CH402878A - Procédé de préparation de la N-t-butyl-1,4-butanediamine - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de la   N-t-butyl-1,4-butanediamine   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la   N-t-butyl-1      ,4-butanediamine    et de ses sels d'addition d'acide, qui sont des substances nouvelles douées de propriétés   pharmacodynamiques    utiles.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    soumet du   4-t-butylamino-butyronitrile    à une réduction et en ce que   l'on    isole le produit de réduction sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. Dans une mise en oeuvre préférée, on fait réagir le   4-t-butylamino-butyronitrile    avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique anhydre non hydroxylé et on soumet le produit de réaction à une décomposition par traitement par un milieu aqueux. La quantité d'hydrure de lithiumaluminium nécessaire à la réaction n'est pas critique et peut être variée. On peut employer des quantités équivalentes de   l'aminonitrile    et d'hydrure de   lithmm-    aluminium, mais ce dernier est employé de préférence en excès.

   Pour les meilleurs résultats, on combine les réactifs lentement, de manière à ne pas dépasser la vitesse de réaction. La température pendant la réaction peut être de   0    à 500 C environ, de préférence de 15 à 350C. Parmi les différents solvants inertes qui conviennent pour la réaction, on peut mentionner les éthers cycliques et acycliques tels que l'éther diéthylique, le dioxane ou le tétrahydrofuranne, ou les mélanges de ces solvants avec des hydrocarbures tels que benzène, toluène ou xylène. Après la réaction avec l'hydrure de   lithium-aiuminium,    on décompose le mélange réactionnel par un milieu aqueux tel que l'eau, un acide ou une base inorganique aqueux dilué, ou d'autres milieux contenant de l'eau.

   Bien que dans la pratique courante, on ajoute un excès du milieu aqueux, la quantité d'eau présente doit être d'au moins 4 moles par mole d'hydrure de lithium-aluminium.



   Suivant une autre mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction du   4-t-butylamino-    butyronitrile est effectuée en soumettant celui-ci à une hydrogénation en présence   diarrpmoniac    et d'un catalyseur d'hydrogénation métallique, tel que nickel,   cobalt et rhodium. Le catalyseur préféré est t le nickel    de Raney.   I1    convient d'effectuer la réaction à une température d'environ 50 à 1000 C et de préférence de 60 à 800 C. La pression de l'hydrogène peut être de 50 à 150 atmosphères, mais elle est de préférence de 100 à 120 atmosphères.



   Suivant une troisième mise en   oeuvre    du procédé selon l'invention, on prépare la   N-t-butyl-1 4-butane-    diamine en soumettant le   4-t-butylamino-butyronitrile    à une réduction au moyen d'hydrogène naissant formé dans le mélange réactionnel par réaction d'un métal alcalin, par exemple sodium ou potassium, avec un alcool aliphatique inférieur comme   l'éthanol,    l'isopropanol et le butanol. La réduction est   effectuée    de préférence au moyen de sodium en présence d'éthanol et, pour les meilleurs résultats, à la   température    du reflux.



   La   N-t-butyl-1,4-butanediamine    libre forme des sels d'addition d'acide par réaction avec des acides organiques et inorganiques. Comme exemples de sels d'addition d'acides, on peut citer Ides sels d'acides inorganiques, comme le chlorhydrate, le   bromhydrate,      l'iodhydrate,    le sulfate et le phosphate, et des sels d'acides organiques comme le carbonate, le succinate, le benzoate, l'acétate, le citrate, le malate, le maléate, le p-toluène   sulfate,    le benzène   sulfonate    et le   sulfamlate.    Les sels d'addition d'acides peuvent être formés en mélangeant la base libre avec une  quantité au moins équivalente de l'acide dans un solvant dans lequel le sel est insoluble, particulièrement après refroidissement à basse température,

   ce qui permet d'isoler le sel désiré à l'état solide. Bien que la base libre et les sels soient rutiles pour les buts de l'invention, les sels sont généralement préférés lorsque des formes solides et essentiellement neutres sont désirées, de meme qu'une meilleure solubilité dans l'eau.



