d'ammonium ou d'amine 4. - Procédé selon les revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant, plus particulièrement un anide d'acide, un dérivé d'urée ou une amine.

5.- Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange de réaction des catalyseurs d'estéri- fication, tels que l'acide percnlorique, l'acide trichloracéti- acides que, l'acide p-toluolsulfonique, des échangeurs d'ions/, le <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 chlorure de zinc ou le trifluorure de bore. EMI11.2

6.- La 2-phényl-4-benzyl-tétrahydro-;xazine.

7.- La 2-métyyl-3-phényl-4-benzyl-tétrahwdro-oxazine.

8.- La 2 -( p-clxlorophéityl ) -4 -benzyl /c étraiyrài,o -crazine .

9.- La 2-phên;,rl-3-benzyl.-°-é th3Tl-tétrah3Tdro-.oxazine.

10.- La 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyl-2)-3,°-diméthyl étra- EMI11.3 hydro-oxazine. EMI11.4 Il. - La 2-(ia-oxyphényl)-j--méthyl-tétrahydrooxazime.

12.- La 2-(p-méthoxyphény.1) -3-méthylmorpholine .