BE620521A

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Publication number: BE620521A
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Description

Nouvelles aminés, compositions les contenant et procédés pour leur préparation. ': .

La présente invention se rapporte à des aminés biologi quement actives de formule I.
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Dans cette formule,, le radical CHER* estun radical hydrocarboné saturé secondaire. Par les. groupes R et R peuvent être des groupes alkyle contenant au total 2 à 8 atomes de carbone, ou bien le radical CHRR peut être un groupe cycloalkyle tel que cy clopentyle cyclohexyle ou cyclooctyle) de 5 à 8 atomes de carbone

Ces aminés sont des dérivés -substitués du 2-amino-l-
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(2,*5-cUnéthoxyphényl)propane-1-ol qui, sous sa forrie irythm. la méthoxamine, est un intéressant agent clinique dont l'effet hyperten- seur relativement pur provoque une vasoconstriction périphérique et donc une augmentation de la pression sanguine.

Les amines de formule
1 ont des propriétés pharmacologiques fort différentes. Elles étaient considérées initialement comme des agents bloquant les mécanismes récepteurs p-adrénergiques, toutefois, il commence à apparaître que la division en mécanismes récepteurs a et 0 est une vue trop simple, et cette caractérisation n'offre aucun intérêt aux fins de la présente invention.

Les aminés de formule 1 ont la propriété de supprimer les arythmies cardiaques d'origine sympathique, Ainsi, l'administra tion d'une des ces amines à un animal de laboratoire, chez lequel on a induit une fibrillation par un excès de digitale ou par une stimu- lation nerveuse, rétablit un rythme sinusoïdal normal. Cette propriété présente un grand intérêt au cours d'interventions chirur- giceles qui sont parfois compliquées par de telles arythmies.

Les amines de formule 1 ont également tendance à inter- venir dans les effets de médicaments adrénergiques typiques comme les amines sympathomimétiques catécholamines méthamphétamine etc en particulier, elles bloquent la mobilisation du glucose par ces drogues. La plupart d'entre elles interviennent également dans la
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mobilisation des acides gras libres par les catécholne8. L'appar1Q: tion d'acides gras libres est, croit-on, une caractéristique impor- tante du métabolisme des lipides dans la transformation des graisses de dépôt en cholestérol par l'intermédiaire de l'acétate.

D'autres effets des aminés sympathomimétiques sont éga-
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lement inhibés par certaines amines de formule I. Ainsi, la iasodile tation causée par des catécholamines comme l'adrénaline, l'isopré-
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naline et le 2-amino-1-(3,4-d.'hydrophéayi?butane-.-oI, est Inhibée par les Mines de formule 1 où le groupe R est un groupe méthyle et le groupe R' est un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone*

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Diverses aminés de formule I, notamment celles dont les groupes X ot, H' sont des groupes méthyle ont une activité tranquillisante ma'ccue,. probablement par l'lnh9.bition, d ..,'ePfet de stimulation centra à des catécholamines normalement libertés dans l'organisme.

bzz Il existe certains indices que IPamineoÙ CRRP." MtyY le groupe pent--yle, peut avoir des propriétés très intéressantes" Les aaines de formule 1 peuvent s'obtenir par des procédés connus pour la préparation de composés analogues. Sllea -0é'-' sont obtenues facilement en hydrogénant une solution contenant bzz du an.ino-Zc2"5-simétP:osyphny7:)propane-1-oI, sous foi.-me de baSt libre, et une cetone de formule 0:CERR.

La subst:3nce qui est ré** ,'Ï5? duite est probablement une alkylolarine do formule II, Me forazi'w reversi'olement par addition de l'aminé primaire sur la cétone*
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L'aminé primaire utilisée comme produit de départ,peut
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être la méthoxamine, et lei produits de formule 1 obtenu par s.kylr. tion réductrice ont alors également la configuration érrtbNh dont l'un des énaattomorphes est représente par la formule III
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Avec la plupart des cétones, la formation de i'ilkyi6la., mine est relativement lente et régit 1k vitesse de 1$alkylitioti tué- ductrice.

Les réactifs sont avantllgeusèt1eht mélangés sous orz!ie d'une solution dans un alcool inférieur (de brétêrence le mthan61); li i
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cétone étant ajoutée en excès, et: le mélange est abandonné jusqu'au '

lendemain ou plus longtemps. L'hydrogénation, qui est rapide au dé- but de la réduction, semble montrer qu'à ce moment le mélange con- tient une proportion considérable d'alkylolamine préformée; après 1 hydrogénation de la quantité préformée d'alkylolamine l'absorp- tion d'hyarogène devient relativement lente.

Ce procédé n'est pas le plus intéressant dans le cas de la cyclohexanone. Ceci est probablement dû à la réactivité excep- tionnelle de la cyclohexanone, qui forne plus rapidement l'alkylola-
Bine, mais qui, dans des conditions basiques, se condense facilement sur elle-même. Dans le cas de la. cyclohexanone les réactifs sont , donc réduits de préférence immédiatement après le mélange.

Comme catalyseurs d'hydrogénation, on peut utiliser le nickel de Raney, le platine, le palladium, et d'autres métaux nobles* Le platine sur charbon et le palladium sur charbon présen- tent 3'avantage particulier d'une faible tendance à réduire les cé tones aliphatiques, et la totalité de l'absorption de l'hydrogène peut être attribuée à l'alkyletion réductrice.

