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Publication number: BE613154A
Authority: BE

Description


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  "Thiocarbanilides à propriétés anti-inflammatoires et antifongiques. 



   L'invention est relative à des thiocarbanilides (ou N,N'-diarylthiourées) à propriétés anti-inflammatoireset antifongiques, renfermant dans leur molécule des groupements halogénés, notamment des groupements fluoro. 



   Ces composés répondent à la formule générale: 
 EMI1.1 
 dans laquelle Ar et Ar' peuvent être des noyaux benzéniques halogénés ou d'autres radicaux aromatiques ou hétérocycliques, également halogénés. 



   Suivant l'invention, de tels thiocarbanilides sont 

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 préparés faisant réagir des isothiocyanates d'aryles appropriés avec des arylamines convenables selon les schémas suivants: 
 EMI2.1 
 a) Ar-N=C=S + H 2N-Art w Ar-NH-G-NH-Ar S 
 EMI2.2 
 b) Ar'-N=C=S + :,2 r ##- Ar'-NH-C-HHAr      Un des composés les plus   intéressants   de la série des 
 EMI2.3 
 thiocarbanilides suivant l'invention est le 3,5-dichloro-.14.1-.'lucro- 
 EMI2.4 
 thiocarbanilide de formule: F-( )-NH-C-NH- 1 t II ) \=== Cl 
 EMI2.5 
 Poids molécula..:315 Analyse   élémentaire :  
Calculé pour C13H9SN2FCl2 
 EMI2.6 
 G: 49,6%; H: 7,3%; N: $,9%; F: 7,i'ô; Cl: 22,3% 
Trouvé:
C:   49,3%;   H : 7,1%; N :   8,5%;   F: 6,05%;

   Cl:   22,3%  
Ce nouveau produit de formule (II) se présente sous forme de fins cristaux incolores, fondant à 148 C (en tube capillaire). Il est insoluble dans l'eau, peu soluble dans les alcools et les glycols, dans le   diméthylformamide   et dans l'acide acétique. 



  Il est soluble dans l'oléate d'éthyle, le myristate   d'isopropyle   et dans les excipients huileux pour pommades et onguents. 



   Ce produit de formule II peut être préparé par exemple suivant l'un ou l'autre des procédés décrits aux exemples suivants. 



  Exemple 1
Le procédé de préparation de cet exemple est basé sur la condensation de l'isothiocyanate de p-fluorophényle avec la 3.5-dichloroaniline selon l'équation: 
 EMI2.7 
 

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On maintient dans une enceinte chaude à   environ     50-55 C,   pendant 3 heures, une solution de 50 cm3 d'éthanol absolu, 
 EMI3.1 
 16,2 gr (0,1 mole) de 3,5-dicnloroaniline, et 15,3 gr (0,1 s.ale)   d'isothiocyanate   de   p-fluoropnényle.   On laisse reposer   curant.   10 heures, on essore et on recristallise. 



  Exemple 2
Le procédé de préparation de cet exemple est casé sur 
 EMI3.2 
 la condensation de lrisothioc;anatc de 3,5-d.ichloroptérayle avec la p-flucroaniline selon l'équation: 
 EMI3.3 
 
On maintient dans une enceinte chaude à environ 50-55 C, pendant 3 heures, une solution de 50   cet   d'éthanol absolu, 11,1 gr (0,1 mole) de p-fluoroaniline et 20,4 gr (0,1 sole)   d'isothiocyanate   de 3,5-dichlorophényle. 



   On laisse au repos pendant 6 heures, on essore   t   on recristallise dans de l'éthanol. 



   D'autres exemples de   thiocarbanilides   halogènes ayant des propriétés anti-inflammatoires et antifongiques suivant l'invention sont: 1 ) le   3-bromo-4'-fluorothiocarbanilide:   
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 0) le., 3.6-diméthoxy-kt-fluorothiocarbanilide: 
 EMI3.6 
 3 ) le   4-bromo-4'-fluorothiocarbanilide:   
 EMI3.7 
 Activité antifongique in vitro
Les activités mycostatiques des thiocarbanilides halo- 

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 génés (II), (III), (IV) et (V) ont été étudiées. 



   Aux tableaux I et II annexés, des résultats sont donnés en ce qui concerne l'activité du produit de formule (II), respectivement après 7 jours et après 15 jours, et-ce pour diverses concentrations de ce produit et sur divers organismes. 



   Pour la bonne compréhension de ces tableaux, on considérera qu'un carré blanc correspond à 100% d'activité du produit (II) à la concentration correspondante pour l'organisme envisagé, un quart de carré blanc correspond à 25% d'activité, etc. Réciproquement, un quart de carré hachuré correspond à 25% de croissance de l'organisme, etc. 



   Certaines activités in vitro des produits (III), (IV) et (V) vis-à-vis de trois organismes (Candida albicans, Microsporum canis et   Histoplasma   duboisi) sont données ci-dessous. 



   Pourcentage d'inhibition à la concentration donnée 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> C.albicans <SEP> M.canis <SEP> H, <SEP> duboisi
<tb> (III) <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 1/100.000 <SEP> : <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 1/100.000 <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/100.000
<tb> (IV) <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/10.000 <SEP> : <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/5.000 <SEP> . <SEP> 100% <SEP> entre <SEP> 1/20.000
<tb> et <SEP> 1/50.000
<tb> (V) <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/8.000 <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 1/$.000 <SEP> 100% <SEP> à <SEP> 1/20.000
<tb> 
 Etudes expérimentales in vivo
Des études expérimentales in vivo ont été réalisées pour le produit (II) désigné ci-après par   "951".   



