BE689679A

BE689679A -

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Publication number: BE689679A
Authority: BE
Priority date: 1966-11-14
Filing date: 1966-11-14
Publication date: 1967-04-14

Description


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  PROCEDES 7=OBii'xxJ:i DE Ttfi:û'ItT,:. A 
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 L'invention concerna l'obtention de l'Irebdi&..ï!c . alcaloïde pr4sent dans ôuntu;.,Ia Elastica. 



  Cet alcaloïde peut être obtenu par extraction s<;,lon la méthode décrite dans le brevet belge n  67.S5 de la uaN?:ider y apportant les modifications inhérentes à la nature i,±;clà,;mi 
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 particulière du produit. 
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  Cet alcaloïde et ses isomères peuvent anjsi dtre synthétisés à partir de molécules se rattachant au groupe des et4rotdes alcaloldîques o.t non 31calotdiqlls et plus particulièrement à partir atalcaloldes de Itholarrhena, L' Irehdia:.:ine A étant le 3À 20tK<iiamino prf)n..5..ène possède les suivante 30( 20  dia:,ino pr4zn-5-éna 3t2 20(J dis...ino pr6gn-5-ène ;) 20 !J diai:..ino pr,.,-n-5-ùne auquel 13 -ijuater r"-sultant du due la double liaison du noyau prégnéne en 4, ce qui donne l'isoir<.ndiamine ou 3/? 
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 20 (b dia;,.inoÂ 4 ' .:fTr''tàE.'e 

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 Suivant l'invention, .rr8hd9.a,miz A du Funtumia. elastioa est extrait suivant un procédé déjà connu par le moyen de solvants   or-   ganiques et à partir de la drogue préalablement   séohée.   



   Dans le procédé qui va être décrit et pour les   raisons   évo- 
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 quées dans le brevet belge cite oi-ayant, on extrait letrahdîamîne à du Funtumia elastica à partir de feuilles non séchées et par une methode à l'eau acide modifiée pour tenir compte de l'individualité physico-chimique de 1'alcaloïde.   DESCRIPTION   DU PROCEDE. 
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 n raison des faibles teneurs de la drogue en aloalotdes, il est important de respecter les modalités décrites, sous peine   d'a-     boutir     à   un procédé tel que oeux qui recourent aux solvants et qui ne sont industriellement pas acceptables* 
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 :ada.î tés nouvsl3 ss du raeéclé à l'eau. 



     Les   feuilles récoltées sont étalées à l'abri de la chaleur sur des claies ou sur le sol, en couches minces et dans un endroit bien ventilé. 
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 lorsque la récolte est suffisante etout-à-dire lorsqu'elle correspond à une quantité en rapport avec l'appareillage dont on dispose)les feuilles sont débarrassées de celles qui ont bruni   puis   transportées rapidement jusqu'au lieu de traitement où elles sont aussitôt immergées dans sept fois leur poids d'eau   aoide   titrant 
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 2,5 à 5 % d'acide sul'amique ; l'eau acide peut âtre froide eu etc trouver déjà portée   à   une température de l'ordre de 80  C. 



   Le masse est chauffée de façon à être portée rapidement à   l'ébullition   et cette température est maintenue pendant trois à quatre heures sans interruption. 



   Après ce temps, la partie aqueuse est soutirée et les feuilles   bouillies   sont pressées pour en extraire le jus. Les trac-   tiens   aqueuses sont rassemblées, réchauffées à   1000   et clarifiées par centrifugation. Les jus aqeux   clarifiée   sont refroidis à 20  C. et 
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 additionnés de 15 à 20 % de méthanol. les jus aqeux m4thanoliquea sont aloalinisée par 1'ammoniaque en solution ou à l'état gazeux en même temps qu'ils sont agités avec un solvant non miscible tel que le   chloroforme   ou le chlorure de méthylène, 

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 '4mul.1on formée est déduite par les dispositifs 6en?iSue< habituelst La $<hase aqueuse et les bouts sont 1:..t6.1. te solvant contenant le* bases a1oa105:

  cUq1.\el est saneentrê sous vide et ramené à 500 ml pas kg de drogue traitée. 



   Le solvant est   agit'   avec son volume d'eau chlorhydrique à   une   concentration qui peut varier de 5 à 12 %. Après décantation, ;' on   soutire   le   solvant   qui contient   le*   alcaloïdes à une seule   - fonction mine.   



   La phase aqueuse est   ensuite   soutirée, alcalinisée par 
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 , l' .Ammoniaque pour être épuisée par le chlorure de méthylène ou le ohloroforme, ce solvant contient les aloalofde8 A deux fonctions amine dont le principal est l' irohâiamine A. 



