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La présente invention eat relative a un nouveau procé- dé pour obtenir les isomères optiques de l'Ó-méthyl-3,4-dihydroxy- phénylalanine sous forme sensiblement pure. Plue particulièrement l'invention concerne un procédé pour obtenir les énantiomorphes optiques de l'Ó-méthyl-3,4-dihydroxyphénylalanine (parfois appe- lée "Ó-méthylDOPA") sous forme sensiblement pure, ce procédé consistant à mettre une solution aqueuse sursaturée de la tonne racémique en contact avec des cristaux d'ensemencement de l'iso- mère désiré, ladite solution contenant de 0 à 90% dudit composé d'alanine sous forme de sel d'amine d'un acide formant des cela,
cet acide formant des sels étant un acide nea-amphotère soluble dans l'eau. Plus particulièrement, l'invention concerne aussi un procédé de résolution de l'Ó-méthylBOPA en ses énantiomorphes sensiblement purs par dissolution du racémate dans une solution aqueuse contenant de 0 à 90% de l'acide nécessaire pour forner le sel d'aminé, par transformation de cette solution en une solution sursaturée du type susdécrit, par contact de cette solution sursaturée avec un énantiomorphe sous forme cristalline, par séparation de la liqueur-mère et par mise en contact de cette liqueur-mère, avec ou sans augmentation de la sursatura. tion, avec l'autre énar.tiomorphe.
L'invention concerne aussi, de manière particulière, des procédés continue pour opérer une telle résolution. Dans un tel procédé, la liqueur-mère provenant de la seconde cristallisation précitée est recyclée dans la so- lution du racémate et les énantiomorphes cristallisés eont extrai de chaque cristallisation, de manière continue ou intermittente,
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Dans une autre forme d'exécution, le procédé de résolution
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continue de l'c'-méthylMPA consiste à dissoudre le racémata dans une solution aqueuse contenant habituellement un peu ci'a. cide, à diviser cette solution en deux parties égales, à former
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une solution sursaturée du type 8umdéerit avec chaque partie, à mettre chaque solution sursaturée en contact avec un des:
énan. tiomorphes l'une avec la forme D et l'autre avec la forme Li et à recycler les liqueur3.mère au stade de dissolution, les énantiomorphes cristallisés étant isolés des suspensions de manière continue ou intermittente.
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La Lwamëthy3-3,4-dihydracyphnyla:anina constitue un nouveau médicament antihypertensif important,La forme D, bien que complètement inactive en tant qu'agent hypotenseur, possède la même toxicité que la forme L, comme on l'a constaté, Il'Importes par conséquent, que la forme D soit séparée, étant
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donné qu'elle ne contribue en rien A l'effet antihypertenseur.
L'activité antih;rpextenaive de ce composé se trouve entièrement dans la forme L.
On a 'con<ttaté qu'il est. possible de cristalliaer ed lectivement chaque unanti.oraofhe & son tour, sous une forme sensiblement pure à partir d'une solution aqueuse de l'et-méthyl- 3t4"dihydroxyphényleHanine racémique en formant une solution sursaturée et en mettant sette nclution en contact avec des cristaux d'ensemencement de l'énantiomorphedésiré. La forma- tion de la solution sursaturée peut s'effectuer en présence des cristaux d'ensemencement, ou bien la solution sursaturée peut être ensemencée ultérieurement. Les stades de formation
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et de misa en contact avec des crista x d'ensemencement peuvent donc être simultanés ou successifs, comme l'exigent les condi- tions.
La clé d'un!! telle cristallisation consiste à maintenir l'acide utilisé comme dissolvant en une proportion telle par
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rapport au composé phényl alaniniue utilisé que 0 à 9<>. de ce dernier composé et pas davantage soient présents comme sel,
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d'aminé de l'ac:lde formant le sel, 1< restant étant présent
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sous forme de base phényl alaninique libre. L'Ó-méthylDOPA est présente dans la solution sursaturée, sensiblement soue forme d'un racémate. Des excès d'un énantiomorphe peuvent être présenta, à cause de l'élimination d 'une partie de l'autre, hors de la solution, lors d'une cristallisation précédente, avant recyclage de la liqueur-mère.
Bien qu'une seule cristallisation ne permette pas de séparer la totalité d'un isomère particulier , en isolant la forme L et la forme D séparément, de cette manière, en ajou- tant du racémate d'appoint entre chaque isolement ou entre cha- que paire d'isolements, afin de maintenir la solution ,saturée ou presque saturée, dans le but de faciliter la formation de solutions sursaturées, il est possible de se rapprocher- d'une isolation complète de toute la forme L.
Les acides formant des sels, qui peuvent être utilisés, englobent n'importe quel acide nonamphotère et soluble dans l'eau.
Les acides qui comportant au moins un atome d'hydrogène acide, qui présentent une constante d'ionisation supérieure à 10-3 et qui sont non oxydants, sont préférés. A cause de la sensibilité des groupes hydroxyle de ce composé à l'oxydation, de manière à former des structures quinoïdes,on préfère que l'acide soit non6xydant. Ainsi, l'expression "nonoxydant" vise à désigner un acide vis-à-vis duquel ces groupes hydroxyle sont inertes à la température et à la concentration utilisées. A des tempé- ratures peu élevées et avec une bonne dilution, des acides tels que l'acide nitrique qui sont considérés, par ailleurs, comme oxydants, sont inertes.
La corstante d'ionisation minimale est préférable.., afin de fournir un acide suffisamment fort que pour former aisément les sels de phényl alanine, lorsque des quantités supérieures à de très petites quantités d'acide son. employées, l'acide s'ajoutant ainsi à la quantité de phényl alanine en solution.
