CH405269A - Procédé de préparation de thiocarbanilides - Google Patents

Procédé de préparation de thiocarbanilides

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CH405269A
CH405269A CH79563A CH79563A CH405269A CH 405269 A CH405269 A CH 405269A CH 79563 A CH79563 A CH 79563A CH 79563 A CH79563 A CH 79563A CH 405269 A CH405269 A CH 405269A
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CH
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thiocarbanilides
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halogenated
reacted
treated
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CH79563A
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English (en)
Inventor
Phuc Buu-Hoi Nguyen
Dat Xuong Nguyen
Original Assignee
Madan Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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Description


  



  Procédé de préparation de thiocarbanilides
 L'invention est relative à des thiocarbanilides (ou
N,   N'diaryl-thiourées)    à propriétés anti-inflammatoires et antifongiques, renfermant dans leur molécule des groupements   halogénés,    notamment des groupements fluoro.



  Ces composés répondent à la formule générale :
EMI1.1     
 dans laquelle   Ar et Ar'sont    des noyaux benzéniques   halogénés    ou d'autres radicaux aromatiques ou hétérocycliques, également halogènes.



   Suivant l'invention, de tels thiocarbanilides sont préparés en faisant réagir des   isothiocyanates    d'aryles appropriés avec des arylamines convenables selon les schémas suivants :
EMI1.2     

 Un des composés les plus intéressants de la série des thiocarbanilides suivant l'invention est le 3, 5-dichloro-4'-fluoro-thiocarbanilide de formule :
EMI1.3     

Poids moléculaire : 315
Analyse élémentaire :
Calculé pour   C13H9SN2FCI2   
 C : 49,   6'0/o    ; H : 7,   38/o    ; N : 8,   98/o    ; F : 5,   9 /o    ;
 Cl : 22,   3 O/o   
Trouvé :
 C :   49, 3"'/o    ; H : 7,   1e/o    ; N : 8,   5 /o    ;

   F : 6,   05, D/o    ;
 Cl :   22,      31olo    ;
 Ce nouveau produit de formule (II) se présente sous forme de fins cristaux incolores, fondant à   1480    C (en tube capillaire). Il est insoluble dans   l'eau,    peu soluble dans les alcools et les glycols, dans le diméthylformamide et dans l'acide acétique.



  Il est soluble dans l'oléate d'éthyle, le myristate   d'isopropyle    et dans les excipients huileux pour   pom-    mades et onguents.



   Ce produit de formule II peut être préparé par exemple suivant 1'un ou l'autre des procédés décrits aux exemples suivants. 



   Exemple   1   
 Le procédé de préparation de cet exemple est basé sur la condensation de l'isothiocyanate de p-fluorophényle avec la 3, 5-dichloroaniline selon l'équation :
EMI2.1     

 On maintient dans une enceinte chaude Ó environ 50-55¯ C, pendant 3 heures, une solution de 50 cm3 d'Úthanol absolu, 16,2g (0,1 mole) de 3,5-dichloroaniline et 15,3 g (0,1 mole) d'isothiocyanate de p-fluorophÚnyle. On laisse reposer durant 10 heures, on essore et on recristallise.



   Exemple 2
 Le procédé de préparation de cet exemple est basé sur la condensation de   l'isothiocyanate    de 3, 5-dichlorophényle avec la p-fluoroaniline selon l'équation :
EMI2.2     

 On maintent dans une enceinte chaude à environ   50 550    C, pendant 3 heures, une solution de   50cm3 d'éthanol    absolu,   11,    1 g (0, 1 mole) de pfluoroaniline et 20, 4 g (0, 1 mole)   d'isothiocyanate    de 3,   5-dichlorophényle.   



   On laisse au repos pendant 6 heures, on essore et on recristallise dans de méthanol.



   D'autres exemples de thiocarbanilides   halogénés    ayant des propriétés anti-inflammatoires et antifongiques suivant l'invention sont :   10)    le 3-bromo-4'-fluorothiocarbanilide :
EMI2.3     
   20)    le 3,   6-dimethoxy-4'-fluorothiocarbanilide    :
EMI2.4     
   30)    le 4-bromo-4'-fluorothiocarbanilide :
EMI2.5     

 Activité   antifongique in vitro   
 Les activités mycostatiques des thiocarbanilides   halogénés    (II), (III), (IV) et (V) ont été étudiées.



   Aux tableaux I et II annexés, des résultats sont donnés en ce qui concerne l'activité du produit de formule (II), respectivement après 7 jours et après 15 jours, et ce pour diverses concentrations de ce produit et sur divers organismes.



   Pour la bonne compréhension de ces tableaux, on considérera qu'un carré blanc correspond à   100 ouzo    d'activité du produit   (II)    à la concentration correspondante pour l'organisme envisagé, un quart de carré blanc correspond à   25'o/o d'activité,    etc. Réci  proquement,    un quart de carré hachuré correspond à   Z5 10/o    de croissance de l'organisme, etc.



   Certaines activités in vitro des produits   (III),      (IV)    et   (V)    vis-à-vis de trois organismes (Candida albicans, Microsporum canis et   Histoplasma duboisi)    sont données ci-dessous.



