BE628790A - - Google Patents

Description

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  "nouveau procédé de préparation de, lO"fl.1111....térotd8' et pro- duit* utilisés dans ce procédé". 
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  1 preeeate invention.. pour objet' un nouveau pro- cédé 4r préparation de lO-al111..t'rotd.s et les produits 
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 obtenue par ce procédé* 
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 La pr6<t<nt<t invention a plus particulièrement pour "()t1f un nouveau procédé de préparation du 3-oxo 17p-bydroxy loe-01111 'A 4.9(11) -custrach.6nt et de ton esterh dlacîdes 01'(5&1- nlquo4 clrb0X11iqu.. comportant de 1 à 18 atomes de carboné% 

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 composée d'oxit. dans le brevet .1. nt 999<2Mtl du 20 juillet z1961. 



  11961  Ainsi qu'il ressort brevet belgtltt* 1 599o341 Ainsi qu'il reesort de <e brevet! belge '1 t.' tt , - du 20 juillet 1961t losdits CQt401i1 a sont 4tll' n lIlSd1a1X'e. utiles etl synthèse .térotd1t.nn.; Lo procédé melon le br ot belg  tO 9!É*|4X du 20 juillet 1961 consiotait à o6t.ll.r, en position dot 17p - lèuaaqtâioé'ao 4,.éoo A 9 ...1Irènea. â soume' te le$ pro- duits en Position lot analormer par hydrolya  les -'aono"a<6tRld<' 1?-aotl0X'1J -d1o,1;

  o 100  alcoyl 4"...(100 t1 9( i)-entrènÎ lèreèo en 17p-ai loxy >05- dicéto 100-alcoyl 45-néco A (11)-.,tr'ne8 et gyoliser C'es derniers t par l'action d'une base alcaline en 3.oXo l'7"'h1drÓ" xy lO-aloo1J, 64,9(11)...eltradiène Q01'respo#d.ant 
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 Il   été trouvé à présent que 119  pe t ,ntl'od.u,h" avec de bons rendements le radical allyle en poo mon 100 d'un staroïdo par réaction d'un halo&6nure d'al1 anÍ.iwa sur le dériva A - 9 # 10%-épo.-y oorspondOLntt 'Ion le oché- sur déri VI 10n .ch'- ma partiel que voici s Iff #; ,# #El ":"1 
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 C'9 fait est d'autant plwa intrees&nt.w 1 ftagné* i ! *** jp''wf sien d'un radical saturé, par  x4ajpl  1ntQreat. 1...gn'. 



    I il'. '' sium provoque dans les mêmes O n8 une at'uu Û9 la dos. ! blé liaison 4.9 et conduit u i a3lr..' ble liaison a été trouvé, u outfT, 4-mÓtb11r dt déshydrater délit 5¯*é *%i*b?&zoxy HI6- llyHqtt  1' ' itt * déshydrater un dé Ih' A 4 ... it ?o4tifroxy 1 : :"'n;rl1Q." <m .. j composé ,11-débydro correspon itrawlgré 1  tteUanc* & la< - rétro-aldollsatlon qui c&ractt ,dara de Biduita (voir notamment C.3.

   BSSTRO et a. iBOH, Onea.M Ind., 1961, 
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 #j>. 1530)4 

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 x procédé, objet de 2 'invention #t dont 1<  oh4a* 
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 j&Mx4 rétuaAla finit  e6 réactions, consiste MSontieUMtoîtt ./<)'? ce ,r . ,. xr éaotin, cons1ate "8.nt1.:1.mot v   3pt '17 dr0X1'9=. 9e, lOtx-4poxy A 4o.estrène un un ester d'un 
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 , Mido or,, 'u ct.l:t'boXYliÇ\u,rt intêt'iQ1J.r de celui-ci, lit sou- met 10 $0  9pi ÎFP-triûydro.xy 10f$-allyl a 4 eetréne résultant, V.ïH  1t. ,onjd'un aent oxydant, obtient le 5tI7'-dioxo go. 



  , fPdjpoacy 10p-*ilyl 'A.4...estrène, IV, qui, par action d'un agent ,, déshydratant!  -fournit 19 3,l?*4ioxo lOp-ayl A4'9u-stra  * t1èno, Vt que .1",On réduit, après avoir protégé au préalable la .s:6ú8'" ct one en *'9  d'un éther d'énol ou sous forme d'énamînes en :r1V 17P-ûydrQxylé correspondant, puis libère la cétone en 3 et obtient le 9-oxo 17p-lVdroxy lOp-allyl A 4,9(11)..estra- 'd1èno.

