BE527030A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION D'AMINOALCOOLS BICYCLIQUEMENT   SUBSTITUES.   



   On sait que des dérivés de la 3-phényl-propanol-(3)-amine de formule C6H5(R).C(OH).CH2.CH2.NH2, dans laquelle R désigne un groupe   alcoyle   cycloalcoyle ou aryle, possèdent des propriétés spasmolytiques, qui se ma nifostent dans une mesure renforcée avec les aminoalcools dérivés de la 3phényl-3-cyclohexyl- propanol-(3)-amine et, en particulier, avec les dérivés de la morpholine et de lapipéridine (voir Ruddy et autre,   Abstr.   of Papers, septembre   1946,   14k; J.J.   menton   et autre, Journal of the American Chemical Society,   vol.   71, pp   2040-56   (1949); R.W. Cunningham, J.   Pharm.ExpoTherp.   



  1949, page 151, brevets britanniques n  615.136, 646.198 et 678.951), Ces passages de littérature ont révélé que ces   aminoalcools   constituent des spasmolytiques précieux. 



   On a constaté à présent qu'on obtient de nouveaux composés très actifs à effet spasmolytique extraordinaire, présentant des effets secondaires relativement faibles et une faible toxicité, lorsque, au lieu du radical cycloalcoyle., on introduit dans   l'aminoalcool   un radical bicycloalcoyle saturé ou non saturé.

   Le nouveau composé de formule générale 
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 dans laquelle R1 désigne un radical   Licycloalcoyle   saturé ou non saturé. qui peut éventuellement être substitue par des radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle, R2 désigne un radical aryle, qui peut éventuel- 

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 lement être substitué par des radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle alcoxy ou par des radicaux amino tertiaires, R3 désigne un radical 
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 CC./3-alcoylène et R , R5 désignent chacun un radical alcoyle, aralcoyle ou cycloalcoyle sature ou non saturé ou ensemble avec l'atome d'azote un radical   htérocyclique,   se préparent en faisant réagir des   1,3-amino-   cétones bicycloalcoylées saturées ou non saturées de formule générale 
 EMI2.2 
 Ri*CÔ oIÉ3 .< R4 , dans laquelle Ri, R3,

   R4 et R5 ont les mêmes signifiR5 
 EMI2.3 
 cations que ci-dessus,s*e5 des composés organométalliques aromatiques de formule générale   R2.M,   dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus et M désigne un métal alcalin ou un halogénure de magnésium. Les nouveaux composés en question peuvent aussi se préparer en faisant réagir des 1,3-aminocétones aromatiques de formule générale 
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 P'4 R.GOoR3obT' , dans laquelle R2, R3, R4 et Re ont la signification inR5 diquée plus haut, avec des composés organo-métalliques bicycloalcoylés saturés ou non saturés de formule générale R1.M, dans laquelle r1 et Mont les significations susindiquées, et en transformant, au besoin, les aminoalcools non saturés ainsi obtenus,par hydrogénation, en dérivés saturés. 



   Ainsi, on obtient, par exemple, le   3-pipéridino-1-phényl-1-(bi   cyclo-(2,2,1)-heptyl-2)-propanol-1 en faisant réagir de la 3-pipéridino-1 
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 (bic>-clo(2,2,1)-heptyl-2)-propanone-1 avec 'un halogénure de phényl-magné- sium ou en faisant réagir de la 3-pipéridino-1-phényl-propanone-1 avec un halogénure de   (bicyclo(2,2,1)-heptyl-2)-magnésium,   ou encore en.faisant 
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 réagir de la 3-pipéridino-1-(± 5-bicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-propanone- 1 ou un halogénure de   (#     5-bicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-magnésium   avec les réactifs aromatiques précités et en hydrogénant le   3-pipéridino-l-phényl-   l(   #     5-bicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-propanol-1,   par le procédé usuel, en aminoalcool saturé. 



   Comme radicaux bicycloalcoyle, désignés par R1, on peut employer des dérivés saturés ou non saturés ou des radicaux bicyclo-alcoyle   substi-   tués par des radicaux alcovle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou aryle. Ainsi, 
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 on obtient, à partir de la 3-pipéridino-1(7-isopropyl-6-méthyl- 0 5-bicycla (2,2,2)-octényl-2)-propanone-1 et d'halogénure de phénylmagnésium, le 3pipéridino-1 phényl-1(ï-isopropyl-6-méthyl-5-bicyclo(2,2,2 octényl-2)- propanol-1. 



   De manière analogue, on peut aussi faire usage pour R2 de radicaux aryle avec les mêmes substituants que précédemment ou de radicaux aryle avec un groupe fonctionnel. Ainsi, on obtient, à partir de 3-pipéridino-l-(   #     5-bicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-propanone-1   et d'halogénure 
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 de p-tolyl-ou ro-afuisylmagnésium, le 3-pipéridino-1-p-tolyl- ou anisyll-(à5-bicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-propanol-1* 
Les nouvelles bases bicycliquement substituées constituent, pour la plupart, des composés qui cristallisent¯bien, qui peuvent être distillés sous pression réduite sans décomposition et qui forment des sels pour la plupart bien cristallisés avec des acides inorganiques ou organiques. 



