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Info

Publication number: BE597757A
Authority: BE

Description


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    Thiosemicarbazones   et leur préparation 
La présente invention se rapporte à des   thiosemiearba-   zones et à des procédés pour les préparer, ainsi qu'à des prépara- tions pharmaceutiques les contenant. 



   On a découvert que certaines   p-thiosemicarbazones   d'isatines substituées en 1 de formule (I) sont extrêmement actives contre les infections du virus de la vaccine et du virus de la va- riole humaine (alastrim) chez la souris. Les doses efficaces sont bien inférieures au niveau toxique. Administrée à des ahuris par voie orale, une dose d'environ 5 mg/kg ou moins assure une protec- tion contre l'alastrim ou la vaccine, tandis que les souris sur- vivent à des doses d'au moins 1000 mg/kg. 

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  Dans cette formule, R1 représente un groupe acétyle, ou un groupe alkyle, alkényle ou   alkynyle   ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone et qui peut porter un ou plusieurs substituants qui sont chacun un atome d'halogène ou un groupe   hydroxy   qui peut être esté- rifié avec un reste d'acide carboxylique aliphatique inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ou bien R1 et R2 forment une chaîne triméthylénique, et R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou de fluor, au moins deux des symboles R2, R3 et R4 représentant des atomes d'hydrogène. 



   Des composés particulièrement actifs sont notamment ceux de formule   (1),où   R1 est un groupe méthyle, éthyle, allyle, 2-hydro- xyéthyle, acétoxyméthyle ou   2-acétoxyéthyle   et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 



   Certains des composés de formule (I), notamment ceux dans 
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 lesquels 81 représente un groupe m6thqle, Allvl A n11 gçt .S tH et R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, semblent of- frir un avantage sur d'autres composés de formule (I), notamment ceux où R1 représente un groupe acétyle, éthyle, hydroxyméthyle ou 2-hydroxyéthyle et R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, en ce que les premiers composés exercent un effet virustatique, tandis que les derniers peuvent retarder le développement du   vtrus   sans l'arrêter. 



   Les composés de formule (I) sont préparés en transfor- mant en sa thiosemicarbazone une isatine 1-substituée de formule (II), par des procédés connus. 

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  Dans cette formule, R1, R2, R3 et R4 ont la signification que leur est donnée plus haut. 



   Le composé de formule (II) est avantageusement traité par du thiosemicarbazide ; la réaction peut être exécutée en chauf- fant au reflux dans un solvant, par exemple de l'éthanol aqueux, des proportions moléculaires équivalentes des deux réactifs. Le pro- duit de formule (I) se sépare au refroidissement; il est recueilli et soigneusement lavé. Il peut être recristallisé dans un solvant par exemple le n-butanol. 



   Pour le traitement d'infections de virus variolique, un composé de formule (I) présenté sous une forme thérapeutiquement acceptable est administré à l'hôte. Le composé peut être présenté sous la forme d'une préparation pharmaceutique. 



   Le composé sous la forme produite dans sa synthèse chi- mique et ses solutions et suspensions dans les liquides qui y sont utilisés ne sont pas comme tels des préparations pharmaceutiques. 



  Le composé peut être avantageusement présenté sous la forme d'unités distinctes, telles que des comprimés, des capsules, des cachets, des ampoules ou des suppositoires, contenant chacune une quantité prédéterminée du composé. Il peut également être présenté sous la forme d'une poudre ou de granules, sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux, non aqueux ou émulsifié ou sous la forme d'une pommade. Pour l'usage parentéral, les pré- parations doivent être stériles et sont présentées en récipients scellés.

   Les préparations de la présente invention peuvent être obtenues par un quelconque des procédés connus en pharmacie et peu- vent comprendre un ou plusieurs des ingrédients accessoires sui- vants ; diluants, solutés, tampons, parfums, liants, dispersants, 

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 agents tensio-actifs, épaississants, lubrifiants, matières d'enro- bage, agents de conservation, antioxydants, bactériostats, véhicu- les pour suppositoires et pommades, et d'autres excipients appro- priés¯quelconques. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention. 



  Les températures sont données en degrés Celsius. 
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  EXEMPLE 1;- 1-Méthylisatine-S-thiosemicarbazone. 



