BE615854A

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Info

Publication number: BE615854A
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Description


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  "   PERFECTIONNEMENTS   AUX   COSITIONS  
PHARMACEUTIQUES" 

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La présente invention est   relative   à des perfection- nements aux compositions pharmaceutiques contenant des stérol- des . 



   On sait que l'administration par la voie buccale des tablettes courantes contenant des stéroïdes pharmacologi- quement actifs, en particulier des stéroïdes adrénocorticaux et/ou anti-inflammatoires, produit une irritation gastrique et éventuellement une ulcération, due à une concentration loca- le élevée du stérolde, pendant la désintégration de la tablette. 



   On suppose que l'administration de la substance active en solu- tion aqueuse aura pour effet de réduire cet inconvénient, de   sort-e   qu'il apparaît convenable d'employer une tablette ou autre préparation pharmaceutique solide qui soit aisément solu- ble dans l'eau. 



   Les esters d'acide phosphorique des stéroïdes possè- originel dent l'avantage, par rapport au stéroïde/et aux esters de celui- ci avec des acides   alcanoiques   inférieurs, de présenter une meilleure solubilité dans l'eau, en particulier sous forme de leurs sels de métaux alcalins. Cependant, les taslettes conte- nant de tels sels se dissolvent lentement dans l'eau, la com- pression des ingrédients hydrosolubles lors de la fabrication de tablettes retardant la pénétration d'eau dans   ,elles-ci.   



   La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant un sel d'un ester de l'acide phos- phorique d'un stéroïde, cette composition se   dissolvant   aisé- ment dans l'eau, pour former une solution aqueuse. 



   La présente invention a, par conséquent., pour objet une composition pharmaceutique solide se dissolvant aisément dans l'eau et se présentant, de préférence, sous ferme d'une 

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 tablette ou d'une unité de dosage solide semblable, cette com- position contenant un sel monoalcalin ou dialcalin hydrosclu- 
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 ble d'un phosphate d'un stérolde phariuacoiogiilueîBeïït actif, ainsi que des quantités sensiblement équivalentes d'un bi- carbonate ou carbonate de métal. alcalin et un sel   acid   non toxique qui, en solution aqueuse 0,1 molaire, donne un pH supé- rieur à 4,5 (et n'excédant, de préférence, pas 5,5) et qui réagit, en solution aqueuse, avec le bicarbonate ou le carbo- nate de métal alcalin précité, en donnant lieu à une effervescence. 



   Parmi les   stérofdes   pharmacologiquement actifs qui peuvent être utilisés dans la composition suivant l'invention, on peut citer, en particulier, les sels mono- et di-alcalins des 21-phosphates d'hydrocortisone et de prednisolone, de même que leurs dérivés 16(a ou   )-méthyl   9a-fluoro-16 (a ou p)- méthyliques. On peut aussi utiliser le 21-phosphate des dérivés 6-méthyliques de prednisolone ou de 16-hydroxy prednisolone. 



  On préfère normalement utiliser les sels disodiques. 



   Le bicarbonate ou carbonate de métal alcalin contenu dans la composition est, de préférence, le bicarbonate et, pour des raisons d'économie, on préfère utiliser du bicarbo- nate de sodium. 



   On peut utiliser n'importe quel sel acide non toxique convenable, ce sel pouvant être dérivé d'acides minéraux ou organiques. On préfère que le sel soit un sel de métal alcalin et il convient généralement d'utiliser des sels de sodium. 



  Deux sels qui se sont révélés particulièrement appropriés sont 
 EMI3.2 
 le phosphate iihyèrogéné de sodium (NaH2P0.2H20) pKa 7,21, pH en solution 0,1 molaire =   4,6,et   le citrate hydrogéné di- 
 EMI3.3 
 sodique (CH Ill'a 207* 1,5 H2 0) pKa 4.70, pH en solution 0,1   molaire=4,95.  Les deux sels forment aisément des tablettes. 