Lorsqu'on n'utilisé que de petites quantités ou des traces d'acide ,dans le seul but de maintenir la solution non alcaline, on peut utiliser n'import.) quel acide- soluble
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dans le solvant, constitué ordinairement par de l'eau, Dans le cas d'acides polybasiques, seuls les atomes d'hydrogène
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ionieablee ayant une valeur Ka supérieure à le3 sont importante, lorsqu'on emploie de grandes proportions d'acide , Parmi les
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acides que l'on préfère utiliser, on peut citer l'acide ch.or. hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide culfureux, l'acide mono-chloroacét1qI1e, l'acide dichloroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide phosphoreux, l'acide phospho- rique et analogues.
D'autres acides, tels que l'acide acétique dilué, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, etc. peuvent également être employés, maia ils sont, de préférence, évités à cause de leur faible acidité, qui réduit la quantité dissoute, ou à cause de leur caractère oxydant. Les acides doivent être
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nontamphoteres, (c'est-à-dire que les amino acides ne sont pas conaeillables) à cause du caractère arphotre de leur forme neutre, Leur forme carboxylée libre nécessite d'autres ions , hydrogène acides, pour neutraliser les groupes amino qui peuvent tout aussi bien être utilisés pour dissoudre le composé phényl'
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3.ani.nique.
La première constante d'ionisation de la plupart des acides polybasiques est la seule importante dans la forme d'exécution préférée, car ,dans la plupart des cas, et'est la
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seule dont la valeur de Ka est supérieure à 10"', Bans ces cas, la fonction de l'acide formant des sels est .de neutraliser le groupe amino, de manière à former les sels acides, telsque le bisulfite. Dans des cas spéciaux, notamment dans le cas de l'utilisation d'acide sulfurique, le second atome d'hydrogène
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acide a également une constante d'ionisation dans Ikame des valeurs désirées et des sels neutres sont obtenus.
Le rapport des moles d'amino acide en solution aux équivalents d'hydrogène
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acide avec une valeur de Ka supérieure à .Q" doit, dans la forme d'exécution préférée, btre tel que 0 à 90% de l'amino
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acide soit sous forme de sel d'amine dans la solution sursaturée finale, dont l'énantiomorphe désiré doit être sépare. Ainsi, il doit y avoir un peu (plus de 10%) de la base libre en pré- sence, L'énatiomorphe désiré cristallise sous forme de base li- bre, en laissant une liqueur-mère encore sursaturée de l'autre énantiomorphe. La récupération maximale de l'énantiomorphe dé. siré lors d'une cristallisation quelconque correspond à la quantité présente sous forme de base libre.
Lorsque plus de 90% de l'amino acide sont sous forme de sel d'aminé, la récupération est faible. Bien que la solubilité de l'amino acide libre dans l'eau soit inférieure à celle du sel d'aminé, dans au moine un mode d'exécution de la présente invention, l'amino acide peut être présent sensiblement entièrement sous forme d'aminé libro, avec une quantité faible ou nulle d'acide neutralisant en pré- sence* La solution ne doit jamais être alcaline, en présence d'air, parce qu'elle subit alors une décomposition . Ainsi, habituellement, au moins une trace d'un acide neutralisant est, de préférence, présente pour augmenter la stabilité* .Cepen... dant,
le procédé suivant l'invention peut être exécuté en l'ab- sence d'un acide et, si l'air est exclu, même en milieu alcalin, en utilisant des sels du groupe carboxylique fonctionnel . Il est cependant plus facile d'opérer à un pH neutre ou, de pré- cérence, avec au mains une trace d'acide,
Le procédé suivant la présente invention est exécu- té en solution dans un solvant polaire, de préférence un sol- vant aqueux, c'est-à-dire un solvant contenant au moins 10% d'eau en volume, Le solvant peut être n'importe quel solvant polaire miscible à l'eau, tel qu'un alcool inférieur, (mtthanol, éthanol, sec-butanol, etc. ) le dioxane, l'acétone , etc.
Avec des solvants autres que les alcools,on a besoin d'eau pour former l'acide dissolvant, lorsqu'on utilise du SO2 pour dissou- dre l'amino acide.
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La formation de solutions sursaturées peut s'efrec- tuer de diverses manières dans le procédé suivant l'invention, Une des matières les plus courantes consiste à faire usage du changement de solubilité qui ce produit en fonction de la température. Ainsi, une solution saturée est formée à une tem- pérature (par exemple 30- 45 *C) et refroidie en présence des cristaux d'ensemencement à une température moins élevée ( par
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exemple à moins de 2500). Ce mode opératoire, qui utilise les ganses de températures en question, donne de très bonsrésultats, à condition que l'amino acide soit sous la forme allotropique
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voulue.
On ? constata que .ocmthyi,3,4-dihyirrxyphnyl.a.ttAni racémique forme plusieurs structures cristallines allotropique. différentes, Ces structures diffèrent par leur degré de solu-
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bilitét en fonction 'de la température. Une structura ou forme particuliers, qui possède un bon gradient de température ainsi qu'on l'a constat'... caractérise par des maxLma aux rayons X
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(Ka 2 0 cuivre) à 9* 11. et 230, Cette forme 4lIA) est cepen- dant instable et se transforme en forme stable (I) au contact de l'eau, même à température ambiante. Bien que le changement
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soit faible à basse tempêrettret il devient plus rapide à menu. ria que la température croit.
La forme stable (I) se caractérise par des points aux rayons X (Ka 2 0 cuivre) ..\ 1011 et 13'. te gradient de température de la solubilité de la forme 1 est faible en dessous dei 50*Cv mais il devient beaucoup 1'1\"'\ im- portant, de manière surprenante, à des températures plus élevées.
Ainsi, il est possible de dissoudre la matière racémique à des
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températures comprises entre 60 et 10C*C et de former la solu- tion sursaturée, par refroidissement jusqu'à des températures comprisses entre 5 et'!; 4090. Etant donnti que la forne I est la forme stable, en laquelle les autres sont transformées, ce mode.
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opératoirn est proféré, lorsqu'on- applique la méthode de surs'aturation thermique. Ce mode opératoire est spécialement préféré comme procédé peur la résolution continua de la.rnéthy.4PA.