   I, avec RI   H que l'on transforme, le cas échéant, \ en ester désir' du composé If où a, représente le reste d'un 
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 ïacide organique oarboxylique comportant de 1 à 18'atomeoe 
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 Carbone* 
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 Les restas d'acides pouvant 4tre envisagés sont deux des Mideo ûapboxyliquee aliphatiquea ou oyoloaliphati. qyes saturés ou non saturée ou ceux d'acides carboxyliques aro- matiques ou bêtéooYQ11quea par exemple des acides formique, antique, propionique, butyrique, isobutyrique, "talir1an1qut, ,1fov.lér1aniquot trim6th11aoétiQue, caprotque> .tr1m'th1 1 propionique , oenanthique, oaprylique, pél6l1'gini<J,uo, oaprique, Undèoyliquet undeoyiénique, laurique, #yrlatlque, palaitique, Jéariquet oléique, cyolopentylt eyolopropyl-;

   oyolobutyl- et due l'acide oyolopropylmethylc&rbonique, oyclobutyléth11carboniquet cyolopentyléthyloarbonique, oy- olohexy14th;yloaboniquet dlJS acides oyolopentyl-# cyclohexyl. ou phénylacètïque ou propionique, de Ilaoïde benzoïque, des acides phênoxyalcane-otquoib comme les acides phénoxy acétique, p-chloroph6noxyac tique, 2,4-diclilorophénoxyacétiyue, 4- ter- butyl phênoxyaoétïque, 3-phénoxypropionique# 4'-pheno3qrbutyri'tue) 

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 des acides !urane 2'-oarboxylique, 5-ter-butyltgrant 2-oarboxy-; lique, 5-brozo turane 2-carboXyliqUet des acide. C100tiUîqitel don acides A-06tooarboxylîquot, par exemple des ac14f' *Cdtyla- ce tique, prop1onylao6tiqu, butyrylacétique, d'aminoacides com- me l'acide diéthylaminoacétique, l'acide a.part1qu.. 
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  Dans son modes d'exécution, le présent procédé peut 
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 etre caractérisa notamment par les pointa suivent* a) on emploie comme halogénuredlallylmafsn6sium le bromure, 
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 b) l'agent oxydant employé pour transformer le trio! III en' 
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 3,17-dioxo lop-allyl 9a-hydroxy à -estrène est le mélangé Bulfoohromique, 0) pour déshydrater l'hydroxyle en 9a:, on emploie le chlorure 
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 de zinc, 
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 d) on protège la fonction oétone en du 3117-dioxo 10.al111t A4,9(11).estradiène, Y# par préparation de son éneximpq le 3-pyrrolidyl 17-oxo 100-01171 3l?l9i:

  L-.estratriènô  s) on réduit la cétone en 17 du 3-pyrrolidyl 17-oxo 10p tllyl A'-titvatrièM 4 l'aide d'un hydrure mixte tel que l'hydrure de,.Iuminium et de lithium, f) on libère la odtone en 3 par hydrolyse de l'énanine en .1-', lieu h1drométno11que acide* ,,' La présente invention vise, à titre de produite in- duatriela nouveaux, les composés intermédiaires du procédé ci* dessus, à savoir t a) le 3pt 9et, 17p-trihydroxy lOallyl A 4..estràot . :. b) le 3,17-dioxo 9"-hdroxy lOp-allyl  4-estràne.. 



  0) le 3tl7-dîoxo lOp-allyl  4,9(11).estX'&.diène. ' : si d) le 3-pyrrolidyl 17-oxo lOp-allyl A5 ? 9n-eBtritiPièntt e) le -pyrrolidyl 17-hydroX"1 lOp-allyl A5l'i;L)¯e8tr kièn # 
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 L'exemple suivant illustre l'invention sans toute  fois la limiter. 

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  . B , tcüàz âtl2n â-2--xo, l2D!   4,.9(13). 