   Le bicarbonate ou carbonate de métal alcalin et le sel acide doivent être utilisés en quantités sensiblement équi- valentes. Ainsi, bien qu'un léger excès du constituant alcalin 

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 puisse être utilisé, on doit se souvenir que la dégradation, par oxydation, du stéroïde en solution peut augmenter, à mesure que le pH   devient   plus alcalin. Une telle dégradation peut se manifester en présence d'un excès du constituant alcalin, lors- qu'une quantité trop grande d'humidité est présente dans la composition. Au surplus, un excès du constituant alcalin peut empêcher l'effervescence. De même, on ne doit tout au plus employer qu'un léger excès du sel acide, car une quantité plus grande de ce sel peut affecter la stabilité du phosphate du stéroïde. 



   Les sels di-alcalins des phosphates de stéroïdes ont, en général, un pH supérieur à 7 en solution aqueuse et, par conséquent, un léger excès du sel acide peut être utilisa, tan- dis que les sels mono-alcalins des phosphates ont en général un pH inférieur à 7 en solution aqueuse, en sorte qu'un léger excès du composé alcalin peut être utilisa. Cependant, les quantités relatives de stéroïdes et de constituants effervescents seront habituellement trop faibles pour que le stéroïde excerce un effet significatif à cet   égard.   



   Lors de la fabrication de tablettes effervescentes classiques, il est d'usage de granuler les constituants acide et alcalin séparément, cette méthode permettant l'utilisation de fluides de granulation aqueux. Avec la composition suivant la présente invention, il s'est révélé possible de granuler la substance active et les constituants erfervescents ensemble, en utilisant des fluides non aqueux (mais solubles dans l'eau) et des agents liants, par exemple de la polyvinylpyrrolidone, des polyéthylène glycols et des dérivés cellulosiques hydrosolu- bles. Cette façon de procéder peut entraîner certains avantages. 



  Ainsi, la possibilité pour la substance active de se trouver dans la composition dans des régions présentant une acidité ou une alcalinité relativement élevée peut être réduite, étant donné qu'un mélange initial des constituants effervescents 

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 peut s'effectuer avant la granulation Par ailleurs, le   nombre   de stades de traitement nécessaires peut être réduit. 



   Ainsi, une seule granulation non aqueuse de poudres préalablement mélangées implique un traitement moins important que celui de la pratique courante qui consiste à granuler sépa- résent les constituants effervescents acide et alcalin, à les sécher séparément et à sécher ensuite les granules. Par ailleurs, une plus grande homogénéité du mélange est possible, tandis que la tendance à une séparation partielle des ingrédients est moindre, sous l'effet des vibrations, au cours de la compres- sion lors de la fabrication des tablettes. 



   Pour obtenir et maintenir une teneur en humidité aussi faible que possible pour les tablettes, il est nécessaire d'effectuer les divers stades de fabrication, y compris L'em- ballage, dans des conditions d 'humidité contrôlée, par exem- ple dans une atmosphère à 40% d'humidité relative. Après fa- brication, les tablettes doivent être stockées ou emballées dans des récipients étanches à l'humidité, avec un agent de dessication, tel que du gel de silice. 



   Il est souhaitable d'utiliser, lors de la fabrication de tablettes, un agent lubrifiant hydrosoluble et la   demanderes- '   se a constaté que le benzoate de sodium convient à cette fin. 



   Pour permettre de bien   comprendre   l'invention, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif. 