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En général, plus la différence entre la température
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de formation de la rolution saturée et la température de crie. tallisation est grande, plus grande est la tendance du racémate à précipiter. Il est, par conséquent, nécessaire de maintenir la différence de température entra ces deux opérations aussi faible que possible en pratique,. tout en maintenant une vitesse satisfaisante de cristallisation. Une différence d'au moins
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1C! C est nécessaire. La différence entre les températures de dissolution et de cristallisation ne doit pas excéder fi0C, par. ce que lorsque cette différence est plus importante, de la ma- tière racémique tend à précipiter.
La forme stable (I) bien que possédant une courbe de solubilité en fonction de da tempê- rature relativement plate aux températures peu élevées, peut
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ainsi fitre utilisée dans le procédé dans lequel sont appliquée des différence* de tunpérature, an appliquant des températures plus élevées allant jusqu'à 100.C.
Le procéda préféré d'application de différences de température conei.e+.e.1 en général, A former une solution l'Satu- rée du racémate à 60.-IOOOCO de préférence à environ 758C, dans de l'eau contenant une petite quantité (par exemple, moins de 0,2 équivalent par mole d'alantne) d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfureux, de manière à former une
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solution d'a-méthyl03PA, dans laquelle 0 à 20% de l'fuino acide sont présents sous forme de sel. Le rapport du sel ("amino acide à l'amino acideest avantageusement contrôlé en ajoutant un excès du composé phényl alaninique à une quantité donnée d'acide.
De préférence, une trace seulement d'acide, ordinairement de l'acide sulfureux est présente pour des questions de stabilité, Le racémate non dissous est filtré et le filtrat contient auto- matiquement de l'amino acide, ainsi que du chlorhydrate ou du bisulfite d'amino acide dissoud dans la solution, Le filtrat
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est ensemencé à l'aide do cristaux de 1 énantMornarhe désiré.
' La solution ensemencée est alors retroi.9ie jusqu'à 5 à l0C' de préférence jusqu'à environ 35 C.
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, , ': ,1;, :. que la méthode euadécrite s01'\1 la méthode pro- , t4r', d'ut114-.:.uO\1" de différences de température pour former ,.
; une solution sursaturée, le procédé peut également . tre appli- qué A des températures 'dit. cristallisation et de dissolution
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moins élevées, Ainsi.le racémate peut être dissous à 3 fit re- xoi.d3, à une température inférieure à 20C, A cause du gradient de solubilité plat dans cette gamme de températures,, ces modes
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z opératoires ne. sont. pas aussi efficaces que lorsque les gaarnes préférées de températures sont utilisées, spécialement lorsque de faible quantités d'acide sont présentes.
La solution ensemencée et refroidie, qui est soit saturée, soit encore quelque peu sursaturée en énantiomorphe
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désira selon le tmp8 de vieillissement et qui est encore sursaturée en l'autre énantiomorphe. estfiltrée, de façon à 'récupérer 30 à 50% de l'un des énantiomorphes à des puretés
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allant de 95 à 1i0, L'emploi de cristaux d'ensemencement de l'énantiomorphe désiré variera selon le mode opératoire. De préférence, on ajoute au moine 5 g de cristaux d'ensemencement par litre de solution sursaturée, en utilisant habituellement
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150 g de cristaux. d'ensemencement par litre ou même davantage.
La quantité de cristaux d'ensemencement utilisée est une ques- tion pratique. La limite supérieure est fonction de la viscosité ' de la suspension/ La quantité de cristaux d'ensemencement à utiliser dépend aussi, en partie, du calibre des particules, étant donné que les particules de faible grosseur ont une surfa-
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ce d'ensomenciment plus grande par unité de poids. L'efficacité de l'ensemencement (c'e8t-à1re la combinaison de la Quantité et du calibre des particules) commande la vitesse à laquelle la sursaturation diminue. Si la quantité est faible ou si les par- ticules sont grosses, la vitesse est faible. De grandes quantités 'et de faibles calibres des particules augmentant la vitesse de cristallisation.
Plus cette vitesse est ?.ente, plus une conta- mination est possible.
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".- , '\" Une autre variante du procédé da formation-d'un. # solution surnaturels consista & opérer à une température constante maie à changer la quantité ac3,âa formant un cal qui est prés sente, par neutralisation, Ce mode opératoire est spécialement
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avantageux, lorsque l'ami no acide a* est transformé en une des formes allotropiques ayant une différence de température de sa lubilité tria faible Le procédé consiste a préparer une solu- tii>n clins l'acide ornant un sol.
Ce dernier ne doit pas être en excès, mais il peut l'être, auquel cas la solution n'est pas saturée et contient tout l'amino acide, aona forme de sel d'a- mine, Si l'acide est présent en excès une quantité plus importante do base est nécessaire pour former une solution saturée*,
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puis une solution sursaturée et pour débarrasser ainsi une pu- tie de l'antino acide du sel d'aminé. Il est préférable de former une solution saturée, en n'utilisant pas d'acide en exar,. Ira matière non dissoute ost à nouveau séparée, puis une base et
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ajoutée. Lorsque 19&*I.clo de discolution est neutralisé), il se forme une solution sursaturée.
Le rapport de l'amino acide à l'acide formant un aal doit à nouveau ôte te) que 6 à Ç0# de 1 'rl-méthyl tOPA soient présents sous forme d'aminé libre, La neutralisation s'effectue lentement en présence de cristaux d'ensemencement d'un des énantiomorphes, ou bien la solution
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sursaturée ainsi fonntfe est ultérieurement ensemencée, en procé- dant à une agitation vigoureuse. La technique de neutralisation peut 8tre utilisée soit à température constante, soit con je ln- tentent avec un changement de température, bien qu'il soit gêné. ralement préférable de maintenir le mélange à une température constante, afin d'empêcher que le racémato contamine le produit.
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La neutral:l.sti l'²Pe.1t s'effectuer a,,me n'importe quelle base désirée, par exemple, avec de l'hydroyde ammonique, de l'hy- droxyde de sodium, de la chaux ,de la magnésie, de l'hydroxyde
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de potassium et des bases analogues, de l1)me que les carbonates ou bicarbonates de ces ions métalliques. Lorsque le cation
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forme des sels solubles tant avec l'acide de dissolution qu'avec le composé phényl alanique, la technique de neutralisa- tion peut être utilisée en présence de cristaux d'ensemencement.