   On chauffe au reflux pendant 30 minutes dans 200 cm3 d'éthanol aqueux à 50%, 16,1 g de 1-méthylisatine et 9,1 g de thio- semicarbazide. L'éthanol est chassé par distillation sous vide et le résidu est refroidi, filtré, lavé à l'eau chaude et recristalli- sé dans le n-butanol pour obtenir le produit, F. 245 . 
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  EXEMPLE 2.- lzlthylisatine-0-thiosemicarbazon . On dissout 23 g de sodium dans 1 litre d'éthanol absolu, on ajoute, en agitant, 147 g d'isatine et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On ajoute 308 g d'iodure d'éthyle et on poursuit le chauffage au reflux pendant 12 heures. L'éthanol et l'iodure d'éthyle sont chassés sous vide. On dissout le résidu en le chauffant au reflux dans 2 litres de benzène, on extrait la solution par 2 litres d'hydroxyde de sodium en deux fractions et on règle la solution alcaline au pH 1 par l'addition d'acide chlor- hydrique concentré ; une huile se sépare. Celle-ci est extraite par 
2 litres de benzène en fractions. La solution benzénique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le benzène est chassé sous vide. 



   On dissout le résidu   (l-éthylisatine)   en le chauffant au reflux dans 500 cm3 d'éthanol. On ajoute une solution de 91 g . de thiosemicarbazide dans 500 cm3 d'eau chaude et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. L'éthanol est chassé sous vide et le résidu est refroidi et secoué pour solidifier le produit. 



   Celui-ci est isolé par filtration et lavé à l'eau   chande,   mis en suspension dans 2 litres d'eau distillée à 80  et agité rapide- ment pendant 15 minutes, isolé par filtration et lavé à l'eau dis- tillée. On cristallise le résidu dans 3 litres de n-propanol et 

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 on le décolore au charbon pour obtenir 150 g de 1-éthylisatine-p-   thiosemicârbazone,   F. 204 . 
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  EXEMPLE 3.- 1-n-Propylisatine-S-thiosemicarbazone. La p-thiosemicarbazone, F. 1;93 , est préparée à partir de la 1-n-propylisatine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1. 
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  EXEMPLE 4.- 1-n-Butvlisatine-B-thioser..icarbazone. 



   On chauffe au reflux dans le benzène pendant 10 jours des proportions moléculaires équivalentes de 1-sodioisatine et de bromure de n-butyle. On filtre le liquide et on extrait le filtrat par de l'hydroxyde de sodium 2 N. On acidifie l'extrait par de 'l'acide chlorhydrique concentré- pour obtenir la   1-n-butylisatine   sous la forme d'une huile orangée qui se solidifie au repos, F.36 . 



  La   -thiosemicarbazone,   F. 155 , est: préparée à partir de l'isatine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1. 
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  EXEMPLE 5.- 1-n-Pentv1isatine-8-thiosemicarbazone 
On chauffe au reflux pendant 48 heures des proportions moléculaires équivalentes de   1-sodioisatine   et de bromure den-pen- tyle. Le mélange est refroidi et filtré. Le filtrat est extrait par un petit volume d'hydroxyde de sodium 2 N, et l'acidification de l'extrait alcalin par de l'acide chlorhydrique concentré donne la 1-n-pentylisatine, F. 47 . La   -thiosemicarbazone,   F. 184 , est préparée à partir de l'isatine d'une manière analogue à celle décri- te dans l'exemple 1. 
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  EXEMPLE 6.- 1-Isopropylisatine-8-thiosemicarbazone. 



   La 1-isopropylisatine, F. environ 62  (difficile à cristalliser), et sa g-thiosemicarbazone, F. 225 , sont préparées d'une manière analogue. 
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  EXEMPLE 7.- 1-Pro¯p-2'-ynylisatine-S-thiosemicarbazone. 



   La   1-prop-2'-ynylisatine,   F. 163 , et sa ss-thiosemicar- bazone, F. 250  (décomposition), sont préparées d'une manière analo- gue. 
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  EXEMPLE 8.- 1-Allvlisatine-fl-thiosemicarbazone. 



  De la   1-sodioisatine   provenant de 7,5 g d'isatine et 

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 du bromure d'allyle sont chauffés au reflux dans le xylène pendant 2 heures. Le mélange est filtré et extrait par de l'hydroxyde de sodium 2 N. L'extrait est clarifié par extraction à l'éther et   @   traité par de l'acide chlorhydrique pour précipiter des cristaux rouges de   1-allylisatiné,   F. 89 . 