  Les sels qui ne conviennent pas   pour    certains emplois, par exemple lorsque leur toxicité s'y oppose, sont utiles comme intermédiaires, car ils peuvent être transformés facilement en sels d'acides non toxiques de manière connue.



   Les produits obtenus par le procédé selon l'invention sont doués d'une   activité    remarquable de blocage ganglionnaire ainsi que d'activité hypotensive, par voie parentérale ou orale. Par exemple, il a été établi par le test de Chen et autres, Arch. Int. Pharmacodyn., 96, 291 (1954), qu'une dose intraveineuse de moins d'un mg/kg chez le chien bloque 50   O/o    de la réaction hypertensive induite par une dose normalisée d'iodure de diméthylphénylpipérazinium. Les produits obtenus par le procédé selon l'invention sont relativement non toxiques et sont donc utilisables comme agents de blocage ganglionnaire ou comme agents hypotensifs.



      Exemple    a) On ajoute goutte à goutte, en 1 h, une solution de
 56 g de 4-t-butylamino-butyronitrile dans un vo
 lume égal d'éther sec à une solution de 19,0 g
 d'hydrure de lithium-aluminium dans environ 11
 d'éther sec. On chauffe le mélange à reflux en
 agitant pendant encore 3 h, puis on le décompose
 en ajoutant avec précaution, successivement,
   20ml    d'eau,   15 mi    d'une solution de NaOH à
 20   0/o    et 60   ml    d'eau. Après avoir séparé les sels
 par filtration, on précipite le produit, qui est la
   N-t-butyl- 1    ,4-butanediamine, sous forme de di
 chlorhydrate par addition d'un excès de   HCl    iso
 propanolique.

   On recueille le produit et on le re
 cristallise en le suspendant dans environ 500   ml   
 d'isopropanol, en chauffant à ébullition, en ajou
 tant juste assez de méthanol pour obtenir une
 solution limpide, en laissant refroidir et en re
 cueillant et séchant les cristaux qui se sont sépa
   rés;    p.f.   217,5-218( > C.   



      On obtient t un dibromhydrate soluble dans   
 l'eau en traitant une solution éthérée de la base
 libre par deux équivalents de HBr dans de   Falcool   
 isopropylique. On obtient le sulfate en dissolvant
 la base libre dans de l'éthanol contenant une
 quantité   équimolaire    de   H2SO4,    en séparant par    filtration le précipité qui s'est t formé et en le re-   
 cristallisant dans de l'isopropanol.



   La matière de départ peut être préparée comme suit b) On chauffe jusqu'à la température de reflux une
 solution de 750   ml    de t-butylamine dans 1500   ml   
 de benzène sec, dans un ballon à trois cols pourvu
 d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un
 réfrigérant efficace. On ajoute à cette solution
 454 g de 4-bromo-butyronitrile à un débit juste
 suffisant pour maintenir un faible reflux constant.



   Cette introduction nécessite ordinairement envi
 ron 1 h. On continue le chauffage jusqu'au lende
 main (20 h) pour achever la réaction. Après re
 froidissement à la température ordinaire, on ajoute
 600   ml    d'eau et on sépare la couche aqueuse. On
 dilue la couche organique avec 600   ml    d'éther et
 on la lave avec 4 portions d'eau de 300 ml. On
 réunit les eaux de lavage à la couche aqueuse pri
 maire et on alcalinise le tout fortement avec un
 bon excès de NaOH (6-8 moles). On extrait la ma
 tière organique dans   il d'éther    et on lave bien
 la solution éthérée avec 4 portions d'eau de
 400   mi.    On réunit cet extrait éthéré à la solution
 originale benzénique-éthérée, on sèche le tout sur
 du sulfate de magnésium anhydre et on filtre.

   On
 distille le filtrat à travers une colonne Vigreux et
 on obtient le   4-t-butylamino- butyronitrile    comme
 fraction bouillant à   102-1050    C/19 mm.