  .M&.M v e ..H) On dtiaout j8t7 fir de Sp-ojrdi'oxy 9 i 10o'*4poxy 17P- he$eoyloxy 4 -eatrene ' (Ut * 00-OH) préparé l810n la ?4- thodo d4oVite dans brevet trUtl';B18 n* 1 282 6 duos 27 on? de téfcrahydrofurftni On ajoute à la 8101u Uon du composé II, E # 0006,15 et en refroidissant! légérantoutt jfO c 2 de solution éth4r6e de bromure d'allyl mal5n6ni= cibtenue 4 partir de 20 gr de stagné** aima et 4U Sr de bromure 4'81111.. 



  On agite le mélange   réactionnel     pendant   un quart 
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 d'heure puis ajoute 40 cm3' de benzène, On chauffe doucement de '" ±890n à chasser l'ether et on 1nt1nt ensuite une heure au   reflux   sous   atmosphère     d'azote*   
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 On refroidit: au bain Ole glace et ajoute 300 cm3 de solution aqueuse de chlorure   d'ammonium,   
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 On extrait à llbther éthylique, lave. l'eau, 8:,,:ho et évpore à sec   tous   vide, 
On obtient 4,6   gr   de produit brut. 



   On reprend le produit brut par le   chlorure   de méthy- 
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 . lin* et le pause sur une colonne de 135 gr clo gel de silicate de r.aé5l1é.1ulI (Qonwerè'1,.alislé soua le non de Ylorieil)  On dlus par une solution à 2ÇS d'acétone dans le chlorure de aéthytène et obtient 2,09 gr de produit que '1 ','\n d1asvut dans 4 cm3 -##' - aîtont. On ajoute 4 o%3 d'éther îaopropylique bouillant et abandonne une   nuit 1   O".      



   On   essore,   lave par Je    élance   acétone-éther iso- 
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 propylique (Itl)t #èche et évapore à sec tous vide* On obtient 1,10' gr de 3pl9agl?g-tritydrox7 100-mllyl A%-eatren  (III) ï - 160'/%/Q w +5,2  (e '. 0,7!w, Netha-' nol). Rendement : 49%. 
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 X*e produit pas décrit'dant la littérature  

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 Il sa présente $ou* forme û'aipUlti bt3haw .;1\1 blés danti l"11Qoo1. l'acétone e l'&6*t* 4*dthylet insolubles dune l'atu, l,es .aide. et lca, ,10&ilJ.. 'd,:L1ué.

   Iq\HtU)Ct 1 
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 Analyse ,02J.H,aO, 33a#47 r , Calculé t 0% 7' ,a 5 11')6 9,70,', Trouve 8 75,9 . 9,6 d ,.,ia,.r w' ...,.,r.:.,r ¯ f' 
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 On dlaeout 0,440 Sr de >p#9 #17p.tvihvdpoxl 10p*,t\ - allyl â 4 eol;rène (III) dans 40 cm> é at3r, et on Introduit  en rint,u.nt la température Intérieur* entre 0 et +5*0  294 om3 de solution sulfoohromiquc préparât avec .< ! 
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 Acide ohroffliiue UN16 8r A<;id< aulfurique puer 0;4 om3 ..; Euu distillée om3 1 1 
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 On abandonne ensuite trois hauree soue agitatioa. à la température ambiante.

   On reprend par l'eau et extrait tu chlorure de méthylène On lave au bicarbonate de sodium, puis t l'eau, sache sur sulfate 4e sodium et oox?entre b sec tous 
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 vide* 
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 On obtient 0,424 gr de produit brut que l'on diiatxtr dans )4 om3 de méthanol* On conaentre à 2 en 3 tous ntsaotipbàre ; d'azote et ports une nuit à. 0** 0 essore$ lave *u  4tuliol et évapore à soe  ou,* vide. , On obtient 0,354 gr de 5,l?  4ioxQ 9a"hydroxy 10<"  ', ü3.l,p' d ¯lrki'Grïtl4, IV, F. 2u0*,/q/ - +1%$ (o # 0,, 1'tel' noi).

   Rendcm'mt ! t 81,5?i  #'# '0'0 produit n'est pas déorit dan4 la littérature* ; Il se, présente  ou  forme de priâmes blanci  lublo dans l'aaétone et le chloroforme, insoluble  dans l'eau, les aaidoe et, 1q;S alcali$ dilué  aqueux et l'éther aràprl.quoy 
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 Analyse t  2lHae05 . '28,4J . ' 11,11 O'.loul' 1 o. ?6,?9, HSi 8,,5f;, '. :,:' ' ;'>1* 'il, le. àuvè1 ?6 8 8t4 ''-'/ 

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 Stade 0 2.1ZDioxo 1OE-allyl 4,9(11)¯estradiènes V. 