Lorsque des sels insolubles sont formés avec l'acide formait un sel, la solution sursaturée doit être filtrée avant l'ense- mencement, Les bases formant des sels insolubles d'Ó-méthylDOPA doivent être évitées, car elles neutralisent le mauvais acide et éliminent le racémate de la solution.
Un autre procède pour former une solution sursaturée consiste à volatiliser le solvant, soit en élevant la tempéra- ture, soit en abaissant la pression, dans la solution saturée.
Ce procédé est spécialement applicable, lorsque la solution aqueuse contient une faible quantité d'un solvant polaire, tel que le méthanol, qui est fortement volatil
Un autre procédé pour former la solution sursaturée consiste à dissoudre l'amino acide dans un excès d'un acide, qui possède un anhydride volatil en solution aqueuse, et à franc- former la solution en une solution sursaturée, en volatioant l'anhydride de l'acile de dissolution dans la solution saturée, Un exemple d'un tel acide est l'acide sulfureux, dont la premiè- re constante d'ionisation est supérieure à 10-3.Ainsi, dans la mise en oeuvre de cette variante, une solution saturée de l'amino acide racémique, sous forme de bisulfite,
est formée en faisant barboter de l'anhydride sulfureux dans une suspension du composé phényl alaninique ou en ajoutant un excès d'Ó-méthl- DOPA à une solution de SO2 dans de l'eau. Un excès de l'amino acide doit être utilisé dans chaque cas afin qu'au moins 10% de l'amino acide dissous en présence dans la solution sursaturée finale le soient sous forme de base libre.
La matière non dis- soute est séparée en le filtrat est ensemencé, corme précédem. ment, Le filtrat ensemencé est alors chauffé à l'ébullition scit à la pression atmosphérique, par chauffage, soit boue pression réduite)ou rincé à l'aide d'un az inerte tel que l'azote, pour éliminer une partie du SO2 et former ainsi une
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solution sursaturés dans l'amino acide libre. Dans ce cas éga- lement, un amino acide optiquement actif présentant une pureté excellente peut être isolé par filtration.
Le procédé est spécialement avantageux, lorsqu'il est adapté de faon à constituer un procédé continu. Un avanta- ge réside dans la facilité avec laquelle le procédé est contrô- lé, lorsqu'il est exécuté en continu. Un autre avantage réside dans le fait que, contrairement à ce qui se passe dans la tech- nique de neutralisation, il ne ee produit pas d'accumulation de sels inorganiques dans la liqueur-mère de recyclage. Cepen.. dant, pour des raisons économiques, la méthode thermique est préférée.
Un avantage très important de la présente invention, tant dans le cas où le procédé est intermittent que continu, mais spécialement dans un procédé continu, réside dans la pureté de l'énantiomorphe récupéré, Tant dansle cas où le procédé suivant l'invention est exécuté de manière intermittente que dans le cas où il est exécuté de manière continue, ce procédé est remarqua- ble par le fait qu'il permet d'obtenir un isomère sensiblement pur (c'est-à-dire un isomère contenant plus de 97% d'un énantio- morphe par rapport à l'autre et contenant habituellement près de 100% de cet énantiomorphe.) Aucun autre procédé direct et simple appliqué, de manière décrite, avec d'autres composée ne donne une résolution aussi complète dans les cas indiqué tandis qu'aucun autre procédé de résolution continu n'est décrit.
Un procédé continu est exécuté en amenant une solu- tion saturée ou presque saturée d'a-méthylDOPA en solution aqueuse non alcaline dans des récipients de cristallisation dis- tincts contenant des cristaux d'ensemencement des énantiomor. phes et en formant des solutions saturées, de manière continue, en présence des cristaux d'ensemencement de chaque éfantiomor- phe, qui cristallise alors en partie.
Les cristallisations distinctes de chaque énantiomorphe peuvent être exécutées
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en série ou en parallèle, Lorsque les cristallisations sont exé- cutées en série@ la liqueur-mère provenant de la première cris- tallisation est amenée, en continu, dans le deuxième récipient de cristallisation et sa liqueur-mère est recyclée, de façon continue, dans un récipient de dissolution alimentant les réci- pients de cristallisation en solution saturée.
Lorsque les cris- tallisations sont effectuées en parallèle, le courant de solu- tion saturée est divisé en deux parties, chacune d'elles étant envoyée à un des cristalliseurs, et les liqueurs-mères sont réunies et recyclées dans le récipient de dissolution. Une quan- tité supplémentaire de racémate est régulièrement ajoutée au récipient de dissolution, pour maintenir la solution de sortie saturée, en maintenant une quantité de racémate solide en pré- sence à tous moments. Il est possible d'effectuer une résolu- tion complète de l'amino acide racémique en ses énantiomorphes par cette technique.
Le caractère continu de ce procédé dépend du contrô- le des Vitesses de transfert des solutions respectives dans cha- que récipient successif du circuit, de façon à maintenir constam- ment, dans chaque cristalliseur, les conditions appropriées pour la cristallisation de l'énantiomorphe ensemencé. Le réel* pient de dissolution est maintenu à la température voulue, si une technique de température est appliquée pour former la solu- tion sursaturée, ou bien on traite avec du SO2. si la technique de l'anhydride volatil est utilisée, à un débit contrôlé. Une quantité supplémentaire de racémate est chargée, de manière in- termittente, pour maintenir une phase solide toujours présente dans le récipient de dissolution.
La solution saturée est éli- minée à une vitesse contrôlée par un ajutage d'entrée à filtre (pour empêcher 1* entraînement de racémate solide) et elle est amenée dans le premier récpient de cristallisation ensemencé,
Dans le cristalliseur, la solution sursaturée se forme, de ma- nièrecontinue. en présence des cristaux ('ensemencement ( en maintenant la température à la valeur voulue, en ajoutant
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continuellement une base de neutralisation en rinçant à l'aide d'un gaz inerte, en maintenant une faible pression, été, selon la technique utilisée).
