<EMI ID=1.1>
et produits obtenus" '
L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés
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<EMI ID=3.1>
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que oxygéné saturé ou un reste d'acide physiologiquement toléré et
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également se présenter sous forme estérifiée ou éthérifiée, au groupe céto en position 17 de l'hydrogène ou un hydrocarbure saturé
et
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par hydrolyse, on estérifie ou on éthérifie les groupes hydroxy libres, estérifiés ou éthérifiés.
Comme, restes d'ester physiologiquement tolérés on envi-
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dés stéroldes pour l'estérification des groupes hydroxyles libres;
par exe'mple citons l'acide acétique, acide propioniqu� acide
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succinique, etc.
Eu égard à l'utilisation pharmaceutique des produitsdu procédé, conviennent comme restes d'éther de préférence les
<EMI ID=11.1>
Comme reste al'kyle inférieur saturé ou non saturé
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vinyle, éthinyle ou butadiinyle. Le reste d'hydrocarbure peut également être substitué de -façon convenable et représenter en parti-
<EMI ID=13.1> carbonyle de position 17 par hydrogénation en présence d'un cataly- seur courant, qui en présence d'hydrogène provoque la réduction des cétones à 5 cycles. En outre, on peut reporter l'hydrogène au dé- part d'hydrures métalliques sur la 17-cétone. Comme générateurs
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avérés excellents , comme l'hydrure de sodium-bore,l'hydrure de
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solvant convenable alkine, chloralkine, ou alcadiine et un métal alcalin de préférence en présence d'un alcool tertiaire ou d'ammo- niac éventuellement sous pression élevée. On forme la chloralkine et l'alcadiine au mi�ux pendant la réaction au départ d'alcènes ha-
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diéthylique, tétrahydrofurane et dioxane ou des hydrocarbures, comme' benzène ot toluène. Comme alcools tertiaires on envisage par exemple l'alcool tert-butylique et l'alcool tert-amylique.
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Grignard ou analogue peut éventuellement être réduit ensuite en groupe alkényle ou alkyle .
Du fait que la 1-hydroxy-7a-méthyl-oestrone est un com- posé qui n'est pas très Stable en milieu alcalin comme dérivé de résorcine, il peut être intéressant de partir de composés dans les-
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éthérifiés. Lorsqu'on introduit par exemple les restes d'éther uni- quement comme groupes de protection intermédiaires, il est avantageux.d'éthérifier à l'aide de dihydropyrane , du fait que ces restes sont très facilement éliminables , après la réaction désirée.
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lors de la réaction.
On peut également effectuer la réduction de telle sorte que les groupes ester présents dans le produit de départ se maintiennent . D'autre part les groupes hydroxy libérés lors de l'akyla� tion ou alkinylation peuvent être sélectivement réacylés en position 1- et/ou en position 3.
L'acylation en position 1 et 3 s'effectue de préférence
<EMI ID=22.1>
rifier en position 1 et 3 on se sert des composés d'alkylation, comme de préférence diazométhane et les dialkylsulfates.
Pour l'estérification des groupes 17P-bydroxy dans les
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, de par exemple l'anhydride d'acide en présence d'acides forts , comme acide p-toluènesulfonique, ou pyridine/anhydride d'acide à chaud. On peut également utiliser ces dernières méthodes pour transformer le composé de trihydroxy libre directement en triacylate .
.Au départ des triacylates on peut libérer les groupés 1-OH et <EMI ID=24.1>
On peut transformer les 1,3-diesters et 1,3-diéthers à l'aide de dihydropyrane en présence d'un acide fort, comme l'acide
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On effectue l'éthérification des groupes 17-OH en 1,3-diêthers conformes à l'invention à l'aide d'un reste alkyle, de préférence avec des halogénures d'alkyle dans l'ammoniac liquide. Les deux méthodes citées en dernier lieu permettent également d'éthérifier les trois groupes OH du composé trihydroxy en une opération .