  On dissout 0,;00 Sr de 3117-dioxo 9a-hydroxy lop- *31yl A 4.estrène, IV, dans 35 em3 de benzène anhydre et oc ajoute 1,2 gr de chlorure   dit   zinc pur. On chauffe au reflux pendit deux heures en agitant et sous atmosphère d'azote. 



   On/refroidit à la température ambiante puis reprend   l'eau   jusqu'à   dissolution   du chlorure de zinc* 
On décante et extrait au chlorure de méthylène. On lave à   l'eau,   sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec   *Que   wide. 



   On obtient 0,290 gr de produit brut qu'on reprend 
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 par 3 om3 de chlorure de mtilène et passe sur une colonne contenant 30   gr   de bel de silicate de magnésium (commeroialisé sous le non de Florisil). 



   On élue par une soluition à 1% d'acétone dans le chlorure de   méthylène.   On évapore à sec sous vide et obtient 0,25 gr de produit que l'on dissout dans 1 cm3 d'éther iso-   propylique   bouillant. 



   On   abandonne     un    nuit à 0 , on   essore,     l&ve   à l'é- 
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 ther loopropylique et évapore & weo nous vide* On obtient, avou un rendement de 78%t 0#220 Sr de 5,17-dioxo lOallyl 4t9(11)-eBtrdiène (V), y 0 i2o.1210. 



  /c < +2160 (o * o#3%, éthanol), Le produit se présente sous forme de cristaux   prie.   
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  '1 matiquoa blancs solubles dans l'alcool, le benzène et le ohloreforme, légèrement zolublise dans l'éther sopropvliquet inso- lublea dans l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux. 



  ' Stade D ff-Oxo 7-droXl OB-alll A 4,9(11).estradiène (I, avec R'= H)
On chauffe pendant quinze minutes à 85  0,2 gr de 
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 3,17-dioxo lOp-allyl deà 4$9(11). estradiène et 0,6 em3 de pyrro-. lidine en atmosphère d'azote. On refroidit à +5, +10 C, ajoute 

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 $ cm'j> de z6thanole Après trente ,minute* en essore et; Itt" ve au méthanol. On obtient le 17*oxo >-pyrrolîclyl l06alll1 A",,9(11).estratrlène.      



  On chauffe au reflux pendant une heure   0,100   gr de 
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 17-oxo 3-pyrrolidyl lop-allyl A,,;.9(11).e8traène dange Da' d'éther éthylique sec, sans peroxydes, avec 0,100 tr   d'hydru-   re   d'aluminium-lithium,   
On refroidit, dilue à l'eau glacés, extrait à l'é- 
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 4$tlier étl4yliquet Tiltre l'alumine sur claroel, lave il neutra11- té et distille b soc. 



  Le 170-hydroxy 3-pyrrolidyl loe-allyl A  5 9(U)W eatratr1ène  et hydrolyse en portant  tu reflux pendant quatre heures soue azote dans 
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<tb> Méthanol <SEP> 2 <SEP> cm3
<tb> 
 
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 Acide acétique 0.2 om3 ' " ' ' Eau 0,? am' E&u 0, om ...;s Acétate de sodium ' 0t3 P , - , :::::,' 
On chasse le méthanol sous vide, dilue a l'eau, ex- trait, distille à sec. 
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  On obtient le 3-oxo i7..bydroX1 100-allyl A 4,9(1) aitruaiène (I, avec R' 74 a 12b ; 130900 rq7O.. + 109' (o a O,5#| éthanol)# .,1 '. 