Dans la technique encarte, laliqueur-mère (qui est à présent sursaturée, en un énantiomorphe, mais pas en l'autre) est envoyée, de manière continue, par un ajutage filtrant dans le second récipient de cristallisation ensemencé par l'autre énantiomorphe. Le second cristalliseur renvoie sa liqueur-mère, de manière similaire, au récipient de dissolution et la vitesse de chacun de ces transferts est soigneusement contrôlée, pour former un système équilibré.
Pour faire en sorte que la quasi- totalité du second énantiomorphe en excès par rapport au mélange nuoémique soit récupérée dans le second cristalliseur, on préfère qu'une quantité supplémentaire mais plus faible de SO2 soit en- voyée dans ce cristalliseur pu, dans le cas où la méthode deu différences de température est appliquée,, que le second cria- talliseur soit à une température légèrement moindre, mais ceci n'est pas sbsolument nécessaire pour récupérer une partie du se- cond énantiomorphe!. Chaque récipient de cristallisation est pourvu d'une conduite d'évacuation de la suspension et les énan- tiomorphes cristallisas sone évacués régulièrement,
pour em- pâcher que la suspension devienne-trop épaisse, Les suspensions ainsi évacuées sont filtrées et les filtrats sont soit renvcyés dans le récipient dont la suspension a été évacuée, soit en.. voyé a dans' le récipient de "dissolution.
Dans la technique en parallèle, la solution saturée est divisée et amenée, de manière continue, dans des récipients de cristallisation distincts. La suspension d'énantiomorphe cristallisé est maintenue agitée et le trop plein est envoyé sur un filtre. Les liqueurs-mères sont réunies et renvoyées dans le récipient de dissolution.
L'invention peut être illustrée par les exemples suivants :
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37 grammes d'a<éthyl3,4diny<tro<yphénylalanine racémfque sont mis en suspension A 35#9 dans 100 ce d'acide
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chlorhydrique 1,0 N. La matière solide en excès est filtré ,
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en sorte que l'on obtient une solution saturée contenant 3406 g d'amino acide racémique, dont environ 6% sont présents.sous forme de chlorhydrate, ta solution est alors ensemencée z 35ée à l'aide de ? ! de f aM éthyl¯3,4ikydroxypihêttyl*l.an±na hy-
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dratée ( 6,2 g de matière anhydre).
Le mélange est ensuite re-
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froid! ci 2000 en 30 minute* et maintenu pend#t* 1 heure-à 20*C ta matière qui #test séparée est isolée par filtrat ion, lavée z deux reprises $wee 10 ee d'eau froide et gâchée tous vide. te rendement ait produit #** gk* 11ft! ! de L*B ét yl*3,4 -dihy*
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droxY!')H'ft,la1ant., 6*u* forme 4*un o4oquthy4rate d*une pureté de 100 , d<$e)Mia4<t pur Io {Mt oato) 4m eemplexo au
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cuivre.
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t'Vî'..
Une traction des liquettres provenant du stade précédant (45 "1) contient 3#65 g j1acido chlorhydrique et 10,4 g 4*ef- thyt3,4ydredyphnyltwitt0)t avec un excès de61% de forma 00 La ligiMar*nèr ait chauffée a 35*C et agitée avec 2#4 g de rac4mate, L excès de tuatilère soltile est empare par- filtrat ion on sorte que l'on obtient un filtrat contenant en- viron 12#2 e d'a-mthylDOPA consistant en 67f- de chlorhydrate.
La filtrat est ensemencé a 35*0 à l'aide de 2#7 de D-et-méthyl".
3o4-dihydroxyphénylitentre hydratée (2t4 E de matière anhydre).
Le mélange *et *lotis refroidi juaqu eh ,'30*C en 36 YA tnutes et maintenu pendant t ttcure a 2000, ta matière précipitée est iso-.
%de par filtration, lavée à deux reprises avec 5 ce d'eau froi- de et séchée sous v",de On obtient un total de 5,5 g de D-a- m6thyl"),4-dihydrQX':'phênyla1.anine, sous forme d'un sesquihy- drate d'une pureté de 100'#4. Les Uqlte"'tls...mre. eonUenneut l'amino acide racfriique avec seulement un exeèe négligeable de l'un ou l*autre Uiantiomorphe, Cet. Iielueurs-4nree sont, alors re" cyclées dans la procédé 8\UldC)4ltt en étant utilisées comme solution a#*6e pôttim eonatitues* 1 mélange -r41' ,t.tftt'lh'" # *t4n x
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EXEMPLE 2
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10 g de Dr..-Ct-méthyl-,4-dihydroxy!,hényla1anine t'forme cristalline 2A caractérisée par des maxima d'absorption de rayons X (Ka) à 90# 110 et 3 ",f sont ajoutés à 50 cc d'a- cide chlorhydriqne 0,5 N à 35C.
La suspension obtenue est agi- tée pendant 30 minutes à 35*C, Les matières solides non dissou-
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tes sont séparées par filtration et pèsent après séchage, 0,22 g. La température du filtrat et de la suspension est maintenue
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à 35"C au cours de la filtration. On ajoute 1,5 gramme de L-a- !!!éthyl-3<4-dihydroxyphénylalanine au filtrat dont la température est entre de 35*C. Le filtrat ensemencé est alors refroidi à 20 C, à raison de 0,5 *C par minute. puis maintenu pendant 1 heure à cette température et filtré. Le gâteau humide pèse 1,11 grammes (2,93 grumes après séchage à 30'C). Le produit est le sesquihydrate et le pr5crroi rota'toire spécifique, â unoi longueur d'onde de la lumibrer dé $89 rnts, du sel. de cuivre est de +1700.
Le rendement en isomère est de 26t.