    Exemple 1. -    
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 69,3 gr de 3-pipéridino-1-phényl-2 éthyl-propanone-1, C15H21ON,   P.E.     l65-l68 C,   sont dissous dans 300 cc de benzène anhydre et la solution obtenue est ajoutée, en l'espace d'une heure, à 0 C, à une solution éthérée organomagnésique, composée de 96 gr de chlorure de   (#5-   
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 bicyclo(2,2,1)-heptényle-2), 18,5 gr de copeaux de magnésium et 300 ce d'é- 

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 ther anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé, pendant 1/2 heure, à l'ébullition sous reflux, après quoi l'éther est chassé par distillation, jusqu'à ce qu'une température intérieure de   65-70 C   soit atteinte.

   La solution benzénique est traitée, au moyen de glace et d'acide chlorhydrique dilué, ce qui provoque la séparation de la plus grande partie du chlor- 
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 hydrate peu soluble du 3-pipéridino-1-phényl-1( 5-bicyclo(2,2,1)heptényl- 2),-2-méthyl-propanol-1,C22H310N.HCI, fondant à 252 G. En traitant une so- lution méthanolique du chlorhydrate avec de l'ammoniaque aqueux, on obtient la base libre sous forme d'une poudre cristalline fondant à 130 C (après recristallisation dans un mélange méthanol-eau). A partir du filtrat chlorhydrique du mélange réactionnel, on peut obtenir, par traitement avec de l'ammoniaque aqueux en présence de chlorure ammonique, à côté de matière de départ inchangée, d'autres quantités d'amino-alcool. Rendement : 70-75% par rapport au rendement théorique. 



   Exemple 2.- 
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 65 gr. de 3-pipéridino-1-phényi(-propanone-1,ci,EigoN, sont dis- sous dans 300 cc de benzène et la solution obtenue est traitée avec une so- 
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 lution organomagnétique, composée de 96 gr. de chlorure de (A5-bicy<Lo- (2,2,1)heptényl-2), de 18,5 gr de copeaux de magnésium et de 300 ce d'éther, comme dans l'exemple 1, après quoi le mélange est traité de la manière dé- 
 EMI3.4 
 crite dans l'exemple 1. Le.3-pipéridino-1-phény.l,( 5-bicyclo(2,2,1)heptényl-2)-propanol-l,G2lH290N, fond à 101 C. Son chlorhydrate fond à 238 C. 



  Pour obtenir   l'aminoalcool   saturé correspondant, on dissout 31,1 gr de la base dans 100 cc d'acide sulfurique 1/2 N et on hydrogène, en présence de 0,5 gr d'oxyde de platine, à l'aide d'hydrogène. Après 3 heures,la   quanti-   té calculée d'hydrogène est absorbée. La solution aqueuse est filtrée et la base libre est précipitée, sous forme d'une poudre cristalline, à l'ai- 
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 de d'ammoniaque dilué. Le 3-pipéridino-1-phénjrl-1(bicyclo(2,2,1)heptyl-2)propanol-l, 02lH3l0N, bout à 175-177  (P.E.7) et fond, après cristallisa- tion dans l'acétone, à 105  - Rendement : 80-85% par rapport à la théorie. 



    Exemple 3. -   
22,1 gr de   3-diéthylamino-l(   5-bicyclo(2,2,1)heptényl-2)-pro-   panone-1,   C14H23ON,   F.E.7 :     122-123 C,   sont dissous dans 100 cc de benzène et la solution est traitée, selon l'exemple 1, à l'aide d'une solution de Grignard composée de 42,5 gr de bromure de phényle, de 7,2 gr de copeaux de magnésium et de 100 cc d'éther. Le mélange réactionnel est alors traité 
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 de la manière décrite dans l'exemple 1.

   Le 3-diéthzrlamino-1-phényl-1(à 5bicyclo-(2,2,1)-heptényl-2)-propanol-l, CzpHZcf0l, bout à 163-167 C(9mm) A partir de 3-diallylamino-1-( 5-bicyclo(2,2,l)-heptényl-2)-propanol-l, on obtient, par réaction avec du bromure de phényl magnésium, le 3-diallyla-   mino-1-phényl-1(     #     5-bicyclo-heptényl-2)-propanol-l,   C22H29ON, P.E.7 : 184-186 C. 