   Pourcentage   d'inhibition    à la concentration   donnée   
Substance   C.      albicans    M. canis H. duboisi
 (III) 50% Ó 1/100000   5010/o    à   l/lO0000 100 /o à    1/100000
   (IV)      100"/. à 1/10000      100      ;

  'O/o    à   1/5000      100 /o    entre
   1/20000    et   1/50000   
   (V) 100'0/o à    1/8000 50 % Ó 1/8000 100% Ó 1/20000 
 Etudes expérimentales in vivo
 Des études expérimentales in vivo ont été   réali-    sées pour le produit   (II)    désigné ci-après par     951  .   



  A Pouvoir antifongique
 Des cobayes étaient infectés expérimentalement avec du Microsporum canis. On prévoyait un traitement journalier des animaux par application de pommade au 951   (1"Vo    de produit actif dans du Carbowax). Le traitement débutait le lendemain du jour où l'infection était reconnue et les lésions installées (en moyenne 8 jours après l'inoculation). Des obser  vations    régulières des sujets étaient faites : contrôle de l'évolution de l'infection (lumière de   Wood,    examens microscopiques et cultures) et des lésions (examen macroscopique).



   Des expériences ont porté sur 7 cobayes traités au 951 et 9 animaux témoins non traités.



   Les résultats sont donnés au tableau suivant.



   7 sujets traités 9 sujets témoins non traites
Infection Terminée au 25e jour Terminée au   47"jour   
Lésions Terminées au 34e jour Terminées au   51''jour   
 Ces, résultats font apparaître que l'activité antifongique du 951 est très marquée puisque le temps d'infection est fort réduit chez les animaux traités par rapport à celui des témoins (gain moyen de 22 jours), et que le 951 possède une activité   intéres-    sante sur les lésions mêmes, puisqu'elles sont moins graves chez les sujets traités que chez les témoins et qu'elles guérissent plus rapidement (gain moyen de 17 jours).



   Le jour 0 est celui de l'inoculation ; les lésions apparaissent en général au jour 6, l'infection est reconnue au jour 7 et le traitement débute au jour 8 et est maintenu en moyenne pendant 3 semaines.



  B Pouvoir anti-inflammatoire
 On provoque expérimentalement une dermite chez le cobaye. Dès que les lésions sont installées, on instaure un traitement au 951 à   1  /o    dans du   Carbowax    chez un lot de 5 animaux ; 5 autres animaux sont traités au   Carbowax    pur et enfin 3 autres ne sont pas traités.



   Les résultats font apparaître que le 951 possède une activité anti-inflammatoire nette : dans le groupe traité avec ce produit, la guérison s'obtint en moyenne après 9 jours, alors, alors que chez le groupe traité au Carbowax seul cette guérison s'observe au 14e jour pour 3 animaux et après le   19e    jour pour les 2 autres. Enfin, chez les témoins non traités, la guérison s'observe dans un cas au 13e jour et dans les deux autres cas après le   19e    jour.



   Essais cliniques
 Le 951 a été utilisé en applications locales. A titre d'exemples, on peut rapporter les observations suivantes.



  -Un cas   d'eczématide    de la voûte plantaire ; dû
 au Ctenomyces   inter-digitalis : guérison    obtenue
 après 15 jours.



  -Un cas de mycose inter-digitale compliquée de
 dyshidrose, dû an   Stenomyces    mentagrophyte    :   
 guérison en 3 semaines.



  Deux cas de mycose inter-digitale légère, l'un
 dû au Ctenomyces mentagrophytes, l'autre au
 Trichophyton rubrum : guérison totale dans les
 deux cas en 3 semaines.



     -De    nombreux patients traités au 951 en pommade
 ont signalé un soulagement très net dès les
 premières applications.



   Les thiocarbanilides   halogénés,    en particulier les thiocarbanilides fluorés sont donc des substances antifongiques intéressantes destinées à combattre les mycoses chez l'homme, chez l'animal et chez les plantes. Ces produits peuvent être utilisés soit par la voie externe (en pulvérisations, en lotions, en pommades etc.), soit par la voie interne (voies orale et parentérale). Aux doses actives, les thiocarbanilides   halogénés    possèdent une toxicité très faible et sont tolérés facilement à des concentrations   dépas-    sant 1 g par kilo d'animal. Le spectre d'activité est très vaste et englobe même des organismes, tels que
Histoplasma, qui sont généralement très résistants vis-à-vis de la chimiothérapie.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de thiocarbanilides ayant des propriétés antifongiques et anti-inflammatoires de formule générale : EMI3.1 dans laquelle Ar et Ar'sont des noyaux benzéniques halogénés ou d'autres radicaux aromatiques ou hété- rocycliques, également halogénés, caractérisé en ce qu'on fait réagir des isothiocyanates d'aryles avec des arylamines selon les schémas suivants : EMI4.1 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiocyanate de p-fluorophényle avec la 3, 5-dichloroaniline en présence d'Úthanol pour donner le 3, 5-dichloro-4-fluorothio- carbanilide.
    2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiocyanate de 3, 5-dichlorophényle avec la p-fluoroaniline en présence d'éthanol pour donner le 3, 5-dichloro-4'-fluorothio- carbanilide.
CH79563A 1962-01-26 1963-01-23 Procédé de préparation de thiocarbanilides CH405269A (fr)

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