Í fWKPlX % 4g grammoe de tacnthy..3*tE-dihydrnxyphn,;rla7.anine /* forme I, caractérinca par des maxima d'absorption d rayons' X (ta 2 0 cuivre) à 10* et .3 "" sont mi,s en 3uspenoton dans 100 ce d'acide chlorhydrique 2,ü N à 25 C, pendant 1 heure.-
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Les matières solides non dissoutes sont séparées par filtration
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et séchées. Le poids à sec de ces matières solides eet de 0,90 g. â,0 grammes de a..rryé",hyl,w3,i-d.hydroacyphrryla.snine d'ensemence- ment sont ajoutés au filtrait bya ce d'hydroxyde de sodium 2 N sont ajoutés su filtrat zut raison de 0 ce par minute. ta tem- pérature est maintenu*) à 2S'C. La suspension est maintenue pendant 1 heure à 250(lu puis filtré** 1:e poids du produit sec ( y compris les cristaux d'ensemencement) lotIt de ,5 g.
Le produit est conotittré par da Iii ar6thr;L3*jEd.hyâyioxyphny'L alanine sesquihydraté>s et le pouvoir rotatoire spécifique, à une longueur d'ontfe à la lumière dit 9 mit, ite son sel de cuivre est de '.170 . Le t'I1t1.fernent en !sdnfJItI est fe 39
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EDSMPLS 4 35 g de ClL,-a-mthy7..,.-ühydro3cynhty3.a.an. e sont mia en suspension dans 200 ce d'une solution aqueuse 0,46 molai- rie d'anhydride pulfureux à 2J.-0.
Après 70 minutes, la.suspension est filtrée sous pression (en employant de l'azote pour facili- ter l'entraînement), Le poids de la matière solide sèche non
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dissoute est de 1.0,0 g. 210 ce ( total - 214 ce) du filtrat et 12,6 grammes de ï-ac.ypthyh, 4cühydradyphny,1 anine sont char- g4e dans un flacon de Morton de 500 cc équipé d'un agitateur- et de tubes d'entrée d'azote, En faisant tourner l'agitateur à 420 tours par minute, on fait passer t7,t2 pied cubique d'azote dans un doseur humide, puis dans le récipient de cristallisation, en l'espace de 35 minutes. La suspension est maintenue pendant
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1 heure à 24*cl puis filtrée sous pression (en utilisant de l'azote pour faciliter l'entraînement). Le poids du produit ( y compris les cristaux d'ensemencement) est de 14,6 g.
Les liqueurs-mères sont titrées à l'aide d'hydroxyde de sodium, . jusqu'à coloration bleue du bromocrésol vert. La teneur en an- hydride sulfureux est supposée égale à la solution caustique utilisée. La concentration en anhydride sulfureux par cette
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technique est 0,28 M, Le produit obtenu est de la D-K-ntéthyl*' 3a4dihydroxyphdnylalanins sesquihydratée , le pouvoir rotatoire spécifique du sel de cuivre étant de 170-172* a 589 mli.
Le rendement en isomère D est de 17%,
EXEMPLE 5
L'appareil utilisé pour la cristallisation continue est constitué de trois récipients en verre pyrex de 3 litres avec quatre déflecteurs en verre et un agitateur du type turbine i à quatre palettes. Chaque récipient est équipé d'un filtre intérieur 'd'un diamètre extérieur de 5/8 de pouce et d'une longueur de 4 pouces) en pyrex de porosité moyenne.
L'emploi de ce filtre permet de travailler à n'importa quelle concentra-
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tison en matières solides en suspension désirée* Une conduite
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d'évacuation de la suspension est également prévue dans Chaque cristalliseur (c'est-à-dire dans deux des récipients) ; Le con- tr8le de la température s'effectue en trempant les récipients dans un bain à température thermostatiquement contrôlée. Chaque récipient est équipé d'un thermomètre pour mesurer la température, Les solutions sont pompées d'un récipient dans l'autre, en circuit fermé, en utilisant des pompea péristaltiques et dea
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tubes en caoutchouc. De l'azote est fourni aux cristallieeura par des rotamètres.
La cuve de dissolution est équipée d'un rotamètrs, pour mesurer le débit d' anhù ridEYsulf'\1reux ajouta, Un essai typique est décrit ci-après. Chaque réci pient est chargé de lu liqueur contenue par ce récipient lors d'un essai précédent. La température du bain-marie est réglée à
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42*cl pour fournir une température interne de 400C dans les rué- cipients, 94,3 grammes de cristaux d'ensemencement du type L sont ajoutés dans le cristalliseur L, tandis que 98,4 grammes
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de cristaux d'ensemencement D sont ajoutés au crtetalliaeur D et que 458 grammes d'a-méthyl¯3 4-dihydroxyphénylaianine, qui a été séparée par filtration du contenu de l'appareil de disso- lution, lors de l'essai précédent, sont ajoutés à l'appareil ou récipient de dissolution.
Les pompes péristaltiques sont mises
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en marche et réglées de façon à débiter 50 ce par minute. De l'anhydride sulfureux est amené au récipient de dissolution à un débit de 1 litre par minute. De l'azote est amené dans le
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cristalliseur D à un débit de t+, 8 litres par minute et danu le cristalliseur L à un débit de z6 litre par minute, 30 grammes de DL-a-méthyl-3,4-dihydroxy hénylulanine sont ajoutés dans le récipient d dissolut ion, aprfes chaque intervalle de temps de 30 minutes.
Des échantillons mont prélevés dans chaque récipient à des intervalles de 30 minutes et tentés en vue de déterminer leur teneur en anhydride sulfureux, par titration à l'aide d'un
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alcali caustique jusqu'n coloration bleue finale du bromocrésol vert et en vue de déterminer leur teneur en a-méthylDOPA, par
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absorption de lumière ultra-violette à 281 m dans un spactro- photomètre de Beckman, Ces valeurs sont raisonnablement constan- tes et peuvent être résumées comme suit:
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<tb> Concentration <SEP> en <SEP> Concentration <SEP> en
<tb>
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BO a-méthylDOPA
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<tb> * <SEP> (moles/litre) <SEP> (moles/litre)
<tb>
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Récipient de dissolution 0,63 0"58 D..cristal.liseur 0,930 0,515 L-cristalli-sei2r 0,25 0,4?