   Il est soluble dans l'éthanol,   l'acétone,   le ben- zène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther et insoluble' dans   l'eau,   
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 Par estérifioation du >-oxo 17-P1droX1 100-allyl A4,9(11)-estradiène au moyen d'un dérivé fonctionnel d'un deo acides énumérés plus haut à titre purement   illustratif,   tel   @   que le chlorure d'un de ces   acidos,   en présence d'une base comme la pyridine, on obtient les esters correspondants en 17 du composé I. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVNEDICATIONS EMI8.8 1. Un procède de préparation du 3-Oxo 17p-hydroxy ' <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 iop.#iiyi A ll *t;,padièn t; de ses battre duoides orza- niques oarbocyliquea comportant de 1 à 18 atomos de carbone caractérisé en ce que l'on fait; réagir un balog4nurs d'tllyl mmen4gium sur le 't l?...dih1c1roX1 9 ,10u...6poq 44.*strbnot ou un ester d'un acide organique o$poxy11qu. inférieur de celui-ci soumet le jpaP-fcrinydcoxy 10p allyl /: -astrèa résultant & l'action d'un a8ent oxydant$ obtient le ,.17-dioxo " 9"-hydrQX7 lO"'b.l1yl.,l}. 4 -est:rene qui, par l'action d'un plient déehydrataut, fournit le 3117-dioxo IOP-allyl A*t9<"lXts- ." tracUôl'1e que l'on réduit après avoir protégé au préalable la ' détone en 3 sous .forma d'un 6ther deénol ou soue fora 4".oa.

   Mine, en dérivé correspondant# puis libère la oétoae en 3 et obtient le 3-oxo l?p-ûydroxy lOf3-allyl s\*>9(lll 8atredièn. que l'on transforma le cas échéant en un ester cor- etopondant d'un acide organique carboxylîjue comportant de 1 ,' à 16 atomes de carbone*, 2. Procéda de préparation du 3,9#.17-t1'1droy 1()...al111 Â 4...atrbno eiraûtépioé en ce que l'on fait t'Á.1r un h'loe6nur. 4'tll,1#-6n4.iua sur le 2p, 1?p-dihydroxy 949 10c{*4pxy A 4 -.eetrene ou un ester d'un acide organique carboxy- . r lique inférieur de celui-ci* EMI9.2 5* Procédé selon les revendications 1 ou 2, carao- EMI9.3 teriae en ce que l'on emploie comma haloz4nure 4'oll11.uneium ' le broaure* 4. Procédé selon la revendication 1, citruotériso, en ce que l'on ploie ooaae Ü.n.t oxydant le u61unt5 aulfocbxo- '< ,.c1qu..

   $# Procédé de préparation du ',17-d.1oxo 100-allyl 4t9(11)'Gtrad.1.1J1', 04rsQt$r1sé en ce que l'on soumet le 3, ly-dioxo 9a hydroxy lOp-allyl 1\ ...eatr.tn. à l'action d'un dés- EMI9.4 hydratant. ' EMI9.5 6, Procédé selon les revendication* 1 ou 5t aarsaté- ! EMI9.6 risé en ce que l'on emploie le chlorure de Mine pour déshydrater <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 le 3tl7-'dioxo a-hydroxy 10p-*illyl A 4....t.r'lUh, 7. Procédé selon la revaadioation 1, 1:,â.ax, J1 ' oe que l'on protège la fonction oétone en 5 du 3xEaxo ; lO-al111 i 4.'3(11)..eotrtldièno e faistmiir ,1":;'1'rroiÚÜ: ne IUt' oe dernier pour forme*1 la '""p;Yl'ro11d.)"i 17-qxo 10p....l111 ",5t911)-.stX'.triôno. / "'/.('.

   8. Procédé selon la revendication l, Ó.rGot'r1,. en ce que l'on réduit la oétone on 17'du jJ-pyrrolidyl 3,7" xo 100*; 81111 A ' .,,9(11) -estret1."ibn. . à l'aide d'un b1drut " .' ' ?1x1* tel que l 'hydrate d'aluminium et; de lithium* , ..

   9. Procédé selon la revendication 1 t Óa.t'aQtêr.1', 't:1, que l'on libère la o6tone en 3 par hydrolyse acide 4&',1 'Óami.;. ne ' ..

   10. A titre de produisis ,industriels nouveaux 1,' a) le lar?Pr.xlydr0c,y 10-e.li11 Â -o'etrene; .,: ; b) le ,17-ttioxo 9a-bydroxy 10/3-a13.11' A 4....estrène'; ' o) le ',l?-<Lioxo 10f3-a111'1 .A 4.(11)-e8tradi6nel , S- d) le pyM'olidyl 17-oxo lOp-aHy! A;t5.9(11)"".8t."tt'n','-.:" #) 1. "'v;)'r'o:Ud1J, ;l?P"1\Y4.rQJq 10p'.1l)'J A*'n)# te* #. tr.1611e.