   Cette isatine est traitée par une proportion molécu- laire équivalente de thiosemicarbazide en procédant suivant l'exem- ple 1. Le produit cristallise dans l'éthanol anhydre en cristaux orangés, F. 201 . 
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  EXEMPLE 9.- 1-Hydroxyméthylisatine-p-thlosemicarbazone. 



  La P-thiosemicarbazone  F. 230 , est préparée à partir de   lal-hydroxyméthylisatine   d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1. 
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  FJEWLE 10.- 1-2'-hYdroxyéthylisati e--thiosemicarbazone. 



   Des proportions moléculaires équivalentes de 1-sodio- isatine et de 2-chloréthanol sont chauffées au reflux pendant   48   heures. Le mélange est refroidi et filtré. Le filtrat est réduit à un faible volume et la   l-2'-hydroxyéthylisatine   se sépare par l'ad- dition d'éther de pétrole (Eb.   60-80 ).   Elle cristallise dans le méthanol aqueux en aiguilles orangées, F. 1180. 



   L'isatine est traitée par une proportion moléculaire équivalente de thiosemicarbazide en se conformant au procédé de l'exemple 1. Le produit cristallise dans le méthanol aqueux en aiguilles orangées vif,   F.247 .   
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  EXEMPLE ll..- l-AcétoXYIDéthylisatine-S-thiosem1carbazone. La 1-acétoxyméthylisatine, F.109 , qui est obtenue par l'action du chlorure d'acétyle sur la 1-hydroxyméthylisatine dans la pyridine, est traitée par du thiosemicarbazide dans de l'éthanol aqueux pour donner le produit, F. 230 , après cristallisation dans le n-butanol. 
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  EXEMPLE 12.-. 1-2'-AQtoxyéthYlisatine--thiosemicarbazone. 



   La 1-2'-acétoxyéthylisatine, F. 113 , et sa thiosemicar- bazone, F. 224  (décomposition) après cristallisation dans   l'étha-   

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 nol aqueux, sont préparées de manière analogue à partir de la 1-2'-hydroxyéthylisatine. 
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 IDUOIPLE 13.- 1-2> Brômoéthvlisatine-S-thiosemicarbazone. 



   La 1-so dioisatine est chauffée au reflux dans un excès de   1,2-dibromoéthane   pendant 12 heures; le solvant est .chassé sous vide et le résidu est extrait par du benzène chaud.'La solution benzénique est extraite par de l'hydroxyde de sodium 2 N et l'acidi- fication de l'extrait alcalin donne la   1-2'-bromoéthylisatine   sous la forme de plaques orangées, F. 131 , après cristallisation dans le méthanol. 



   La   p-thiosemicarbazone   est obtenue sous la forme d'aiguil les orangées, F. 2'27  (décomposition) après cristallisation dans le n-butanol, par   l'addition.d'une   solution méthanolique de l'isatine à 60  à une quantité équimolaire de thiosemicarbazone dans l'eau à la même température. 
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  EXEMPLE-14.- 1-Acétylisatine--thiosemicarbazone. La -thiosem1carbazone, F. 244 , est préparée à partir de la 1-acétylisatine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1. 



  EXEMPLE 15.-   5-Fluoro-1-méthyli satin e-0-thio s emi carbazon   
Des quantités équimolaires de   5-fluoro-1-sodioisatine   et d'iodure de méthyle sont chauffées au reflux dans l'éthanol pen- dant 48 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est extrait par du benzène. La solution benzénique est extraite par de l'hydroxyde de sodium 2 N. L'acidification par de l'acide chlorhydrique concen- tré de l'extrait alcalin donne la 5-fluoro-1-méthylisatine sous la 
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 forme d'aiguilles rouge clair, F. 15lu. La g-thiosemicarbazone, F. 260  après cristallisation dans   l'éthanol   est préparée à partir de l'isatine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 
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 EXEMPLE 16.- 1-Ethvl -fluorcisatine-S-thiosemicarbazone. 



   La 1-éthyl-5-fluoroisatine, aiguilles rouges, F. 131 , et sa   -thiosemicarbazone,   aiguilles orangées, F. 228 , sont prépa- rées de manière analogue à partir de la   5-fluoro-1-sodioisatine.   

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  EXEMPLE 17.- 1.7-Triméthvlèneisatine-S-thiosemicarbazone. 



   Des quantités équimolaires de 1,7-triméthylèneisatine (plaques rouges, F.191 ) et de thiosemicarbazide sont chauffées au reflux dans de l'éthanol aqueux. Le produit est recueilli et lavé soigneusement à l'eau chaude., il cristallise dans l'éthanol en plaques orangées, F. 236 . 
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  EXEMPLE 18.- 1.7-Diéthyli.satine -thiosemicarbazone. 