  XËîd,B DESTINE ILLUSTREE Î<E MOCEDS. - 50 kg de feuilles fraîches sont   immerges   par   portions   
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 de 3 à 4 zig dans 300 litres de solution aqueuse sulfamique (25 g/litroe) préalablement amenée à 75 -SOoC. Par injection directe   -de   vapeur et toujours sous agitation, on porta la masse à   ébulli.   tien et l'on maintient ce traitement pendant 3 heures. On cesse alors de chauffer et d'agiter et on soutire l'eau acide qui est 
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 centrifugée telle quelle c'est-A-dire à une tenpératura voisine de 90 à 9S.C. Ensuite les feuilles sont pa..6os dans une presse à vis hélicoïdales afin d'en extraira le jus qui est & son tour clarifié en sentrifugeusa et envoyé dans la cuve du premier jus* On obtient au total environ 300 litres de solution acide. 



  La solution est refroidie par agitation sur serpentin à eau froide et lorsque sa température est d'environ 18 C., on ajoute 100 litres de chlorure de   méthylène..   sans arrêter l'agitation. 
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  Les deux phases étant bien en contact on réalise l'alcaliniaation .par apport rapide   d'un     mélange   de 50 litres de   méthanol   et de 25 litres de selution   d'Ammoniaque   concentrée   il$-20%   de gaz Ammoniac. ) 
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 On laisse décanter et on soutire  ttviran 45 à 50 litres de chlorure de méthylène que l'on envoie au consentreur. On soutire ensuite environ 110 litres d'8ion qui est caesee dans un dispositif centrifuge du type Alfa?Lavalo te solvant r'cupk6 est également envoyé au =,neantrour où se trouve ainsi ru.8.etnbl6   'un   total de 90 litres de chlorure de méthylène. 

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  On distille ap14.ment, Boui vide fa1let jusqu'à 25 litres. 



  Le solvant eonaantré est amen' dans un reaateur de 70 litres où il est refroidi, puis agité avec 25 litres   d'eau   chlorhydrique à 6 % d'acide. On arrête l'agitation après 15   minutes   et on laisse décanter. 
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  Le solvant est 8Outir6, lavé à l'eau ammoniacal., ruis à l'eau pure, et enfin distillé à sec; on obtient 167 g de   bases   
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 brutes monoaminêes. 



  La phase aqueuse chlorhydrique est maintenue dans le réacteur et alcalinisée par 2,5 litres d'ammoniaque concentré., puis épuisée par trois lavages au chlorure de méthylène, soit deux lavages de 10 litres et un lavage de 5 litres. 



   Les 25 litres de solvant sont   évaporés   à sec,   sou@     .de   faible d'abord puis, en ballon, sous vide poussé. On obtient 182 g de bases brutes formées principalement des diamines et parmi lesquelles, en majeure partie,   l'irehdiamine   A. 



   Les bases brutes dissoutes dans le méthanol sont   chauf-   fées à reflux en présence d'aldéhyde salicylique.   L'irehdiamine   A 
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 donne un dérivé disalicylidêne neutre, les autres produits diaminde ne possédant qu'une seule fonction amine primaire donnent un mono- 
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 salicylidéne basique. Par traitement du mélange en solution dans l'éther par l'acide chlorhydrique gazeux, on parvient à séparer les 
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 différents produits, le disalicylidëne restant en solution.   L'irehdiamine   A est ensuite obtenue par hydrolyse acide du dérivé disalicylidène. 



   CHAPITRE   II.-   PROCEDES DE SYNTHESE PARTIELLE DE 
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 L'IREHDlAMINE A ET DE SES 4 ISOMERES.- ----------.¯-------------------------------------   Plan de 1'Exposé.-   
A. Irehdiamine A. 



   Al. à partir de   l'holafêbrine  
A2. à partir de l'holaphyllamine 
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 A3. à partir de la prégn&nolone 8. Isomères de Itirehdiamine A, 131. Isomëpe '3,,,:200. 



  Bl.-l. à partir de Ilholafdbrîne Bel.-2, à partir de l'holamine Bl.-3. à partir du 3p 20p ditosyloxyprégnene B2. Isomère 3ss 20ss à partir de   l'holaphyllamine   

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 B3. Isomère 3a 20µ 
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 à partir de l'holamine 
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 B4. Iso-irehdiamine 
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 à partir de la progestérone 
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 A. MSHDlMINE ,&. ''38 20 diamin préqn:-5èn. 



  J SµëêJËLBEêBËµÏ:;2S <BâXëE-ÔS-3;lh25êë!.iSS' *' La synthèse du 3p hydroxy 20a amino prdgn-S-ène est décrite par L. julian et all,- JACS 1948, 70.887, d'après un brevet allemand de Ruschig, à partir de l'acide bix-nor-cholénique. 



  Lig.procéd6 consiste dans i 10 la tosylation de l'holafôbrine qui fournit le ditosylate 3p 20a 
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 2* la traitement du dàtoaylato par l'acide azothy4rique et le trifluorure da Bore en solution )36nz'6aiqu<f qui conduit , au 3p azido bzz tosylmino pr'gn-5-ne 
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 3. la r6duction par l'hydrure d'aluminium-lithium qui eondiit à 3,'aminé primaire en 3 et hydrogênolyse la aulfM!d4e en 20 , 
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 On aboutit aimi & l'irahdiamine A ou 3p 20a dîaminc rgn- n. 



  A titre d'exemple, voici 1& =de opératoire suivi au 
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 cours de cette synthèse 
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 1) 36 20a dltpsMlat2 d' o3.abr3n . 2 g d'holafëbrine sont dissous dans 7 =1 de pyridine 
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 anhydre conservée sur potasse, en chauffant légèrement, 

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 A la solution tiède, on ajoute 2 g de para-to1ùÉx.2 aufal.tsur   purifié   par recristallisation dans le   chloroforme.   On laisse une nuit en contact. On jette Sur   120   ml d'éther dans une ampoule   à   décanter puis on ajoute   100   ml   d'eau.   La solution est extraite par deux fois 50   ml   d'éther. L'éther est   lavé à   l'eau, séché sur sulfate de sodium et distillé.

   Le résidu est   recristal--   lisé dans l'éther.   On   essore. 
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  1,7 g de 3i 20a ditosylate d'holfébrine. Fus 1 2a.e9 â a!Z dü-2ti 'td$ lami.n0 x' 5 ri$r   A   1 g de 3ss 20a   ditosylate     d'holafébrine   dissous dans   34   cm3 de solution acide   azothydrique,   on ajoute, en agitant 
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 vigoureusement, 1 cm3 de Monoetherate de trifluorure de bore. Après 3 heures de contact, la   alution   est lavée par 1'ammoniaque 
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 (10 %) puis à l'eau et séchée sur dulfate de sodium. L'évapenation   à   sec du solvant donne un résidu cristallisé pesant 1,1 g qui 
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 cristallise dans un mélange acétone - méjhanol à parties égales. 



  Fus : 1 75 - 78 c* lrehsâ3 anirsa ,. l g de 3p azido 30a tosylamino prëgn'-5'-&ne est dissous dans 200 au d'êtha anhydre et réduit par LiAlH4 (2 gaz- Apr1 12 heures d'agitation,   1'excès   de réactif est détruit par addition d'éther humide,   d'acétate   d'éthyle,et puis d'eau saturée de sulfate de soude, Le solvant est séparée   Bêché;   distillé à sec. 



  Le résidu est   cristallisé   dans   l'hexane.   
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 fus s ,4 . LADD - 47' (CaC13/m4thanol 1/1 C*I) .2. acdd de ra,raticn artir de 1'ha,ahr,ani.na. 



  La réduction de l 'holaphyllamine par le borohydrure de potassium ou mieux, par les hydrures encombrés (tr1.t.utiobutylate...) donne le z amino 0 hydroxy prën*3ërre. La tosylation donne le ditosylate qui sera traité selon une nouvelle technique par 
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 l'azoture de sodium dans l'hexaméthylphosphorotriamide N.,M*?..1 ou autres solvants polaires aprotiques tels que la dimethyleulfoxyde m.MW.C.1 le dimethy1fo=uide DeiK.fr 3 ) la lt.Mêthyl-2 pyrrolidone   (N.M.P.).   L'inversion de configuration conduit au 20a amido avec un rendement de 60   %   accompagné du produit   d'élimi-   nation. La réduction par l'hydrure de lithium aluminium donne un mélange de diamine et de monoamine correspondant au produit   d'éli-   mination.

   La solution   chloroformique   (ou chlorure de méthylène) de ces deux amines, agitée avec de l'acide chlorhydrique dilué, donne la diamine en solution acide. La monoamine restant dans le solvant chloré. 

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 Mode opératoire t 
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 .> 3 wt:\o 20fS .1tvdro'Ç'V ))rêqn-5-êne. 



  10 g d'holaphyllamine sont dissous dan* 500 ml de 1I6thanol, 10 9 de borohydrure de potassium sont ajoutée par petites fractions en agitant/ L'agitation est poueauivie pen- dant cinq heures. 
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  La solution m6thanolique est ad4itiofie -le 2 titred'eau et extraite au chlorure de Jr\6bhyln.. 



  Le chlorure de m6thylêne lavé, u6ch6# distillât la!aso un résidu de 10 g. 



   Cristallisation dans l'acétate d'éthyle. 
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  Pue 1 154-158*C. fl,>.SBtoaYiamino.2ÔF tONoxy pr6ctn-5-&M. 



  5 g de 3p amino 20A hydroxy prêgn-5-êne sont diasoue tans 20 ml de pyridine anhydre. A la solution, on ajoute 10 g 
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 de paratoluène sulfochlorure. On laisse une nuit en contact, On jette sur 500 ml d'éther puis on ajoute 400 pd d'eau, 'La eolutïcn est extraite par deux fois 100 ml d'6thet. L16ther est lave, séché sur sulfate de sodium et distillé. Le résidu est   r@@ristal-   lise dans   l'éther.   
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  Poids S 5à2 g pu$ s 102-105*C. 



  21 âe toszlamino 20a azido Pr6gn-5,-éne. 



  A 3 g de 3p tosylamino 20p tosyloxy pr6qn-S-bne dissous dans 100 cm3 d'hexametapol, on ajoute 5 g d'azoture de sodium. Le mélange est agité et chauffé au bain d'huile pendant 4 heures 

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 entre   90   et 100 C. Après refroidissement, on dilue à l'eau et extrait au benzène. Le benzène lavé, séché, distillé, laisse un résidu de   2,5 g   constitué du 20a azido et du produit   d'élimi-   nation. 
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  4) irehdiamne,A. 



  Le produit brut de l'étape précédente est dissous dans 300 cm3 d'éther anhydre et réduit par Liait4 ($9:). Après 1S heures d'agitation, l'excès de réactif est détruit par les   procé-   dés habituels. Le solvant est séparé, séché, distillé à sec. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène? cette solution 
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 agitée avec de l'acide chlorhydrique dilué donne 3.' 3re'hdiarain en solution acide, la monoamine restant dans le sivant   chloré.   La solution acide est alcalinisée par   l'ammoniaque   puis extraite au chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène est lavé,   @hé   
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 sur sulfate de sodium et distillé. Le résidu est recristallisé dans l'hexane. 



  Fus 1 148*C, r:G] D ... 47 (C11013" méthanol 1/1 Col) ¯2=!!¯!¯i!!±!2e...à¯2!±!±¯2!¯!!¯!e2!2e!. 



  La prdgnëna3,ans traitée par le paratoluène su.cahiorur et ensuite par l'acétate de potassium en milieu acétone aqueux donne l'iso-prégnènolone. Cette dernière, par réduction au boro- hydrure de potassium donne le 3,5   cycle     pregnane   6p 20ss diol   qui   traité par l'acide azothydrique /BF3 en solution benzénique donne 
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 le 30 azido z hydroxy pr,gnw5-ns, décrit par Jarreau - Bull. 



  Soc. Chim, 1963 p. 1861. 



  La tosylation donne le bzz azido 0 tosyloxy prégn-5-éno qui sera traité selon une nouvelle technique par l'azoture de sodium dans   l'hexametapol     (H.M.P.T.)   ou autres solvants polaires 
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 aprotiques tels qbe le dimethylsulfoxyde i.i.S..i le 3.methy.    formamide     (D.M.P.),   la   N.Méthyl-2     pyrrolidine   (N.M.P.).   L'inver-   sion de configuration conduit au 3ss 20a diazido   prégn-5-êne.   La réduction par l'hydrure de lithium aluminium donne   l'irehdiamine/   
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Mode opératoire : 1) Tosylate deprégnèn-ol-one. 



   Est obtenu selon le procédé décrit en Al. 1) de   l'oxem-     ple;,   au moyen du paratoluène   sulfochlorure   en milieu pyridine. 



   Au départ de 12,4 g de   pr6gnènolone,   on obtient 10,6 g de tosylate pur. 



  2) Iso-prégnènolone. 



   Est obtenu selon la méthode connue, par l'acétate de      potassium en milieu acétonique aqueux. 



   Au départ de 10 g du tosylate   préparé   on 1), le rendement est de 92 % en produit pur cristallisé. 



  3) 3,5 cyclo 6ss 20ss dihydroxy prégnane. 



   L'iso-prégnènolone est réduite par le borohydrure de potassium en milieu méthanolique, selon la méthode décrite. Après dilution à l'eau, extraction par CHCl2, distillation à sec et cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient avec 87 % de rendement, le 3,5 cycle 6p 20p dihydroxy prégnane.       

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  4) 38 azido 208 hvdroxv #'an"'"ns. 



  La méthode décrite par JarreaUf dont référença est donnée plus haut, conduit au zip aaido 20 hydroxy p:gn-5-én. Au départ de 5 g du dérivé   prépaie   en 3),on obtient 
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 4,4 g d'amitie. 



  ,5). 38 azido 208 tosvloxv mréan-5-éne* 3 g de z azido 20# hydroxy prégn-5-ene sont dissous dans 10 ml de pyridine anhydre. A la solution, on ajoute 3 de   paratoluène   sulfochlorure.   On   laisse une nuit en contact. 



    On   jette sur   120     ml     d'éther,   puis on ajoute 100   ml   d'eau. La solution est extraite par deux fois   50   ml d'éther.   L'éther   est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et distillé. Le résidu est recristallisé dans l'éther. On essore. 
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  2,5 g de 33 azido 20p tosyloXy pr6gn-5-ène vue ?tO-114*C< 6) 35 20a diazido. prêcm--èn.e. 



  A 2 g de 3j azido zoo tosyloxy prégn-5-éne dissous dans 75 cm3 d'hexametapol, on ajoute 2,5 g d'azoture de sodium. Le mélange est agité et chauffé au bain d'huile pendant 4 heures entre 90 et 100 C. Après refroidissement, on dilue à l'eau et extrait au benzène. Le benzène lavé, sécher distillé laisse un résidu de 1,8 g d'huile. 



   [a] D - 27 
Le   3p   20a diazido prégn-5-ène a été synthétisé par H. Barton (D.H.R. Barton et all. J. Chem. Soc. 622   (1962)   dans une synthèse de la conessine par un procédé différent ne donnant que de très faibles rendements. 
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  ,1 Irehd3.ami.ne A. 



   Le produit brut de l'étape précédente est dissous dans 300 cm3 d'éther anhydre et réduit par   LiAlH4   (4 g) à la température du laboratoire pendant 4 heures. L'excès de réactif est détruit par les procédés habituels. Le solvant est séparé, séché, distillé à sec. Le résidu est repris par le chlorure de méthylène. Cette solution est agitée avec 100   ml   d'acide chlorhydrique dilué. 



    L'irehdiamine   est en solution aqueuse acide, tandis que la monoamine reste dans le solvant. La solution aqueuse est alcalinisée par l'ammoniaque puis extraite par le chlorure de méthylène. Ce solvant est séché sur sulfate de sodium et distillé à siccité. 



  Le résidu est recristallisé dans 50 ml d'hexane. 



   On obtient 3,2 g de produit fondant à 148 C. 

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 B. PROCEDER tPOBTENTtPN DES :pmW3RES DE, L'IMMIMNM A. é)¯tµQgµ±j¯±µ¯ggµ p,1,.J,.-,=-.,-±ro,géd4 à paj-tir de ¯1.'-hola±ébrino 
La tosylation de   l'holafébrine   donne le ditosylate 3p 20a. 



  Le traitement de ce dernier par l'azoture de sodium dans l'hexame- 
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 tapol donne le 3a azido 20a touylamino prègn-5-énoo La rdduction par l'hydrure de lithium aluminium donne l'amine primaire en 3 et   hydrog6nolyse   le sulfamide en 20. 
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 Mode opératoire ! 
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 11 3B 20 dity.\tft'holafébrin. 



   Est préparé tel que décrit plus haut ;chapitre   @   A., Al., 1 . 
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  2) 3 azi40 20u oyvlamino ré-5-. 
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  A 2 ruz de 3p 206 ûGOr t : ,.f .2* 4is, , ¯ t 100 ml t'he;.r;;a, on ()jo..t ,5 g ,.csz  d,. sodx.Kn.. =c "lange ont agité <1t chauffé au buin 4'k:cil:; cfnftf 4 >; :.¯; entre 90 et 100oe- Après rc!roidie:zc,;cnt, on .:.; '..¯ ;:., on extrait 1'azide au benz-1-ne. L 1Jru':,,\:\e l:1'!Gg sr± ..11.. distillé et abandonne un résidu de 1,6 g. 
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  3 ) 3<t 20adamino prënn-SÈne Le produit brut de l'étape pr{'dnte est traité  zT 3,5 ef d'hydrure de lithium aluminium d."t."l9 250 ml d'éther M'h::,'::e, &la température du laboratoire. Après 4 heur68 d'action, l'hy- drure est détruit et le solvant adeh6 est dintillé h sîccit6. 

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 Le résidu est repris par le chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée à l'acide chlorhydrique   diluée   Le dérivé   diaminé   passe en phase aqueuse d'où on l'extrait par   alcalinisa-     tion   et épuisement par le chlorure de Méthylène. Le solvant séché est distillé à siccité. On obtient 1,5 g de produit, 
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 La 3a t3a diamino préqn-5-éne est cristallisé dans   l'acétate d'éthyle.   



     ?un  chlorhydrate >   300'C.   
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  Bl..2.T¯ rocéd4.,à, partir de l'holamina. 



  La réduction de l 'holamine par le borohydrure de p.::.t:.as'" sium donne le 3a amino 20p hydroxy prégn-5-éne. La tosylation donne le   ditosylate   qui sera traité par l'azoture de sodium dans 
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 ,'haacamatapo,. L'inversion de configuration conduit au 20a azido avec un rendement de 60 %. La réduction par l'hydrure de   l@     @@@um   aluminium donne le 3a   20a     diamino   prégn-5-ène. 
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  Mode opératoires Le   procédé   étant identique au deuxième procédé de   prépa-   
 EMI12.5 
 ration de l'irehdiamine A z partir de l'holaphyllarnine, la mode opératoire adopté dans le cas présent a été le même mais au départ de l'holamine dont l'amine est en 3a. 



   On cite donc simplement les caractéristiques des étapes : 
 EMI12.6 
 1) Passai e J.,'holamine à 'j'1,o.lMtin.. 



  Rendement a 95 Point de fusion 1 203*c, 2) Passade, au Btojsylami 20B tosVlo8Y. pr-S-èn. Rendement Point de   fusion   

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 3 ) Pas sacîe à l'azide Rendement t Point de fusion ;4) Obtention du 3 204 diamine prêç:m-54-èn-      Rendement : Point de fusion 
 EMI13.2 
 Proo6d6 é , .P.Br.%ir¯du 3 5.. 205 dito svloxv élan-5 ffl. 



  Proc6d ti du 3 20B ditosy,lo pur l 'azoture Le 3p 20p ditosyloxy prêgn-5-ène trotté par l'azotura de sodium dans l'hexametapol conduit, par inversion de   configura-   tion, au 3a 20a   diazido   prégn-5-ène. La réduction par l'hydrure de lithium aluminium donne le 3a 20a diamino prégn-5-ène. 
 EMI13.3 
 
 EMI13.4 
 



  Le mode opératoire est identique à celui des deux étapes similaires décrites plue haut (voir A., Z.2  30 et 40) dans le procédé de préparation de l'irehdiamine à parcir de l'holaphyllamine. 



  La rendement du ditosylate en zzide due ?5,' '"' delui de la réduction par l 'hydrvre #1> làtiiiun n'!i < . 



  16 %/ Le ?Oint eA eueion du pto,lul-f4 rJ,i=i?, <'!'t ' 8S&Ë2BâSS6ËSË* " Let 3;1 2.! diaK4no pî-<T..'-''!#t.. m f.--r 7a.:i li l'holaphyllafliir,:, P:Tnt àX Ejnith>5±. '.'Bf <àcri;r i,;;.z ir,,= .; boll$6 564.547 d,' ; 2 juir 1561.. 



  . '1' ;.;;;phyllal'ninc t''1j.1;;e p 1.< .eydrt." '''''tydx''* lamine donne le 3t\ ûtrdno 20 oxim.;:v p=.4jn-5. i::t.: ifii; #/. ::;.. "?: 3. 'oxime par le sodium dans l ' 4tb>1;>cl 01 lc r.:>; ."i>à ç!r;'$1nt. à4; 30 20 diamino pré5-ène. 
 EMI13.5 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Mode   opératoire !   
 EMI14.1 
 1 ) Oxime <e, 1 ' hplaphvllMdj. 



   5 g d'holaphyllamine dissous dans 100 ml sont traités par 5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, La solution est   percée   à reflux pendant 2 heures. La solution   mêthanolique   est refroidie diluée avec 1 litre d'eau et extraite au chlorure de méthylène. 



  Le chlorure de   méthylène   lavé, séché, distillé laisse un   résidu   de 6,3 g. 



   Fus : 293 C. 
 EMI14.2 
 



  2 ) 3 6 2BS..diamino Préqn-5-,éne. 



   2 g d'oxime d'holaphyllamine sont dissous dans 50 ml   d'éthanol   ou de propanol absolu. A la solution portée à   ébulli-   tion à reflux, on ajoute par petites fractions 8 g de   sodi@  
L'ébullition est maintenue une heure après la fin   @e   l'addition du sodium. 



   Après refroidissement et dilution par 500 ml d'eau, on extrait par du chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène lavé à l'eau, séché sur   sulfato   de sodium anhydre et distilla laisse un résidu de 1,8 g. 



   Purification sous forme de   chlorhydrate-   Fus :>300 C. 
 EMI14.3 
 



  !¯=!2!!¯a¯ge.Le 34 200 diamino prign-5-ène C p:6paré pn:t1 de l'holamina dont la synthôse est d6cNi.'': "1a le b;;e; t belga &0'tS? du 2 juin 1961  L'holaminc traitée par le <hLv;h.ii'c:#t; tà'hydàroi:y:la.;ifln* onne le 3* amino 20 oximino pr*'S"ac :#,i yueian de 1'#x.t; par la solution dans P 6thanol ou là ep?nc.', àJ.i:r 1; 3s 20p dia;rino prégn-5Mèn- 
 EMI14.4 
 Mode opératoire : 
 EMI14.5 
 Oxime ce 7.'holg.m3.ne... Procédé décrit en B2.-   1).     ?un   :   239*C.   

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 EMI15.1 
 



  2) 3a 2G diamino nrdm-5-èng. 



  Procédé décrit en B2.- 2). 



  84. ïS2îShËiSS2Ë&   L'iso-irehdiamine   ou 3ss 20ss   diamino     #4     prêgnêne   est préparée à partir de la progestérone. 
 EMI15.2 
 



   La progestérone traitée par le chlorhydrate d'hydroxylamine donne le 3-20 dioximino   #4   prégnène. 
 EMI15.3 
 



  Par réduction par le aodium-éthanol, la dioxime donne le 3p 20A diamine z4 px'6an&ne ou iso-îrohdiamïne,   Mode opératoire :    Le procédé est le même que celui   décrit   au sujet de 
 EMI15.4 
 l'isomère 3p z avec comme seule lf!6rence que le produit de départ est la progestérone en lieu et ?Lace de 'µph..rs.. 



  Dans le premier stade on a f 5;: ' ; .' /2fl -3ii!''i" 4 pifëgnnt avec un rendement nx>' ;1.P :1.> 97 t3, Point de fus lon da l'oxime :iô.Jc USa6 (Jt1(\!"{ r"eCaT ",'P'1 û . ,,a :' ,,.i A4 prt\91\èno :t\'ùt' ;.1!1 3   * Si. :- 'f: ,,! t .....: ; 3 1- .x Pettit ;,c" .artA s rt '!li("lt;:L!'i1.'1:jt-'"

Claims

REVENDICATIONS.

1. Procédé de préparation de l'Irehdiamine A, alcaloïde présent dans Funtumia Elastica, caractérisé en ce que cette préparation a lieu à partir de feuilles non séchées et par une méthode à l'eau non acide et en ce que les feuilles récoltées sont étalées à .l'abri de la chaleur sur des claies ou sur le sol en couches minces et dans un endroit bien ventilé, puis sont soumises aux traitements -successifs suivants ; a) les feuilles sont débarrassées de celles qui ont bruni puis sont transportées au lieu de traitement ; b) elles sont ensuite immergées (habituellement sept fois @@ur poids d'eau) dans l'acide sulfamique (en général 2,5 à 5 %) ;

c) la masse est chauffée à ébullition et cette température est maintenue de préférence pendant environ 3 à 4 heures d) la partie aqueuse est soutirée et les feuilles bouillies sont pressées pour en extraire le jus ; e) les fractions aqueuses sont rassemblées, réchauffées à environ 100 et clarifiées en général par centrifugation.

Les jus aqueux cla- rifiés sont refroidis à environ 20 et additionnes de méthanol (15 20 %) puis les jus aqueux méthanoliques sont alcalinisés et agités avec un solvant non Miscible tel que le chloroforme ou le chlorure de Méthylène ; f) l'émulsion formée est détruite et la phase aqueuse ainsi que les boues rejetées ; g) le solvant contenant les bases alcaloïdiques est concentré puis le solvant est agité avec de l'eau chlorhydrique et après décantation le solvant qui contient les alcaloïdes à une seule fonction Mine est soutiré ; h) la phase aqueuse est ensuite soutirée, alcalinisée pour être ;,puisée par exemple par le chlorure de méthylène ou le chloroforme ;

@e solvant contient les alcaloïdes à deux fonctions amines dont le @rincipal est l'irehdiamine A. @ <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 2. Procédé de synthèse de l'Irehdiamine A ou de ses 1sQwères, caractérisa en ce que cette synthèse a lieu à partir d'alcaloïdes de l'holarrhena.

3. Procédé de synthèse de l'irehdiamine A suivant la reven- dication 2, caractérisé en ce que cette synthèse a lieu à partir de l'holafébrine ce procéda consistant en : EMI17.2 a) la tosylation de l'holafébrine qil Ío,.X'n1t le dLtu3;?àte 3 lA 20 [alpha] EMI17.3 EMI17.4 b) le trait enent du ditosyb"Ge par l'acide azothydricae *t ; trH'luorure de Bore en solution bnz±nique, qui conduit aU 3 fy gdo 20 tosyla,.îno prégn-'-ène EMI17.5 EMI17.6 c) la réduction par l'hydrure dfalL1Ji,in1um...lithbm qui c#>n<ia;.t à l'amine primaire en 3 et hydrognlY3e le salia=iide an 20 EMI17.7 EMI17.8 On aboutit ainsi à l'irehdiamine A ou 3 20 rj. diamino prégn-5-ène.

4. Procédé de synthèse de l'irehdiamine A suivant la reven- dication 2, caractérisé en ce que cette synthèse a lieu à partir de EMI17.9 l 'holaphyllamine et en ce que ce procédé comprend les opérations 6u.i.. vantes a) Rùcuation de l'holaphyllàwine par la borohydrare de potassium <Desc/Clms Page number 18> ou de préférence par les hydrures encombrés. La tosylation donne le ditosylate lequel cet traité par des solvants polaires aprotiques.

L'inversion de configuration conduit au 20[alpha] azido. b) Réduction par l'hydrure de lithium aluminium donnant un mé. lange de diawine et de monoamine correspondant au produit d'élimina- tion.

La solution par exemple chloroformique ou de chlorure de méthy- lène des deux amines agitée avec l'acide chlorhydrique dilué donne la diamine en solution acide, la monoamine restant dans le solvant habi- tuellement chloré.

5. Procédé de synthèse de l'Irehdiamine A suivant la reven- dication 2, caractérisé en ce que cette synthèse a lieu à partir de la prégnénolone et en ce que ce procédé comporte les phases opératives suivantes : a) la pregnenolone est traitée par le paratoluène sulfochlorure et ensuite par l'acétate de potassium en milieu acétone aqueux ce qui donne l'iso@regnenolone ; b) cette dernière est traitée par réduction au borohydrure @@ potassium ce qui donne le 3,5 cyclo pregnane 6 f 20 diol qui traité par l'acide azothydrique BF3 en solution benzénique donne le 3 azido 20 hydroxy prégn-5-ène ;

c) la tosylation donne le ) ; azido 20ss tosyloxy prégn-@-ène lequel est traité par l'azoture de sodium dans des solvants polaires aprotiques.

L'inversion de configuration conduit au 3ss 20 [alpha] diazido pregn-5- ène et la réduction par l'hydrorure de lithium donne l'irehdiamine.

6. Procédé d'obtention de l'isomère 3 [alpha] 20 [alpha] de l'irehdiamine A à partir de l'holafibrine, caractérisé en ce que la tosylation de l'holafébrine donne le ditosylate 3ss 20 [alpha]. Le traitement de ce der- nier par l'azoture de sodium dans l'hexame tapol donne le 3 [alpha] azidol 20 c tosylamino prégn-5-ène. La réduction par l'hydrure de lithium aluminium donne l'aminé primaire en 3 et hydrogénolyse le sulfamide en 20. <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1

7. Procède détention de l'ieomere 3 .20*4d# Ifîrohdîamine partir de Ith2lenuy ogractériod en ce que la réduction de l'holamine par le borohydrure de potassium donne le 3 amino 20/3hydroxy pr4gnm5 énee La touylation donne le dîtosylate qui ctfa traité par Ilazoture de sodium dans Ilhexautapol, L'1nv.rJS1on de configuration conduit au 20 I.ido avec un rendement de 60 t. La réduction par 3."hy'" drure de Hthium Aluminium donne 3.< 3q20à<diamino pr41n-3.éne.

Pro;ÀdÀ 4'ob%*n%ion de l'1.ozn6r. y<25<40 ltirobdiainine A, 4àPa4%é ib' en ce que cette ebtontien a lieu A partir du 3/3 20Sl di%ooyl096y pr61n-'.6ne et en ce que et composa est traits par Ilazoture de sodium dan. Ilhexamâtapol et conduit par inversion do oont1tUrat1o au JOùù04Kdiokido P"1n-5-."" la réduction par l'hydrure do lithium aloïr4m donnant le $g20àtdiàmàno pP/<gn.3-éno.

9< donnlnt 1. '0(,206tct:iamino 3À20Àd# Ilirohdiamin# A, <m'aet.4pit< en et que cette Obtention A lieu' partir de 1' o o ii - 1I#Jw;& laquelle est trait', par la chlorhydrate d'hydroxylamine ce qui ' donne le ,.mino 20 oximino pr4gn-5-ènep la réduction de lfox1m pàr le eediwt dans 1"%haml OU 14 p1"opln01 donnant 10 ,13 20/)diamino pP',n-5.éno, 10* Procédé dfobtention de Itisembre 3/6 2oldd' lf1r.hdiam1n& :

A,"f'lot'1'1...n et que cette obtention z lieu à partir de l'holamino et en 08 que cette dernière cet traitée par le chlorhydrate de l'hy- droxylamine 44 qui donne le 3 ",amino 20 oximino pr6gn-'...lJn., la rèllue- EMI19.2 EMI19.3 tien de Itoxime par la solution dans l'ethanol ou le propanol donnant. le 3 20S4iamino prdgn-5-èno Il* Procédé d'obtention de l'1,o...1rehd1am1ne ou ),g 2013 4iWàMÔ k pr6In6n" earaetepiee en ce que cette obtention a lieu <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 à partir de la 2ro&e,stdrone laquelle ogt traitée par le elilorhydrate dthydroxylèuïiîne ce qui donne le 3-20 dioximino A 4 prégnèine et en ce que par réduction ppr le nodium-4thanol la dioxime donne le 3 X 20A diamino 1+ pr-ignène ou 1eo...irehdiam:l.ne.