   Exemple 4.- 
23,3 gr de   3-pipéridino-1-(     #   5-bicyclo(2,2,1)heptényl-2)-propanone-l,   C15H230N,   P.E.7 :   123-126 C ,   sont traités, comme dans l'exemple précédent, avec du bromure de phénylmagnésium. On obtient le 3-pipéridino- 
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 l-phényl-l-( 5-bicyclo-(2,2,1)-heptényl-2)=propanol-l,C2lH290N, fondant à 111  (après recristallisation¯dans l'acétone). Son chlorhydrate fond à   271 C   et constitue la forme diastéréoisomère de   l'aminoalcool   non saturé décrit dans l'exemple 2. Par action d'hydrogène en présence d'oxyde de platine, on obtient le même composé saturé que dans l'exemple 2. 



    Exemple 5. -    
 EMI3.8 
 23,5 gr de 3-morpholino-l-(à6 5-oicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-propanone-1, Cl4H2102N, P.E.6 : 143-145C, sont traités' à l'aide de bromure de phényl-magnésium, comme décrit dans l'exemple 1. On obtient le 3-morpholino-1-phényl-( A 5-bicyclo(2,2,l)heptényl-2)-propanol-l, CzOH20 N, fondant à 69,500.

   Son chlorhydrate fond 8. 267 C (après recristallisation dans un mélange méthanol-éther). 

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   Exemple 6. -    
 EMI4.1 
 93 gr du 3-pipéridino-l-( A 5-bicyclo-(2,2,1)-heptényl-2-propa none-1, employé dans l'exemple   4,   sont dissous dans 400 cc de benzène et 1 a solution est traitée à l'aide d'une solution organo-magnésique, composée de 171 gr de bromure de p-tolyle,de 26,5 gr de copeaux de magnésium et de   400   cc d'éther, selon le mode opératoire décrit dans les exemples précé- 
 EMI4.2 
 dents. On obtient ainsi du 3-pipéridino-1-p-tolyl-1( 5-bicyclo(2,2,1)heptényl-2)-propanol-l, G2zH310N, fondant à 79 C; son chlorhydrate fond à   224 C.   



   Exemple 7.- 
 EMI4.3 
 93 gr de 3-pipéridino-l-( A 5-bicyclo(2,2,1)-heptényl-2)-propa- none-1 employée dans l'exemple 4 sont traités, comme dans l'exemple 1, à l'aide de bromure d'o-anisyl-magnésium, préparé au départ de 187 gr de bromure d'o-anisyle, de 26, 5 gr de copeaux de magnésium et 400 ce d'éther. 
 EMI4.4 
 



  On obtient ainsi du 3-pipéridino-l-o-anisyl-l( A 5-bicyclo(2,2,1)-hepté- nyl-2)-propanol-l, C22H31O2N, fondant à   111 G;   son chlorhydrate fond à 215 C.
Exemple 8.- 
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 30,3 gr de 3-pipéridino-1(7-isoprop;1-é-méthyl A 5-bicyclo(2, 2,1)-octényl-2)-propanone-2,P.E,7 : l70-175 C, sont dissous dans 100 ce de benzène et la solution est traitée, comme dans l'exemple 1, à l'aide d'une solution éthérée de bromure de phényl, magnésium préparée à partir de   47,1   gr de bromure de phényl, 8 gr de copeaux de magnésium et 100 ce d'éther. 



  On obtient le   3-pipéridino-l-phényl-l(7-isopropyl-6-méthyl-   6-bicyclo(2,2,2)-   octényl-2)-propanol-l,     ,ON,   se présentant sous la forme d'une huile 
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 visqueuse, P.E.7 : 235-238OC; son chlorhydrate fond à 91 C. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. - Procédé pour la préparation d'aminoalcools bicycliquement substitués de formule générale EMI4.7 dans laquelle R1 désigne un radical bicycloalcoyle saturé ou non saturé, qui peut éventuellement être substitué par des radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle, R2 désigne un radical aryle, qui peut éventuellement être substitué par des radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle, alcoxy ou par des radicaux aminotertiaires, R3 désigne un radical EMI4.8 0(,;

   3 -alcoylène et R4, R5 désignent chacun un radical alcoyle, aralcoyle ou cycloalcoyle saturé ou non saturé ou ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir des 1,3-amino- cétones bicycloalcoylées saturées ou non saturées de formule générale EMI4.9 /R4 Rl.GO.R3.

   , dans laquelle Rl, R3, R4 et R5 ont les mêmes significa- 5 tions que ci-dessus, avec des composés organométalliques aromatiques de formule générale R2M, dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus et M désigne un métal alcalin ou un halogénure de magnésium, ou bien on (ait EMI4.10 réagir des 1,3-aminocëtones aromatiques de formule générale R,OaR3oN R, dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée plus haut avec EMI4.11 des composés organo-métalliques bicycloalcoyles saturés ou non saturés de formule générale R] M dans laquelle Rl et bi ont les significations susin- diquées et on transforme, au besoin, les aminoalcools non saturés ainsi obtenus, par hydrogénation, en dérivés saturés. <Desc/Clms Page number 5> 2.

   - Aminoalcools bicycliquement substitués de formule générale EMI5.1 dans laquelle R1, R 2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées plus haut.