  A Pouvoir antifongique
Des cobayes étaient infectés expérimentalement avec du Microsporum canis. On prévoyait un traitement journalier des animaux par application de pommade au 951 (1% de produit actif dans du Carbowax). Le traitement débutait le lendemain du jour où l'infection était reconnue et les lésions installées (en moyenne 8 jours après l'inoculation). Des observations régulières des sujets   étaient faites : de l'évolution de l'infection (lumière de   Wood, examens microscopiques et cultures) et des lésions (examen macroscopique). 

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   Des expériences ont porté sur 7 cobayes traités au 951 et 9 animaux témoins non traités. 



   Les résultats sont donnés au tableau suivant. 



   7 sujets traités 9 sujets témoins non traités Infection Terminée au 25e jour Terminée au 47e jour Lésions Terminées au   34e   jour Terminées au 51e jour 
Ces résultats font apparaître que l'activité antifongi- que du 951 est très marquée puisque le temps d'infection est fort réduit chez les animaux traités par rapport à celui des témoins (gain moyen de 22 jours), et que le 951 possède une activité inté- ressante sur les lésoins mêmes, puisqu'elles sont moins graves chez les sujets traités que chez les témoins et qu'elles guérissent plus rapidement (gain moyen de 17 jours). 



   Le jour 0 est celui de l'inoculation; les lésoins apparaissent en général au jour 6, l'infection est reconnue au jour 7 et le traitement débute au jour 8 et est maintenu en moyenne pen- dant 3 semaines. 



  B Pouvoir anti-inflammatoire 
On provoque expérimentalement une dermite   cnez   le cobaye. Dès que les lésoins sont installées, on instaure un trai- tement au 951 à 1% dans du Carbowax chez un lot de 5 animaux ;   autres animaux sont traités au carbowax pur et enfin 3 autres ne   sont pas traités. 



   Les résultats font apparaître que le 951 possède une activité anti-inflammatoire nette : dans le groupe traité avec ce produit, la guérison s'obtient en moyenne après 9 jours, alors que chez le groupe traité au Carbowax seul cette guérison s'observe au pour 14e jour pour 3 animaux et après le 19e jour/les 2 autres. Enfin, chez les témoins non traités, la guérison s'observe dans un cas au 13e jour et dans les deux autres cas après le 19e jour. 



  Essais cliniques 
Le 951 a été utilisé en applications locales. A titre 

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 d'exemples, on peut rapporter les observations suivantes.    



  - Un cas d'eczématide de la voûte plantaire ; dûau Ctenomyces inter-   digitalis: guérison obtenue après 15 jours. 



  - Un cas de mycose interdigitale compliquée de dyshidrose, dû au Ctenomyces mentagrophytes: guérison en 3 semaines. 



  - Deux cas de mycose interdigitale légère, l'un dû au   Ctenomyces   mentagrophytes, l'autre au Trichophyton rubrum: guérison totale dans les deux cas en 3 semaines. 



  - De nombreux patients traités au 951 en pommade ont signalé un soulagement très net dès les premières applications. 



   Les thiocarbanilides halogènes, en particulier les thiocarbanilides fluorés sont donc des substances antifongiques intéressantes destinées à combattre les mycoses chez l'homme, chez l'animal et chez les plantes. Ces produits peuvent être utilisés soit par la voie externe (en pulvérisations, en lotions, en pommades etc. ), soit par la voie interne (voies orale et parentérale). Aux doses actives, les thiocarbanilides halogénés possèdent une toxicité très faible et sont tolérés facilement à des concentrations dépassant 1 gr par kilo d'animal. Le spectre d'activité est très 
 EMI6.1 
 vaste et englobe même des organismes, tels que Histoplasnp,qui sont généralement très résistants vis-à-vis de la chimiothérapie. 
 EMI6.2 
 nL'r'Et'D ICATIU1S 
1.

   A titre de produits ayant des propriétés antiinflammatoires et antifongiques, destinés particulièrement au traitement des mycoses chez l'homme, les animaux et les plantes, les thiocarbanilides renfermant dans leur molécule des groupements halogénés, notamment des groupements fluoro.

Claims

2. Thiocarbanilides à propriétés anti-inflammatoires et antifongiques suivant la revendication 1, répondant à la formule (I) précédente, dans laquelle Ar et Art peuvent être des noyaux benzéniques halogénés ou d'autres radicaux aromatiques ou hétéro- <Desc/Clms Page number 7> cycliques halogénés également.

3. A titre de nouveaux produits suivant les revendications 1 ou 2, le 3,5-dichloro-4'-fluorothiocarbanilide, le 3-bromo- 4'-fluorothiocarbanilide, le 3,6-diméthoxy-4t-fluorothiocarbanilide EMI7.1 et le l-bromo-lt-fluorothiocarbanilide.

4. Procédé de préparation de thiocarbanilides ayant des propriétés antifongiquas et anti-inflammatoires, comprenant dans leur molécule des groupements halogénés, dans lequel on fait réagir des isothiocyanates d'aryles avec des arylamines.

5. Procédé de préparation suivant la revendication 4, comprenant la condensation de l'isothiocyanate de p-fluorophényle avec la 3,5-dichloroaniline en présence d'éthanol pour donner le EMI7.2 3,5-dichloro-4f-fluorothiocarbanilide.

6. Procédé de préparation suivant la revendication 4, comprenant la condensation de l'isothiocyanate de 3,5-dichlorophé- nyle avec la p-fluoroaniline en présence d'éthanol pour donner le 3,5-dichloro-4'-fluorothiocarbanilide.