  Exemple 1 
En utilisant le procédé décrit plus loin, on a pré- paré des tablettes contenant les substances suivantes dans les poids indiqués: 1. Phosphate disodique de prednisolone 6,725 mg 2. Citrate hydrogéné disodique 1 1/2 H20 75,00 mg 3. Bicarbonate de sodium 24,00 mg 4. Saccharine sodique 0,50 mg 5. Benzoate de sodium 6,00 mg 6. Polyvinylpyrrolidone 3,00 mg 7. Colorant 0,023 mg 

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 Procédé 
On triture la saccharine avec une partie d'un mélange des constituants 2 et 3. Le produit obtenu, auquel on a ajouté le restant du mélange des constituants 2 et '3 est tamisé sur un tamis de 60 mesh, puis malaxé vigoureusement dans un malaxeur de Hobart.

   Le mélange obtenu est granulé avec une solution de polyvinylpyrrolidone et d'un colorant dans de l'alcool   méthyli-   que industriel, une quantité supplémentaire de ce dernier con- stituant étant ajoutée, si cela est nécessaire. On fait passer la masse à travers un tamis de 12 mesh, puis on la sèche sous vide à température ambiante et on la fait passer à travers un tamis de 30 mesh, dans des conditions d'humidité contrôlées, de façon que la teneur en humidité des granules reste inférieure à 1%. On mélange du benzoate de sodium, que l'on vient de faire passer à travers un tamis de 100 mesh, à un mélange tamisé sur un tamis de 60 mesh des ingrédients 1,   2,   et 4, après quoi on mélange le produit obtenu aurestant des granulés.

   La com- pression en tablettes de 115 mg s'effectue en utilisant des poinçons de 1/4 de pouce. Les tablettes sont séchées sous vide à température ambiante jusqu'à ce que leur teneur en humidité soit inférieure à 0,1%. Les tablettes doivent être emballées dans des récipients imperméables à l'humidité, de préférence en présence d'un agent de dessication inerte, tel que du gel de silice. 



  Exemple 2 
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, on prépare des tapettes d'un poids de 77 mg que l'on comprime avec des poinçons de 7,32 ème de pouce, ces tablettes contenant du phosphate disodique de   9a-fluoro-16-méthylprednisolone,   au lieu de phosphate disodique de prednisolcne, chaque tablette contenant le poids indiqué ci-après des diverses substances :

   Phosphate disodique de 9a-fluoro-16ss-méthyl prednisolone 0,658 mg Citrate hydrogéné diaodique 1 1/2 H20 53,000 mg Bicarbonate de sodium 17,000 mg 

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 JS¯jC.ir1 q,!:),..,...hQ-r-;na c,,;r"'o r\ 01': -----....-....................., ""''''''''''''''"1-'- 7 Jl nig Polyvinylpyrrolidone 2,000 mg Colorant   0,0:3   mg Benzoate de sodium   4,000   mg EXEMPLE 3 
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1, on prépare des tablettes contenant du phosphate disodique de   9a-fluoro-16a-méthyl-prednisolcne   au lieu de phosphate disodique de prednisolone, chaque tablette contenant les substances sui- vantes, dont les poids sont indiqués:

   Phosphate disodique de 9a-fluoro- 16a-méthyl-prednisolone 1,0 mg Bicarbonate de potassium 60,0 mg   Phosphate/hydrogéné   de sodium 46,8 mg (NaH2PO4.2H2O) Saccharine sodique 0,5 mg Polyvinylpyrrolidone 3,0 mg Colorant q.s. 



  Exemple 4 
En appliquant le procédé décrit   p.'-us   loin, on a préparé des talettes contenant les substances suivantes, chaque tablette contenant le poids indiqué ci-après ,pour chacun des constituants : 1. Phosphate monosodique d'hydrocortisone 20 mg 2. Phosphate dihydrogéné de sodium   (NaH2P04.2H20)   236 mg 3. Carbonate de sodium monohydraté ( Na2CO3.H2O) 191,5 mg 4. Saccharine de sodium 2,4 mg 5. Benzoate de sodium 30,0 mg 6. Polyvinylpyrrolidone 15,0 mg 7. Colorant q.s. 