Au départ des dérivés de l,3-diacyl-17-tétrahydropyranyle on peut libérer les groupes 1-OH et 3-OH par saponification alcaline.
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dont les groupes 17-OH sont alkylés ou acylés, il est particulièrement avantageux d'éthérifier la 1-hydroxy-oestrone à l'aide de di-hydropyrane, d'introduire le reste alkyle ou acyle souhaité dans les groupes 17P-OH obtenus après la réduction ou l'alkylation ou
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tiques de valeur. Ils se distinguent par exemple par une activité oestrogène et inhibitrice d'ovulation étonnamment forte. On peut administrer les composés par voie orale et également par voie paren- � térale. Le tableau suivant-montre la nette supériorité des nouveaux
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sur animaux. On a déterminé l'activité oestrogène sur des rates
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laquelle l'ovulation est supprimée pour 50% des animaux.
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Pour utilisation thérapeutique on traite les nouveaux dérivés d'oestratriol à l'aide des additifs,porteurs et édulcorants habituels en pharmacie galénique,de façon connue,pour obtenir les <EMI ID=34.1>
on envisage en particulier comprimés, dragées, capsules, pilules, suspensions ou solutions et pour application par voie parentérale en particulier les solutions huileuses, comme par exemple solutions d'huile de sésame ou de ricin, qui éventuellement peuvent encore contenir en plus un diluant, comme par exemple benzoate de benzyle
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médicaments ainsi formulés dépend naturellement du mode d'applica- tion; c'est ainsi que les comprimés contiennent environ 20 Y et les solutions huileuses pour injection intramusculaire contiennent
<EMI ID=36.1>
Les domaines d'application des médicaments à base des composés conformes à ?,'invention sont les maladies pour lesquelles un traitement à l'aide d'oestrogène, éventuellement en combinaison
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citons la ménopause et les affections qui en sont la conséquence, le cancer de sein après la ménopause, cancer de la prostate, trou- bles de l'irrigation périphérique, aménorrhée ? et en particulier en combinaison avec par exemple le noréthistéronacétate les composés conformes à l'invention conviennent également pour la mise-en repos des ovaires.
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méthyl-oestrone servant de produit de départ pour le présent procédé et qui n'est pas encore décrite dans la littérature :
Pour mettre en suspension 42 gr de 7a-méthyloestrone
(préparés par hydrolyse de 3-tétrahydropyranyléther) dans 600 cm3 d'acide acétique glacial on ajoute 120'gr de tëtraacétate de plomb et on agite pendant 16 heures à température ambiante à l'abri de l'humidité. On introduit ensuite la charge dans 600 cm3 d'un mélange d'eau et de glace, on sépare le précipité à la trompe, on lave à l'eau et on reprend le résidu de filtration dans le chlorure de méthylène. On lave la solution de produit à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau à neutralité, on sèche et on concentre. On filtre.le produit concentré à l'aide de chlorure de méthylène sur 400 gr de silicagel (+ 10% d'eau). On réuni les fractions qui contiennent le produit et on libère du solvant. On
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<EMI ID=42.1>
d'acide acétique goutte à goutte avec 0,7 cm3 d'acide sulfurique concentré et on agite pendant 3 heures à température ambiante , . après quoi la substance passe lentement en solution. On introduit ensuite la charge dans une quantité de 10 fois un mélange d'eau et de glace, on y ajoute 7 gr de carbonate de sodium, on agite pendant une heure et on sépare par filtration. Le résidu lavé et séché est <EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
à 166-166,5[deg.]C après recristallisation dans .chlorure de méthylène/ hexane.
<EMI ID=45.1>
EXEMPLE, 1 <EMI ID=46.1> rane absolu on introduit sous agitation et refroidissement exté- rieur à l'aide de glace 5,5 gr d'hydrure de lithium-tri-tert-butoxy-
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<EMI ID=48.1>
On dilue à l'éther, on agite la phase organique avec de l'acide chlorhydrique refroidi à la glace et dilué et on lave ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau à neutralité.
<EMI ID=49.1>
Après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant
<EMI ID=50.1>
recristallisation dans de l'hexane/éther diéthylique,
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
sépare ensuite du catalyseur par filtration et on concentre la solution par évaporation jusqu'à siccité à l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, on lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et d'eau à neutralité,
<EMI ID=55.1>
qui fond à 160-162[deg.]C après recristallisation dans de l'hexane/éther diéthylique.
<EMI ID=56.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=57.1>
par élimination par distillation azéotropique de 20 cm3 de solvant. De la même façon on libère la solution de 15 mgr d'acide p�toluènesulfonique dans 20 cm3 de benzène de son humidité. Après refroidissement à 0[deg.]C on réunit�es deux solutions, on'mélange avec 1 cm3
de dihydropyrane et on agite pendant 1,5 heure. On lave ensuite avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche et on concentre
<EMI ID=58.1>
sous forme d'une-huile bien définie au chromatographe.
<EMI ID=59.1>
EXEMPLE 3 '
<EMI ID=60.1>
l,3,17p-triol-l,3-diacétate-17P-tétrahydropyranyléther dans 100 cm3 de méthanol sous chauffage, et on refroidit à nouveau la solution sous agitation. On ajoute alors une dissolution de 1,3 gr de <EMI ID=61.1>
'heure sous azote à température ambiante. On introduit la charge de saponification dans 10 fois la quantité de solution de chlorure de sodium saturée refroidie à la glace et on neutralise exactement à l'aide d'acide acétique glacial. On sépare le précipité par fil- tration, on lave à l'eau et on sèche sous vide. On obtient 1,2 gr
<EMI ID=62.1>
pyranyléther sous forme d'une huile bien définie au chromatographe.
<EMI ID=63.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
heure sur bain de vapeur. On introduit ensuite la charge dans 10 fois sa quantité de mélange d'eau et de glace, on sépare le préci- pité par filtration et on sèche sous vide. On obtient 1,4 gr de <EMI ID=66.1> forme d'une huile bien définie au chromatographe.
<EMI ID=67.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
jusqu'à ébullition. Ensuite on refroidit , on introduit sous agita- tion dans 500 cm3 d'une solution de chlorure de' sodium refroidie à la glace, on sépare le résidu par filtration et on sèche sur du
1 pentoxyde de phosphore sous vide à 50[deg.]C. On obtient 2 gr de ,7"-
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
introduit 12,5 cm3 de dihydropyrane et 500 mgr d'acide p-toluènesulfonique. On laisse réagir le mélange pendant 36 heures à tempé-
<EMI ID=73.1>
rature ambiante et pendant 8 heures à 50 [deg.]C. On ajoute ensuite
2 cm3 de pyridine et on concentre la solution dans l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu dans l'éther, on lave la solution
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
Au départ de 1,67 gr de tournures de magnésium et de 4,3 cm3 d'iodure de méthyle on prépare une solution de Grignard dans 50 cm3 d'éther. On y ajoute goutte à goutte la solution de
<EMI ID=76.1>
tétrahydropyranyléther dans 50 cm3 de benzène absolu. On agite
<EMI ID=77.1>
fait réagir avec une solution de chloruré d'ammonium. On sépare ensuite la phase organique et on extrait la phase aqueuse en secouant plusieurs fois avec de l'éther. On réunit les phases d'éther, on lave à l'eau, on sèche et on concentre par évaporation. On ob-
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
'. EXEMPLE 6
Au départ de 8,3 gr.de tournures de magnésium et de
26,1 cm3 de bromure d'éthyle on prépare une solution de Grignard
<EMI ID=80.1> obtient le composé de bromure d'acétylène-magnésium par introduc- tion pendant 1 à 2 heures d'acétylène. A cette suspension, on ajou-
<EMI ID=81.1>
drofurane et on agite ce mélange pendant 20 heures à 70 [deg.]C sous
<EMI ID=82.1>
à l'éther. On lave les phases organiques réunies à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée et on sèche sur du sulfate
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
ment et on mélange avec 5 cm3 d'anhydride d'acide acétique. On laisse reposer la solution de réaction pendant 15 heures à tempéra- tare ambiante et on l'introduit ensuite dans 10 fois la quantité de mélange d'eau et de glace. On sépare le précipité qui se dépose à-la trompe, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans de l'éther diisopropylique et chlorure de méthylène. On obtient
<EMI ID=88.1>
1,3-diacétate ayant un point de fusion de 140-141[deg.]C.
<EMI ID=89.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=90.1>
15 cm3 de pyridine et 10 cm3 d'anhydride de l'acide acétique pen- dant 10 heures sur bain d'huile (température de bain de 150[deg.]C) sous azote.
<EMI ID=91.1>
dans un mélange d'eau et de glace, on agite pendant une heure et on sépare alors le précipité par filtration, on lave à l'eau et on
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
EXEMPLE 9
On concentre par évaporation les solutions de 1,2 gr de
<EMI ID=94.1>
diacêtate dans 70 em3 de benzène et de 10 mgr d'acide p-toluènesulfonique dans 20 cm3 de benzène chaque fois à la moitié du volume,
<EMI ID=95.1>
agite ce mélange pendant une heure à température ambiante, ensuite on extrait par agitation à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium refroidi à la glace et on lave à l'eau à neutralité.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=100.1>
150 cm3 d'éther on introduit une solution éthérée de diazométhane, jusqu'à ce que la coloration jaune se maintienne pendant un temps prolongé. On laisse reposer ensuite la solution de réaction pendant 16 heures, on décompose le diazométhane excédentaire à l'aide d'acide acétique glacial et on élimine le solvant. On obtient <EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE 12 '
Dans environ 300 cm3 d'ammoniac liquide on introduit à
-80[deg.] à -60[deg.]C après addition d'une trace de nitrate de fer-(III)
13,8 gr de sodium en petits morceaux, pendant qu'on attent avant chaque addition la disparition de la coloration bleue. Après l'introduction du métal alcalin on ajoute goutte à goutte lentement <EMI ID=103.1>
i de tétrahydrofurane absolu et on agite pendant 2 heures à -40[deg.]C.
<1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
.
<EMI ID=106.1>
on sèche et on concentre par évaporation. On obtient 3,8 gr de
<EMI ID=107.1>
1,3-bis-tétrahydropyranyléther.
<EMI ID=108.1>
EXEMPLE 13
A 1,1 gr de tournures de lithium dans 400 cm3 d'éther absolu on introduit goutte à goutte 11,4 gr d'iodure de méthyle dans 200 cm3 d'éther absolu. Après un chauffage bref on refroidit
<EMI ID=109.1>
dans 100 cm3 d'éther absolu dans le temps de 30 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange de réaction pen- dant 1,5 heure à température ambiante. A cette solution de lithium-
<EMI ID=110.1>
de toluène absolu dans le temps de 30 minutes. On chauffe le mélan- ge pendant 1,5 heure sous agitation jusqu'à ébullition. Après re- froidissement à 0[deg.]C on décompose le mélange de réaction�vec une <EMI ID=111.1>
solution de chlorure ammonique aqueuse saturée et on extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant par évaporation on ob-
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
EXEMPLE 14
A une solution de 1 gr de 17a-butadiinyl-7a-mêthyl-
<EMI ID=114.1>
éther dans 15 cm3 de méthanol on ajoute la solution aqueuse de 1
<EMI ID=115.1>
une heure jusqu'à ébullition. On introduit ensuite la charge dans une solution de chlorure de sodium refroidie à la glace, on sépare le précipité à la trompe , on lave le résidu de filtration à l'eau et on sèche sous vide. On obtient 0,7 gr de 17a-butadiinyl-7a-
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>