   Exemple 2
 On mélange 420 g de 4-t-butylamino-butyroni  trile,    200   ml    d'ammoniaque liquide et 25 g de nickel de Raney W7 dans un autoclave rotatif de   1 1 pré-    alablement refroidi au moyen d'anhydride carbonique solide dans de l'alcool. On charge l'autoclave à 110 atmosphères avec de l'hydrogène et on le chauffe à   60-650    C. L'absorption d'hydrogène est rapide et on recharge l'autoclave à l'hydrogène lorsque la pression est tombée à environ 40 atmosphères. Le temps total d'hydrogénation est d'environ 6 h. Après l'hydrogénation, on distille le mélange réactionnel sous pression réduite et on obtient la   N-t-butyl-l    ,4-butanediamine comme fraction bouillant à   80-820    C/15 mm.



   On dissout le produit (400 g) dans 2   I    d'isopropanol et on ajoute une solution méthanolique saturée de HCl jusqu'à faible acidité (moins de 500   ml).    On recueille par filtration le   dichiorhydrate    de N-t-butyl  1, 4-butanediamine,    qui a précipité après quelques minutes sous forme d'un solide cristallin blanc ; p.f. 2152180 C.



   On obtient un dicitrate soluble dans l'eau en mélangeant une solution de la base libre dans du méthanol avec une solution de deux équivalents d'acide citrique dans du méthanol et en concentrant le mélange jusqu'à un faible volume.



   Exemple 3
 On traite une solution de 28 g de 4-t-butylaminobutyronitrile dans   400 mi    d'éthanol absolu chaud avec 36 g de sodium métallique ajouté aussi rapidement que possible par petits morceaux. Lorsque le sodium a complètement réagi, on concentre la solution jusqu'à un faible volume par distillation sous vide et on transfère le résidu dans environ   200ml    d'eau froide. On extrait la solution résultante, fortement basique, successivement avec 3 portions de  250   ml    d'éther et on lave les extraits éthérés une fois avec 100   ml    d'eau froide. Après avoir séché sur du carbonate de potassium, on chasse l'éther par distillation et on obtient la   N-t-butyl-1,    4-butanediamine comme fraction bouillant à   80-82     C/15 mm.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation n de la N-t-butyl- 1,4- butanediamine, caractérisé en ce que l'on soumet du 4-t-butylamino-butyronitrile à une réduction et en ce que l'on isole le produit de réduction sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-t-butylamino-butyronitrile avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique non hydroxylé anhydre, en ce que l'on décompose le produit de réaction par un milieu aqueux et, si désiré, en ce que l'on fait réagir la N-tbutyl-1,4-butanediamine ainsi obtenue avec un acide pour la transformer en sel d'addition d'acide correspondant.

   2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on emploie un excès d'hydrure de lithium-aluminium.

   3. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction avec l'hydrure de lithium-aluminium à une température de 15 à 351) C.

   4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le 4-t-butylamino-butyronitrite à une hydrogénation sous pression en présence d'ammoniac et d'un catalyseur d'hydrogénation, et, si désiré, en ce que l'on fait réagir la N-t-butyl-1 ,4-butane- diamine ainsi obtenue avec un acide pour la transformer en sel d'addition d'acide correspondant.

   5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que le catalyseur est du nickel de Raney.

   6. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que la pression d'hydrogène est de 100 à 120 atmosphères.

   7. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction à une tem pérature de 60 à 800 C.

   8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-t-butylamino-butyronitrile avec un métal alcalin en présence d'un alcool aliphatique inférieur et, si désiré, en ce que l'on fait réagir la N-t-butyl-I,4-butanediamine ainsi obtenue avec un acide pour la transformer en sel d'addition d'acide correspondant.

   9. Procédé selon la sous-revendication 8, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium et en ce que l'alcool est l'éthanol.

   10. Procédé selon la sous-revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à la température de reflux du mélange réactionnel.