  Procédé 
Les matières de départ sont séchées sous vide séparé- ment à température ambiante, jusqu'à une teneur en humidité n'excédant pas   1%,   après quoi ces matières sont enfermées dans des récipients imperméables à l'humidité. La préparation des tablettes s'effectue ensuite dans une at-.osphère contrôlée à faible degré d'humidité, de préférence dans une atmosphère 

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 présentant une humidité relative de 30%. Les ingrédients 2   et-   3 sont mélangés et les ingrédients 1 et   4   sont triturés, de manière à être incorporés au mélange obtenu. On fait ensuite passer les poudres mélangées à travers un tamis de 60 mesh,   aprs   quoi les poudres obtenues sont bien malaxées dans un mé-      langeur du type Hobart.

   On   granule   ensuite le mélange dans une solution de polyvinylpyrrolidone et d'un colorant dans du r chloroforme, puis on fait passer la masse obtenue à travers un      tamis de 12 mesh. Le chloroforme est éliminé sous vide à tempe-      rature ambiante et les granules séchés sont tamisés sur un tamis de 30 mesh. Le benzoate de sodium est broyé pour passer à travers un tamis de 100 mesh et bien mélangé aux matières fines obtenues plus haut. Le mélange obtenu   est mélangé   aux granules séparés, jusqu'à ce qu'une répartition uniforme soit obtenue. 



  On prépare des tablettes   d'un   poids de 500 mg en utilisant des poinçons d 'un diamètre de 11/32 ème de pouce. Les tablettes sont séchées sous vide à-température ambiante pendant 24 heu- res et enveloppées dans des récipients imperméables à l'humi- dtté, en présence d'un agent de   dessication,   tel que le gel de silice. 



   REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique solide se dissolvant aisé- ment dans de l'eau, caractérisée en ce qu'elle comprend un sel monoalcalin ou dialcalin hydrosoluble d'un phosphate d'un stéroïde pharmacologiquement actif , ainsi que des quantités sensiblement équivalentes d'un bicarbonate ou d'un carbonate de métal alcalin et d'un sel acide non toxique qui,   en   solution aqueuse 0,1 molaire, donne un pH supérieur à 4,5 et qui réagit, en solution aqueuse, avec le bicarbonate ou le carbonate de métal alcalin, en donnant lieu à une certaine effervescence.

Claims

2. - Composition suivant la revendication l,sous forme d'une talette ou d'une unité de dosage solide semblable.

3.- Composition suivant l'une ou ,'autre des revendica- tions 1 et 2, caractérisée en ce que le sel acide non toxique <Desc/Clms Page number 9> donne un pH n'excédant pas 5,5 en solution aqueuse 0,1 molaire.

4. - Composition suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance active est un sel monoalcalin ou di-alcalin d'un 21-phosphate d'un stéroïde de formule générale : EMI9.1 dans laquelle X désigne de l'hydrogène ou du fluor (lorsque Y désigne un radical méthyle) et Y désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle, ou du #1,4-stéroïde correspondant.

5. - Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 4, caractérisée en ce que la substance active est utilisée sous forme de sel disodique.

6. - Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que le bicarbonate de métal alcalin est du bicarbonate de sodium.

7. - Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que le sel non toxique est un sel de métal alcalin.

8.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le sel de métal alcalin est un sel de sodium.

9.- Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le sel acide non toxique est du phosphate de sodium dihydrogéné.

10. - Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce que le sel acide non toxique est du citrate hydrogéné disodique. <Desc/Clms Page number 10>

11.- Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, en substance, telle que décrite plus haut, notamment dans les exemples.

12. - Procédé pour la préparation d'une composition suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on granuleensemble les constituants de la composition, en utilisant un fluide hydrosoluble et/ou un agent liant non aqueux.

13. - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que les constituants sont granulés dans de la polyvinyl- pyrrolidone, dans un polyéthylène glycol ou dans un dérivé cellulosique hydrosoluble.

14.- Procédé suivant la revendication 12, en substance, tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples.