BE620504A - - Google Patents

Description

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   Procédé de préparation de certains 19-nor stéroides et produits utilisés dans ce procédé 
L'invention à la réalisation de laquelle ont par- ticipé MM JOLY Robert, WARMANT Julien, JOLLY Jean 'et GUILLE-. 



  METTE Armand, a pour objet un procédé de préparation de   cer-   tains 19-nor stériodes à savoir le 3,17-dioxo 4,9-estra diène 'et son isomère à noyau A aromatique. l'estrone 
Le.procédé de l'invention, qui est un procédé par 

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    le   de nynthèse totale, prend comme point de départ l'hydroxy-cétne tricyelique   conjuguée,   de   formule   1 
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 dont l'accès a été décrit par L.   VELLUZ   et coll. en 1960 lors de la synthèse total* de   ce:

  -tains   19-nor stéroides   corne   la   19-nor   testostérone et l'estradiol (voir Comptes   Rendus   de l'Académue des Sciences, t.   250,     p.   1084-1085 ibid p. 1510-1511 et Angewandte   Chemie,   t. 72, p. 725- 730   1960).   



   Dans cette synthèse,   1* élaboration   du noyau A était effectuée à partir d'un isomère non conjugua, de formuel IA 
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 et   l'on   procédait au blocage de l'hydroxyle sous forma d ester benzoïque pour le protéger, d'une part contre l'action déshydratante de certains agents employés aux stades ulté rieurs,   comme   par exemple l'acide sulfurique et d'autre part, pour profiter de la facilité que présentent les dérivés ben zoylés pour la cristallisation, 
Mais, on sait que le blocage sous forme d'ester présente des inconvénients car la saponification de certains stéroldes et notamment des   dérivés A   19-nor peut rencon- trer des difficultés, surtout quand il s'agit d'un ester d'un acide tel que l'acide benzoïque. 



   Le procédé de la présente invention offre l'avan- tage de réaliser une synthèse par l'intermédiaire de dérivés 

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 portant, dès les premiers stades, une fonction cétone en 17 à la place de l'hydroxyle, ce qui évite   le   blocage en question* 
L'emploi, dans le nouveau   procédé,   des dérivés 17-cétoniques offre aussi$   évidemment,   les avantages bien connus en chimie des   stéroïdes,   de la   présence d'un     carbo-   
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 nyle en 17 qui permet, pt.r.exemple, une ëthynylation directe, 
Le   procède,   objet de   1'invention,   dont la cuite des réactions figure au   acharna,   annexé,

   consiste   essentielle-   
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 ment en ce que l'on saumsit le 5-oxo 17;-hydro:y A9-ttes A- estrène, 1, 4 l'action d'un agent oxydant, trnsforrse le 1?-dinxo A9-den A-estrine résultant, 11, à l'aide d'un* aminé secondaire, telle que la pyrrolidine, en inaaine cor- respondante, III, condense cette dernière avec le 3.,-d,ohlciro. 



  9,âbuténoi Noutaot Is produit do condfn.ation, U 3-oU1ûï o $t').7w càoxo à-*7 4-séco eatradiane, IV, à l'hydrolyse par un acide, fait réagir le 3,5,17-trioxo A 4 5 séca estrènei ob- tenu, V, avec un agent alcalin de cyclisation, obtient.le 3#17-dioxo À 4t9-e3tradiène, VI, et Isomérine ou dernier produit, si on le désire, en estrone par   chauffage   en pré- sence   d'un   catalyseur à base de palladium ou en présence 
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 d'un halogônure d'acide organique inférieur,   encore     L'exécution   du procédé de l'invention   peut/être   caractérisée par les points suivants 
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 a) l'agent oxydant employa est le mélange suifochroad nue, b) la condensation avec le 1,

  3-dichloro 2-butène est   effec-   tuée en présence   d'iodue   de   passium   et en   milieu   de dimé   tylformamide ;    c) l'hydrolyse acide est   effectuée   à l'aide   d'un     mélange   acide sulfurique-acide   acétique,   d) l'agent de cyclisation employé est 'un alcoolate alcalin tel que le   ter-amylate   de sodium, 
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 e) .i.,aomr3.sation est effectuée en présence de noir palla- dié 

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 f l'isomérisation est effectuée en présence de chlorure d'acétyle et en opérant en milieu anhydride acétique. 



   La présente invention vise, d'autre part, à titre de produits industriel*! nouveaux, les intermédiaires utilisés dans le présent procédé, à savoir : - le 5,17-dioxc ¯9-de   A-estr&ne,     II,   et les   namines   en po-   sition   5 correspondantes, dont notaient la pyrrolidyl- émamine (composés de formule   III).   
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  - le 3-chloro 5,17-dioxo 62;9 4,S-dcc estradiène, IV, - le 3,5,1R-trioxo o'' 4,5-suco estréne, V. 



   L'exemple suivant illustre l'invention sans toute- fois la limiter.. préparation ! 
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 On réduit par la méthode de BIRGH, <2. 3hem Soc,, t 430 le 5 métheaey l'7jJ-hyd.re AI, '1, '-des .4.-estro.triène F 6quet /,C/ID4 a + la- (c - 1 , méthanol), préparé selon le brevet belge n8 59 2,.OC4 et désigné audit brevet par el(-hydroxy 6-m6thoxyl9ai3-mGthyl 3a, 6,9>9a-tétrahydro benz/ e/ indane". 



  On obtient le 5- néthoxy l Q3 -hydroxy A 5 $-dec A-   estradiène,   dissout 40 g. de ce produit dans un mélange de 
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 140 cl) de chlorure de méthylène et' 00 cm3 de méthanol, ajoute 20 cme d'acide chlorhydrique   22*Bé   et chauffe au re flux en agitant pendant dix-huit heures. 



   Après refroidissement, on verse dans un mélange d'eau et de glace et extrait au chlorure de méthylène. Les      extraits sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchés, puis évaporés à sec sous un faible vide. 
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  Le résidu est constitué par le 5-o:co 17.-hydroxy A9.des d-estrbne, I, F. 109-C, //a ...2,  ,+' 3 (fi - 1 9r méthanol) que l'on utilise sans purification pour la synthèse qui suit. 

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  Exemple Préparation du 3,,,?-d,o,CO A'n-eatradibnQ. fftade A 2!Z:2!2!2::2!':!!!L¯!. 



  On dissout 25 g. de 5 oxo l-hydrox;y.A 9..d-è' A- entrènet I, dans 50 cc d'acétone à 40*0, refroidit, et ajouta goutte & goutte un mélange 8ulfochro!Uique cani3t.tui par 33 d'acide sulfurique 8 N et 11,25 g. d'acide ohJ:'om1q. On v introduit très lentement .A ca3 d'eau et agite à la ttmpe- rature ambiante pendant quarante-cinq minutes* Le 5,7- :. . c11oxo A9¯do!$ A-utrène, II, cr1tall1'h On l'osaore1 lave à l'eau, sèche et recueille 171 g d'un produit fondant a 137'C, 20 65*, 5 * 1 ($" 1 %, méthanol). 



  Spectre U,V, : Àmax. 237 "Ë 1E % go, e - ig5a, 
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 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 
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  Stade B :fltr2!l!¯Z:2!2:?!::¯!:st!2!!9!' 111 (avec R + R' - (CH2)4'. 



  On introduit 15 g. der S11-dioxo A9-des A-ei5trèn*o II, dans 75 cc3 de méthanol, aoua atmosphère d'azote, ajoute 8,1 cr3 de pyrrolidine et abandonne le Mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, Le 5...p.yrroU... dyl '.axo,QS.C),9i1,)-das 1-estradibne, III, avec Ft * R  # (OH2)4' cristallise très rapidement ; on l'essore, lave au méthanol et gâche pour obtenir 17,65 g. de produit, r. 143*C, ,4 20 m t 424. : ; ( - 0, , dioxane). 



  Ce composé n'est pas décrit dans la 11tt6rt.. 



  Stade 0 ; 3-Chloro 5.17-dioxoA 4,gco estr&diene.IV. 



  On introduit 1. g';;"'.4';:.p;yrrol1dY1 17-0%0 5(lO). 



  9(11)des A..eatradiène.'III::iÓ4 R # H  * (CH2)4 d,na 3 cm3 d'une solution d'iodure de potassium dans le 4im4thyl. tormamide, titrant environ 12 t sous atmosphère d'azote et refroidie & 0.0., On ajoute goutte à goutte 2#7 cm3 dl une solution. de 1,3-dichlbro 2-butène à 30 % dans le dim5tisyl- 

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 formamido.

   Le mélange réactionnel, refroidi par bmtg de glace, est abandonné pendant une heure et demie, oa "-J-' te ensuite 1,6 eca3 d'eau et distille la m4lancu oaupdtxêt tp formamide-dichlorobutène en rajoutant successivement do 1'... pendant doux heures* Le résidu est versé dans l'eau et 4JC.- trait par l'éther lsopropyliquee La solution 6thér', est traitée par le noir animal, on f1J,tr", sèche et évapore , sec sous vide* On obtient 1,133 . de 3-chloro 5,17.-dS.oxoA' 4 5-séco eS'trad1èn,e, IV, renfermant 11 % de chlore (la thé* * '      rie étant 11,56 %) et on l'emploie tel quel pour la suite ' de la synthèse. 



   Ce composé n'est pas décrit dans la   littérature,   
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 Stade D : ''. 1-TM.oxan 1,,-soo eatrène,wV. 



  On introduit 1 g. de 3-ahloro 3,17-di.oxo,p' 4,$ s4ço estradiène, IV, en solution acétique dans 5 cm) d* acide sulfurique, refroidi à   2090*   Le mélange réactionnel es abandonné pendant dix minutes à la température ambiante, puis on le verse dans l'eau saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène.   On   lave les extraits à l'eau   sèche   et évapore à   son   sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'éther   isopropylique   et l'on obtient 604 
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 es. de ,S,l7wtr3,ocoA 4,5"'I!IcO estrône, V, F. e2'O, 11f/O t 37* # U, 5 (.q " 1 méthanol). 



  Analyse Cl$240. 2*37 Calculé : C 7r,9? 11 st3o Trouvé 74 ,3 Spectre U.V. i XmXt # 24S m,.. b|c # 496, t.. 14 300. 



  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 



  Stade E 1![-Dioxo 4ig-e=tiradiène VI.. 



   On dissout   0,400   g. de   3,5,17-trioxoA   4,5-séco estrène, V, dans 16 cm3 de toluène sous atmosphère d'azote, 

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 refroidit à 0*0 et ajoute 0,7 car3 d'une solution de tera811at. de 80di..tua dans 4 cm3 de toluène.' Le mélange réactionnel cet abandonné k la teapérature de c à 2 c pendant une heure trente minutes,'puis trente Minutes à   20-22*0.     On   ajoute ensuite de l'acide acétique jusqu' l'obtention de pH 6-7, lave à l'eau, sèche, puis évapore à   sec     sous   vide. 
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  Le résidu de 420 mag est purifié par cbxonatographit sur gel de silice et   l'élution   au chlorure de   méthylène à   0,5 
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 'p,;b d'acétone fournit, avec un rendement de 5. le 3,17-dioxo A 4,9-estradiène, VI, tf. 14, , lulEO . - 193* # 1 (c # 0.5.   méthanol),     Spectre  U.V      inflexion vers 235 mu elcm 172 
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 aax. a Ul Elc c 6, . 20 000 Sate X   Es trône. 



  On introduit 0,5 sr de 3.17-<110xo A 4.9¯,.t'J).8. 



  VI, dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute z gr de noir pallad1' .. z de   paladium,   le catalyseur   étant   préparé à pH 9 par action de   la   soude sur le chlorure de palladium en présence de charbon actif,   On   porte au reflux de   l'éthanol   sous atmosphère   d'azote   et maintient le chauffage pendant quatre heures* ON    More   le catalyseur et évapore la solution à   sec   sous vide, Le   résolu   est 
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 recristallisé dans l'alcool et fournit 0,34 gr d'e.tro. VII, 1. 26000, lai  . + 162* + 1 (c - 1;, dioxane). 



   L'isomérisation du composé VI peut encore être effec tué6 selon le procédé ci-après. 
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  On introduit 0,5 6t da ,.17-dioxo Â. 4t9-estt'adiènè, Viel,dans un mélange de 10 cm3 d'anhydride acétique et 2..5 c*3 de chlorure d'acétyle placé sous   atmosphère   d'azote. Le   Mélange   réactionnel est chauffé au reflux pondant quatre   heures   et demie, 
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 puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est lavé t 1'tha.sia et séché sous vide. L'acétate d'estrone brut obtenu est utilisé 

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 directement pour la phase de   saponification. On   dissout la totalité de l'acétate d'estrone brut dans 2,5 cme de méthanol,   aie   quelques minutes sous azote, puis ajoute 0,25 cm3 d'une solution de soude concentrée. On cuntinue d'agiter , sous azote, pendant 45 minutes.

   On amène ensuite le pH à 6 par addition d'acide acétique, puis introduit un mélange d'eau (1/3) et de 
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 glace (2/3), t essore, lave à l'eau et sèche sous viie. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol et fournit 0,35 Ër d'estrone pure, VII, 8. 6úoC. /u/jj0 - + 162. t 1 (c m lîùs dioxane). 



  HVL ÇhTIUIJ lf Un procédé de préparation de 19-nor etéroldes, caractérisé en ce que l'on soumet le 5-oxo 17p-bydroxy A 9-des A-ent,rène à l'action d'un tirent oxydant, on transforme le 5tl7- dioxo '-des A-est rêne résuleant à l'aide d'une aminé secondai- re, telle que la pyrrolidine, en   énamine   correspondante, on con- 
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 dense cette dernière avec le 1,3-dichloro 2-butène, on soumet le produit de condensation, le 3-chloro 5,1-Kï,ioxo A 2.9 4,5- néco ostradiène à l'hydrolyse par un acide, on fait réagir le ,5,.'..trioxo A +,5'sao eutrt-ne obtenu avec un agent alcalin de cyclisation, on obtient le 3,17-dio:a Q 4,9"estrad1ène et on :1808é)'1s8 ce dernier produit, ei on le déaire, eabstrone par chauffée en présence d'un catalyseur à base de palladium ou en présence d'un halogénure d'acide organique inférieur. 
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   .proaéd8 suivant la revendication 1, dans lequel l'agent oxydant employé est le mélange sulfochromique. 



   3  Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, dans lequel la condensation avec le 1,3 dichloro 2-butène est effectuée en présence d'iodure de potas- sium et on milieu de   dimJthylformamide.   



   4  Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, dans lequel l'hydrolyse acide est   effec-   tuée à l'aide   d'un   mélange acide sulfurique-acide acétique. 

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   5  Procédé suivant l'une quelconque des   reven-     dications     précédentes,   dans lequel   logent   de cyclisation employé est un alcoolate alcalin tel que le ter-amylate de sodium. 



   6  Procédé suivant l'une quelconque des   reven-   dications précédentes, dans lequel l'isomérisaton est   effec-   tuée en présence de noir   palladié.   



   7  Procédé suivant l'une quelconque des   reven-   dications 1 à 5, dans lequel l'isomérisation est effectuée' en présence de chlorure   d'acétyle   et en opérant en milieu anhydride acétique. 



   8  A titre de produits industriels nouveaux - le 5,7-dioxo ¯9-des A-estrène et les   énamines   en posi- tion5 correspondantes dont notamment la pyrrolidyl-éna mine, - le 3-chloro 5,17-dioxo¯2,9 4,5-séco   estradiène,   le 3,5,17-trioxo ¯9 4,5-séco estrène