Après 6 heures de marche dans ces conditions, l'essai est arrête, Le contenu de chaque récipient est filtré. 258
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grammes d'isomère D ( y compris les cristaux d"ensemencement) sont récupérés dans le cristal liseur D, 26"fc d'isomère L sont récupérés dans le cr1ètalliseur fi et 359 grammos de cristaux DL sont récupérés dana le récipient de dissolution, Les isomères sont les sesquihydratas, Le pouvoir rotatoire du sel de cuivre de l'isomère L est de <'170*/172", a 589 n tandis que celui de l'isomère D est de 170./l?2., a 589 m .
'a productivité en isomère L par 1,5 litre de capacité du cristalliseur est de 26 grammes paheuo. Le rendement est de 97<4%.
Lors de la mise en marche du système continu pour l'essai initiait le récipient dissolution est chargé de 3
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litres d'eau et l'on y fait passer de l'anhydridqfeulfurflux à un débit de 1,8 litre par minutb. On ajoute environ 1 kilo de ,
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racémate. Lorsque la teneur en S02 est de ou M, le transfert de solution saturée à travers le filtre interne, vers le cria- talliseur D est amorcé à un débit de 50 ce par minute. De l'eau
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est ensuite chargée dans le récipient doiseolution, au même débit, de façon à maintenir un volume cnstant.
Après chaque demi heure , une quantité supplémentaire de 28 grammes de ra- cémate est également chargée dans le récipient de dissolution,
Lorsque le récipient de cristallisation D contient ' 1200 car un courant d'azote à un débit, de 4,8 litres par minu-
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te est amorcé.
Ure charge de 100 g de D-a-en4thylDOPA est ajoutée. '
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Lorsque le cristalliseur D contient 1500 ce, 1.'élimination de liqueur-mère à raison rie 50 ce par minute par le filtrante- rieur est amorcée, la première liqueur-mère étant envoyée dans le cristalliseur L,
Lorsque le cristalliseur L contient 1200 ce de solu- tion, 100 g de L-a-méthylDOPA sont ajoutée et le rinçage à l'aide d'azote à un débit de 0,96 litre par mipute est commencé.
Lorsque le cristalliseur L contient 1500 ce on commence à évacuer la liqueur-mère par le filtre interne à un débit de 50 ce par minute. Cette secondeliqueur-mère est chargée dara le récipient de dissolution et l'addition d'eau d'appoint est interrompue. Le système est alors en phase continue et l'on opre de la manière décrite plus haut.
EXEMPLE 6 L'appareil consiste en trois récipients en résine d'une capacité de 3 litres, trois pommes, un filtre poreux in- terne, deux filtres de produit, des agitateurs, des thermomè- tres, des tuyaux en caoutchouc et des bains à température con- stante. Ces éléments sont agencés comme suit :le premier réci- pient, à savoir le récipient dissolution, est équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un bain et d'un filtre poreux interne. La conduite venant du filtre se divise en deux condui- tes qui passent chacune par une pompe et aboutissent chacune dans un des deux autres récipients (cristalliseurs). Chacun de ces derniers est, de même, équipé d'un thermomètre, d'un agita- teur et d'un bain.
Le trop-plein de chaque récipient va à un filtre de produit. Les conduites de filtrat de ce denier fil- tre sont réunies et passent par une pompe, dont la sortie est reliée à l'appareil de dissolution.
Au début, le système est chargé comme suit,:
Dans le récipient de dissolution, on charge 2600 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 226 g de DL-Ó-méthyld@hydroxy- phénylalanine. La suspension obtenue eat chauffée à 35 C au
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bain-marie et Maintenue à 35 c pendant toute l'opération. Dans
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le 9 criota1l1ee\lra, 152,4 g de Dt.-a-méthyldihydroxyphénylalan1ne ont dttJUQUI d&tn8 :nou ml dti01do chio) hydrique (Itl N à 20'Ct La solution est filtrée pour empêcher la présence de particules en suspension est chargée dans,les cristalliseurop à raison de 1550 ml dans le cristalliser 0 et d,1.610 ml dans le cris- tal.liaaur L.
Les deux récipients sont maintenus à 20C au bain- marie pendant l'opération. 17,7 grammes de D- -rn4thyldihydroxy- phénylalanine de pureté élevée (sous forme d'hydrate) sont ajoutés au cristalliseur D et 17,7 g de l'isomère L (sous forme d'hydra- te) au cristalliseur L.
La cristallisation de résolution se fait en pompant du récipient de dissolution, à travers le filtre poreux interne,
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une solution de Dt-a-4nèthyldihydroxyphénylalanine, à un débit de 24 ml par minute. Cet écoulement est réglé, de façon à four- nir 12 ml de produit par minute à chacun des cristalliseurs (D et L). A partir de chaque cristalliseur, une suspension de l'isomère respectif dans la liqueur de cristallisation s'écoule, par trop-plein, vers un filtre de produit. A partir de chaque filtre, à intervalles réguliers, un volume équivalent de liqueur-
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mère D et de liqueur-mère L est renvoyé dans l'entonnoir dgali- mentation du récipient de dissolution, dans lequel les deux courants sont.mélangés et renvoyés dans le récipient de dissolu- tion.
Au cours de 9 heures de fonctionnement de l'installa-
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tion, 100,2 g de D..a-mêthyldihydroxyphênyla7.anine (solide) sont chargés dans le récipient de dissolution. De même, 8#85 g eupplé- ! mentaires d'isomères D et L purs (matières solides) sont chargés dans leurs cristalliseurs respectifs. A la fin de l'essai, les suspensions se trouvant dans chaque récipient sont filtrées se*.
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parement et les matières solides , ainsi que lq1iquide clair sont mesurée et titrés.
