CH628881A5 - Derives du p-aminomethyl benzene-sulfonamide, leur procede de preparation et medicaments les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du p-aminométhylbenzènesulfonamide ayant des activités chimiothérapi-ques antibactérienne et cicatrisante, qui sont en particulier utilisables en thérapeutique humaine pour le traitement des lésions infectées de la peau et des brûlures.
Ces composés répondent à la formule générale
(I)
m n+
n dans laquelle M est un ion d'un atome métallique choisi parmi l'argent, le zinc, l'aluminium, le cuivre et le cérium et n est un nombre entier de 1 à 4.
Les nouveaux composés sont des dérivés du p-aminométhyl-benzènesulfonamide salifiés par des ions d'argent (Ag), de zinc (Zn), d'aluminium (Al), de cuivre (Cu) et de cérium (Ce).
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce qu'on salifie le p-aminométhylbenzènesulfonamide à l'aide d'un sel d'un métal choisi parmi l'argent, le zinc, l'aluminium, le cuivre et le cérium.
La salification est réalisée de préférence en milieu aqueux, sous agitation et en présence de bicarbonate de sodium. Les sels utilisables pour la réaction sont notamment des chlorures et des nitrates.
Les composés de formule I sont récupérés par filtration à basse température.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés de l'invention.
l ch2-nhs
30 On dissout 18,6 g de p-aminométhylbenzènesulfonamide dans 50 cm 3 d'eau distillée. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium et, sous agitation, 10 g de ZnCl2 anhydre dissous dans la plus faible quantité possible d'eau distillée.
On laisse reposer à la température de 5°C pendant 24 h et on filtre 35 ensuite le produit formé. Le produit obtenu se présente sous forme de poudre blanche non hygroscopique et stable.
Exemples 3 à 5:
De la même façon et dans les mêmes conditions expérimentales, 40 on prépare les sels d'aluminium, de cuivre et de cérium du p-aminométhylbenzènesulfonamide.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques, qui sont rapportés ci-après, mettent en évidence que les composés de formule I présentent une action antibactérienne à l'encontre des 45 germes qui, d'habitude, infectent les lésions de la peau et les brûlures et exercent également une action favorable sur les processus de cicatrisation.
L'invention à donc également pour objet un médicament présentant notamment les activités indiquées ci-dessus, caractérisé en ce so qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de p-
aminométhylbenzènesulfonamide salifié par de l'argent, du zinc, de l'aluminium, du cuivre ou du cérium.
Le principe actif est généralement associé à un véhicule thérapeu-tiquement administrable.
55 On donnera ci-après les résultats d'une étude toxicologique et pharmacologique effectuée à titre d'exemple sur les sels d'argent et de zinc.
Etude toxicologique
60 Les produits des exemples 1 et 2 sont très peu toxiques.
Ainsi, par voie intrapéritonale, la DL50 chez la souris a été, respectivement, de 55 mg/kg et de 80 mg/kg.
Par application topique, aussi bien sur la peau de lapins que sur la peau de rats, les produits des exemples 1 et 2 ont été également bien 65 tolérés et sans toxicité apparente.
On a pu appliquer de fortes doses de ces produits mis en suspension dans des excipients appropriés, sans noter aucun signe toxique.
3
628 881
L'application des produits a été réalisée aussi bien sur la peau d'animaux après dépilation qu'après dépilation et abrasion, de façoii à obtenir sur la peau des lésions continues.
Pour l'évaluation de la toxicité chronique des dérivés à tester, on a pu constater que, même après une administration chez le rat pendant 45 d consécutifs et chez le lapin pendant 30 d consécutifs, par application de ces produits sur de la peau dépilée et normale ou sur de la peau dépilée ayant subi une abrasion de sa surface, à l'aide d'une suspension à 10% et 20% des produits, et en utilisant des doses qui varient entre 250 mg/kg et 750 mg/kg, aucun des animaux soumis au traitement n'a montré de signes de toxicité ou d'intolérance liés à l'administration du produit.
En particulier, les examens pratiqués par l'étude de l'accroissement pondéral, de la formule sanguine, de la glycémie, de l'azotémie, des transaminases et de l'excrétion urinaire, n'ont révélé aucune altération.
De même, aucune altération n'a été décelée par des examens anatomopathologique et physiologique réalisés au niveau des principaux organes des animaux traités. De même, l'examen histologique, réalisé sur des lambeaux de peau provenant des animaux traités, n'a révélé aucune altération de type inflammatoire ou dégénératif due au traitement par les produits des exemples 1 et 2.
Etude pharmacologique A) Action antibactérienne
On a essayé dans plusieurs épreuves l'activité antibactérienne des produits des exemples 1 et 2, par rapport au p-aminométhylbenzènesulfonamide. Ces essais ont été réalisés par la méthode des dilutions dans l'agar sur milieu de Mueller-Hinton. L'inoculum est préparé à l'aide d'un appareil automatique d'inoculation en plusieurs points, appelé Multipoint inoculation, à l'aide d'une culture de bouillon de 24 h, diluée à 1/10.
Les substances essayées sont mises en suspension dans une solution de Twin.