  La g-thiosemicarbazone, F. 2560 (décomposition, est préparée de même à partir de la-l,7-diéthylisatine. 



  EXEMPLE 19.- Comprimés. 
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 La 1-éthylisatine-p-thiosemicarbazone (250 parties) est triturée jusqu'à ce que les cristaux soient réduits en poudre fine, mélangée avec du lactose (50 parties) et de l'amidon (30 par- ties) et granulée avec un collage à 5% d'amidon ou avec une solu- tion alcoolique aqueuse à 10% de gélatine. La masse humide est ta- misée au travers d'un tamis comportant 7,9 mailles au cm. Les gra- nules sont séchés à environ 50 . Du stéarate de magnésium (1,5 par- tie) est ajouté. Le mélange est tamisé au travers d'un tamis com- portant 6,3 mailles au cm et pressé dans une presse appropriée en 
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 comprimé: VVa1t01aWat chacun 250 1üb da i-4V ltiô4tiaG"rtilj,vVayß- carbazone.

   Des comprimés contenant la   p-thiosemicarbazone   de la 
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 1-méthylisatine, 1-allylisatine, 1-2'-hydroxléthylisatine, 1-acéto- xymdthylisatins ou la l-2'=acétcxyéthylisatine sont prépares de manière analogue. 



    EXEMPLE   20. - Capsules 
Des capsules en gélatine dure sont chacune remplies avec 250 mg d'une poudre fine de la   -thiosemicarbazone   de la 1-méthylisa- tine, 1-éthylisatine, 1-n-propylisatine, 1-isopropylisatine. 1-n- butylisatine, 1-n-pentylisatine,   1-allylisatine,   1-prop-2'-ynylisati- ne, 1-hydroxyméthylisatine, 1-2'-hydroxyéthylisatine,   1-acétoxyméthyl   isatine,   1-2'-acétoxyéthylisatine,   1-2'-bromoéthylisàtine, 1-acétyl- isatine, 5-fluoro-1-méthylisatine, 1-éthyl-5-fluoroisatine, 1,7- triméthyléneisatine ou 1,7-diéthylisatine. 

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    EXEMPLE   21. - Capsules 
Les granules séchés., préparés dans l'exemple 19 et 
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 contenant soit la 1-éthylisatine-g-thiosemicarbazone, soit la 1-méthylisatine-p-thiosemicarbazone, sont introduits au moyen d'une burette dans des capsules en gélatine dure de façon que chacune d'elles contiennent.250 mg du constituant actif. 
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  EXEMPLE 22. bus-pension aQueuse'"1)our injection intramusculaire. 



  La 1-éthylisatine--tbiosemicarbazone est stérilisée en la chauffant pendant 1 heure à 1600. Un véhicule aqueux stérile est préparé en passant l'autoclave la solution suivante: alcool benzylique (2%), carboxyméthylcellulose sodique (2%), monooléate de polyoxyéthylène sorbitan   (0,1%)   et eau pour injection (pour faire 100%). En utilisant tout au long des précautions aseptiques, le médicament stérile   (20%)   est mélangé au véhicule aqueux stérile et une suspension fine est préparée en utilisant un broyeur à bou- lets stérile. 



   On prépare de:même des suspensions aqueuses de la ss-thio- semicarbazone de la 1-méthylisatine, 1-éthylisatinc, 1-n-propylisa- tine, 1-isopropylisatine, 1-n-pentylisatine, 1-allylisatine, 1-prop- 2'-ynylisatine, 1-hydroxyméthylisatine, 1-2'-hydroxyéthylisatine, 
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 1-acétoxyméthylisatine, 1-2'-acétoxyéthylisatine,l-2'-bromoéthyl- isatine, 1-acétylisatine, 5-fluoro-1-méthylisatine, 1-éthyl-5-fluoro. isatine, 1,'7-triméthylèneisatine ou 1,7-ùiéthylisatine. 



  EXEMPLE 23.- suspension pour injection. 