A partir des filtrats et des filtres de produits continus, on obtient 47,75 grains de D-isomre (sous
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forme d'hydrate) et 51,8 grammes de L-isomère (sous forme d'hyT!te)J
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ce qui représente un gain net (par. report au poids dea cristaux
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(.!'Qnoomcmc:omont) da bzz5 franwon df1aom>r P et de 2/.,6 B d'isom''''re ru. La pureté optique le cas !1rl)ljulte eot dàt(4t4othile par le pouvoir rotatoire d'une solution du complexe dtaluminium: f\7D - i'2",.l Cali) - .26,2-.
L'analyse des liqueurs et des matières solides non dissoutes provenant du récipient de dissolution révèle un reste
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d'a-tnéthyldihydroxyph<5nylalanine de 95%.
EXEMPIJL¯7 15 g de nL-x-méthylOOPA sont mis en suspension danai 200 ce d'acide chlorhydrique 0,001 N pendant 30 minutes à 35 C.
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La suspension est filtrée et le filtrat est en3.y,nenué à l'aidn de lt75 g de L-a-mdthylDOPA sesquihydraté. La solution est re- froidie à OP5*C par minute jusqu'à 200C et elle est ensuite agitée modérément pendant 1 heure. Le produit est filtré, lavé à deux reprises avec 3 ce d'eau froide et séché sous vide, Le
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produit anhydre net pèse 1,5 g et présente une4>ureté optique de 99%.
EXEMPLE 8
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2 g de DL--méthylDOPA sont dissous dans 5.0 ce d'eau distillée par chauffage à 75 *C. La solution est filtrée et en- semencée avec 0,500 g de L----m6thylDOPA sesquihydraté. Elle est ensuite refroidie à 25 C et maintenue pendant 1,5 heure soumise à une agitation modérée. Le produit est filtré, lavé avec 4 ce d'eau froide et séché sous vide. Le produit anhydre net obtenu pèse 191 mg et présente une pureté optique de 1005.
EXEMPLE 9
L'appareil est constitué de trois récipients d'une capacité de 3 litres entourés chacun d'un bain de chauffage ou de refroidissement. Chaque récipient est équipé d'un agitateur et d'un filtre interne raccordé à une conduite de sortie. Le premier récipient, à savoir le récipient de dissolution, con.
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tient de la DL--méthylDOPA solide, ainsi qu'une solution saturée.
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Son bain est maintenu à 75 C. La conduite de sortie raccordée à son filtre interne se divise en deux embranchements menant chacun à l'un des autres récipients, les récipients de cristal- lisation, par l'intermédiaire d'une pompe doseuse et d'un é- changeur de chaleur. Ces derniers sont maintenus à 45 C par circulation d'eau de refroidissement dans la chemise. Chaque conduite passe alors par un second filtre (pour empêcher qu'un racétate qui peut avoir cristallisé dans les échangeurs de chaleur contamine la cristallisation) et aboutit dans un des récipients de cristallisation. Les bains entourant ces réci- pients sont maintenus à 35 C et chaque bain contient une solu- tion sursaturée, ainsi que les cristaux d'un énantiomorphe, comme décrit plus loin.
La conduite de sortie venant du filtre interne de chaque cristalliseur passe par une pompe doreuse et ces conduites sont ensuite réunies, pour former une conduite de retour au récipient de dissolution.
Pour commencer l'essai, les cristalliseurs sont chargés initialement de solutions de racémate presque saturée à la température du, bain ( 35 C) mais exemptes de matière dis- soute, Ces solutions contiennent 0,069 équivalent de SO2 par litre. Chaque cristalliseur est alors chargé de 225 g de cris. taux d'ensemencement par litre de solution. Un c ristalliseur reçoit des cristaux d'ensemencement de la forme D et l'autre des cristaux d'ensemencement de la forme L. Le récipient de dis- solution est alors chargé de racémate solide et de solution saturée contenant 0,069 équivalent de SO2 par litre et il est chauffé, tout en agitant, jusqu'à ce que la solution soit satu- rée à la température du récipient de dissolution ( 75 C).
Cette solution est alors amenée, par les conduites d'évacuation ou de sortie dans le cristallieeur, à un débit tel que la durée no- minale de séjour dans chaque cristalliseur soit d'une heure.
En même temps, les liqueurs-mères prévenant des cristalliseurs
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sont renvoyées dans le récipient de dissolution à un débit équivalent. Le pompage est poursuivi, dans ce circuit, en ajoutant, de manière discontinue, du racémate solide au réci- pient dedissolution, afin de maintenir du racémate solide en présence dans ce récipient. Des fractions des suspensions sont évacuées, de manière intermittente, de chaque cristalliseur, et filtrées, les filtrats étant renvoyés dans le récipient de dissolution, en utilisant une conduite distincte de la conduite de recyclage, dont l'entrée est introduite dans le cristalliseur, lors de son utilisation.
Cette évacuation est souvent suffisan- te pour maintenir une concentrât;! on en cristaux d'ensemencement de 225 % par litre dais chaque cristallisuer,
Des échantillons du contenu de chaque récipient sont prélevés de temps à autre à des fins d'analyse et à la fin un bilan des matières est obtenu., en récupérant le contenu de Chaque récipient.
Les résultats sont les suivants:
Concentration en Ó-méthylDOPA (g/litre):
Récipient de dissolution 55 - 58 D-cristlliseur 50 - 53
L-cristalliseur 50 - 53
Qualité du /produit (rotation spécifique du complexe Cu) ; D - 152 a 546 m
L ¯ 1520 a 546 m
Productivité - 1-9 g/litre /heure Bilan des matières:
matières de départ 832,0 g DL
301,0 g cristal d'ensemence- ment D
301,0 g cristal d'insemence- ment L matières finales 429,6 g D 422,1 g L 257,0 g DL solide dans récipient de dis- solution 221,0 g DL dans liqueurs
34,9 g perdus dans liqueur de lavage
25,0 g perdus lors de l'é- chantillonnage produit net 128,6 g D
121,1 g L