Les souches de germes utilisées sont les suivantes:
E. coli 130; E. coli 3671 ; E. coli K 12; E. coli 334; Pseudomonas 66/5; Pseudomonas 630412; Pseudomonas Paffoni; Staphilococcus 209 P; Staphilococcus 153; Proteus vulgaris 66/24; Proteus marg. 66/68; Proteus mirab. 564; Proteus mirab. 250; Serrata marcescens 67/14; Salmonella 29582; Salmonella gr.B; Providencia 70/13.
Dans ces essais, les composés des exemples 1 et 2 ont présenté une action inhibitrice plus puissante et à des concentrations plus faibles que le p-aminométhylbenzènesulfonamide sur la croissance des colonies de germes.
Les Pseudomonas, les staphylocoques et E. coli ont été particulièrement sensibles à l'action des produits des exemples 1 et 2.
B) Action protectrice sur des brûlures induites expérimentalement
On a provoqué, sur le dos de rats mâles de la souche Sprague-
Dawley, 24 h avant la dépilation, des brûlures expérimentales à l'aide d'un appareil à eau chaude capable de produire des brûlures locales 5 d'intensité étalon. La gravité de la lésion provoquée est évaluée à l'aide d'une injection intraveineuse d'un colorant vital, le bleu d'Evans.
Dans ces épreuves, on a pu constater que l'administration locale préalable des produits des exemples 1 et 2, à la dose de 500 mg/kg, io exerce une action protectrice sur les brûlures induites expérimentalement, en inhibant ou en diminuant l'intensité et la gravité des lésions locales. La protection exercée par les produits des exemples 1 et 2 est supérieure à celle exercée par le p-aminométhylbenzènesulfonamide. Le pourcentage de létalité obtenu pour les animaux brûlés, après 15 48 h, est inférieur dans le lot des animaux traités par les produits des exemples 1 et 2 à celui obtenu pour le lot d'animaux témoins ou pour celui des animaux traités par des doses équivalentes de p-aminométhylbenzènesulfonamide.
C) Action cicatrisante
20 Pour évaluer l'action cicatrisante des produits des exemples 1 et 2, on a percé des trous de diamètres égaux dans les oreilles de lapins de race New Zealand et on a mesuré le temps nécessaire à la cicatrisation de ces trous chez des lapins témoins non traités, chez des lapins traités localement, autour du trou percé dans l'oreille, à l'aide d'une 25 suspension à 10% de p-aminomêthylbenzènesulfonamide ou d'une suspension de même concentration des produits des exemples 1 et 2.
On a pu constater que le processus de régénération tissulaire et de cicatrisation chez les lapins traités avec les produits des exemples 1 et 2 est beaucoup plus rapide que chez les animaux témoins ou traités 30 par le p-aminométhylbenzènesulfonamide.
Les médicaments de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine pour leur activité chimiothérapique antibactérienne, et pour leur action cicatrisante et protectrice sur les brûlures.
Les essais effectués indiquent que les nouveaux produits peuvent 35 être utilisés plus avantageusement que les p-aminométhylbenzène-sulfonamide en thérapeutique humaine, pour toutes les affections cutanées sensibles à l'action sulfamidique.
Les nouveaux produits peuvent être administrés par voie cutanée topique, sous forme d'aérosols pour application locale, sous forme de 40 pommade, crème, lotion ou pulvérisation.
Ils peuvent être associés à des véhicules ou à des excipients appropriés. On donnera ci-après, à titre non limitatif, quelques exemples de formulation pharmacologique du produit: pommade, lotion, crème, pulvérisation, contenant de 0,5 à 2% de produit actif, 45 en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique convenable.
La dose du produit administrable journellement varie selon les nécessités thérapeutiques.
R
Claims (6)
- 6288812REVENDICATIONS 1. Dérivés du p-aminométhylbenzènesulfonamide de formuleSOaNH-m n+Exemple 1:Préparation du sel d'argent du p-aminométhylbenzènesulfon-amide so2nh2Ag+L CH2NHa dans laquelle M est un ion d'un atome métallique choisi parmi l'argent, le zinc, l'aluminium, le cuivre et le cérium, et n est un nombre entier de 1 à 4.
- 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on salifie le p-aminométhylbenzènesulfonamide à l'aide d'un sel d'un métal choisi parmi l'argent, le zinc, l'aluminium, le cuivre et le cérium.
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction de salification est réalisée en milieu aqueux, en présence de bicarbonate de sodium et sous agitation.
- 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel métallique est un nitrate ou un chlorure.
- 5. Médicament ayant notamment des activités antibactérienne, cicatrisante et protectrice sur les brûlures de la peau, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1.
- 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est associé à des véhicules et excipients pharmaceutiques appropriés pour une administration par voie cutanée topique.S1# ch2 - nh2On dissout 18,6 g de p-aminométhylbenzènesulfonamide dans 50 cm3 d'eau distillée. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium et, sous agitation, 17 g de nitrate d'argent dissous dans la plus faible quantité possible d'eau distillée. On refroidit et on filtre ensuite sur15 Büchner. On obtient un produit blanc et amorphe que l'on sèche sous vide à 60°C dans une étuve. On conserve le produit à l'abri de la lumière.Poids moléculaire: 292,9. Formule brute: C7H9N2S02Ag.2o Exemple 2:Préparation du sel de zinc de p-aminométhylbenzènesulfonamide so2nh-Zn++
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