  La 1-éthylisatine-g-thiosemicarbazone réduite en poudre fine est stérilisée en la chauffant en minces couches pendant 1 heu- re à 160  dans un récipientoouvert, et de l'huile d'arachide est sté- rilisée en la chauffant à 106  pendant 1 heure. En utilisant tout au long des précautions aseptiques, une suspension contenant 200 mg de médicament /cm3 est préparée comme suit:

   l'huile d'arachide sté- rile est ajoutée au médicament stérile dans un broyeur à boulets en porcelaine stérile, muni de boulets en porcelaine, le mélange est broyé jusqu'à ce que le médicament soit convenablement en suspension 

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 dans l'huile d'arachide et la suspension est introduite dans des ampoules stériles appropriées ou des récipients stériles appropriés pour plusieurs doses qui sont   scellés   de la façon habituelle. 
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 Une suspension semblable de 1-méthylisatine-g-thiosemi- carbazone est préparée de la même façon. 



  EXEMPLE   24.-   Pommade ophtalmigue stériel, 
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 la 1-éthylisatine-p-thlosemicarbazone réduite en poudre fine est stérilisée en la chauffant en minces couches à 160  pen- dant 1 heure. One pommade contenant 5% du médicament est préparée en mélangeant le médicament stérile avec un véhicule fondu stérile pour pommades ophtalmiques   (Pharmacopée -Anglaiser   et en agitant dans des   conditions,aseptiques   jusqu'à refroidissement. La pommade ophtal- mique médicamenteuse est conditionnée en lots de 4 g dans de petits tubes à presser stérilisés. 



   Une pommade analogue est préparée en triturant la   m6dica-   ment stérile dans un mortier stérile avec un peu de paraffine li- quide stérile et en ajoutant ensuite le véhicule fondu stérile pour pommades ophtalmiques et en procédant comme décrit plus haut. 



   On prépare des pommades analogues contenant la   p-thio-   semicarbazone de la 1-méthylisatine,   1-allylisatine,   1-2'-hydroxy- éthylisatine, 1-acétoxyméthylisatine ou   l-2'-acétoxy4thylisatine.   
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  R E V E N D I C A T 1 0 N 8 1.- Procédé de préparation de p-thlosemicarbazones d'isa- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

tines substituées en 1 de formule (I) EMI10.4 où R1 représente un groupe acétyle,ou un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone et qui peut porter un ou plusieurs substituants qui sont chacun un atome d'halogène ou un groupe hydroxy qui peut être estrifié avec un reste d'acide carboxylique aliphatique inférieur, R2 représen- <Desc/Clms Page number 11> te un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou éthy- le ou bien R1 et R2 forment une chaîne triméthylénique, et R3et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou de fluor, au moins deux des symboles R2, R3 et R4 représentant des atomes d'hydrogène, caracté- risé en ce qu'une isatine substituée en 1 de formule (II) EMI11.1 où R1, R2, R3 et R4 ont la signification qui leur est donnée plus haut,

est transformée par des procédés connus en sa thiosemicarba- zone.

2. - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) comme défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'un com- posé de formule (II)comme défini dans la revendication 1 est trai- té par du thiosemicarbazide.

3. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que dans les composés de formule (II) et dnas les composes de formule (I) qui en sont préparés R1 représente un groupe méthyle, éthyle, allyle, 2-hydroxyéthyle, acétoxyméthyle ou 2-acétoxyéthyle et R2 et R4 représentent des atomes d'hydrogène.

4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que dans les composés de formule (II) et dans les composés de for- mule (I) qui en sont préparés R1 représente un groupe méthyle, ally- le ou acétoxyméthyle.

5. - Procédé de préparation de composés de formule (I) comme défini dans la revendication 1, en substance comme décrit ci- dessus.

6. - -Thiosemicarbazone d'isatine substituée en 1 de formule (I) comme défini dans la revendication 1. EMI11.2

7.- 1-Méthylisatine--thiosemicarbazone. EMI11.3 8.- 1-Ethlisatine--thioseioa¯rha¯Qne, <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 9.- 1-Allylisatine-p-t-hiosemicarbazone.

10.- 1-2'-Hydroxyéthylisatine--thiosemicarbazone.

11.- 1-Acétoxyméthylisatine-p-thiosemicarbazone.

12.- 1-2'-Acàtolyéthyliàatine-µ-thiosemicarbazone.

13. - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une ss-thiosemicarbazone d'isatine substituée en 1 de formule (I) comme défini dans la revendication 1.

14.- Comprimé ou suspension injectable stérile, carac- térisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) comme défini dans la revendication 1.

15.- Préparation pharmaceutique contenant un composé de formule (I) comme défini dans la revendication 1, en substance comme décrit. ci-dessus.