A la fin de l'hydrogénation, le catalyseur est sépare, et la solution est acidifiée et évaporée à sec, de préférence sous vide. Dans le cas où ou utilise déicide chlorhydrique, les amines de formule 1 sont obtenues sous forme de chlorhydrates; ceux dérivant d'aminés érythro de formule III sont peu solubles dans l'eau et sont facilement purifiés par recristallisation dans l'eau.

Si on cuerche a obtenir d'autres sels, les aminés peuvent être ame nées sous forme de base libre et neutralisées par d'autres acides.

Les citrates et les lactates sont solubles dans l'eau et sont donc avantageux pour l'administration par voie intraveineuse. Toutefois, les chlorhydrates sont généralement satisfaisants car ils conviennent bien pour l'administration peros. D'autres sels qui contiennent des étions pharmaceutiquement acceptables tels que les sulfates, les phosphates, les succinates, les matâtes et les acétates peu- vent être également utilisés.

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La formule 1 comporte deux centres d'asymétrie sans considérer le cas où ? et Rt .sont différents, et, permet donc *: l'existence de quatre stéréo1.amères; les configurations érythro j et thréo, peuvent l'une et l'astre exister sous deux formes énantiomorphes optiques. Lorsque, B et R' sont différents, l'aJ.kyl&-
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tion réductrice est, croit-on, stéréo-spécifique.
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Lhr,-1-(2,,5dimthtx,phényl)-2-f.sopropyls,ixapro. pane-1-ol racémique (N-J.sopropila4tboxamine) a été dédoublé par les tartrate's acides, LEI '(+-tartrate4 de (+)-1!-isQpropylméth:oUil11- ' j
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ne et le (.-)-tartrate de (-)-N-isopropylméthoxamine sont les sels
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les moins solubles. Les produits obtenus par dédoublement sont.re- transformés en chlorhydrates* 'uaamorphe lévogyre semble por tée la majeure partie de l'activité caractéristique de la K-1sopro.', pylméthoxamine racémique mais l'énantiomorphe dextogyre conserve , une activité- tranqu misante marquée.

Il est donc possible, en ut :,'x' <t'f-:' j lisant la (+)-1!-1so!lropyln:éthoxa.L.'11ne, d'agir sur le système nerveux',,, central sans affecter le système cardiovasculaires Les aminés éITht2. de formule III peuvent être transfert* tnées en amines Ihrè2 correspondantes en chauffant un dérivé 9 . f",,' acyle (par exemple le dérivé acétylé ou un dérivé aroyl6 avec 1S;
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acide aqueux,dilué.

Le dérivé érythrp N-acylé s'isomérise, croit-ou '
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en un dérivé intermédiaire instable thréo-Q-acylé qui shYdrolY,lIe.\';:);1 Le té ,-I,-(2,-dimétboacyphnyl-2-isopropylaminopropene-1-ox ttctfe'g*., mi que et son énantioaorphe dextrogyrft ont été .ainsi. préparés à par- tir de la q-isopropylm6thoxamt'ne,rac,6mlcuÎ et de la l{.isopropyJJnéthO- .....-;;;... "":';'-1'1, . xamine lévogyre, re:3pect1VeIne:fjt,.:I){:éorh1drte de l'acine thrép '..\.,',. ¯ ..:fl.?\ ,'-*: racémique est beaucoup plus soluble que,celui de l'isoaère intJ:io.
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L'invention a également pour objet des préparations
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! \-''''1, '.. ,... "1,,...," .'
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pharmaceutiques qui contiennent une aminé de formule I, de préférence
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sous la forme d'un sel d'addition d'acide, à anions pharmaceutique
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ment acceptables.

Le composé peut être avantageusement présenté en doses unitaires, comme des comprimés, des capsules, des cachets, des ampoules ou des suppositoires, qui contiennent chacune une quan-

tité déterminée du composé. Le composé peut également être présenté nous la forme de poudre ou de granules, sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux, non aqueux ou émulsifié ou sous la forme d'une pommade.

Pour l'utilisation par voie parenté- raie, les compositions doivent être stériles et sont présentées en récipients scellés, Les compositions de l'invention peuvent être préparées par les procédés classiques de la pharmacie, et elles peu- . vent contenir un ou plusieurs des ingrédients auxiliaires suivants! des diluants, des solutés, des tampons, des parfums, des liants, des dispersants, des agents tensio-actifs, des épaississants, des lubri- liant., des matières d'enrobage,des agents de conservation, des anti-oxydants, des bactériostatiques, des bases pour suppositoires et pommades, ainsi que d'autres excipients acceptables quelconques.

Les exemples suivant illustrent la présente invention.

Les températures sont en *Ce EXEMPLE 1
Une solution de chlorhydrate de méthoxamine (10 g 0,040 =le) dans du méthanol (50 cm3 est mélangée avec une solution d'hydroxyde de potassium (2,5 g; 0,044 mole) dans du méthanol (20 cm3 On ajoute de l'acétone 20 car; 0,27 mole) et le mélange est laissé au repos jusqu'au lendemain. Le chlorure de potassium précipité est ensuite filtré et le filtrat est introduit dans un ré- cipient à réduction contenant du charbon palladié à 10% (6 g). le mélange est hydrogéné dans un appareil à réduction de Adama-Burges
Parr.

L'absorption de l'hydrogène est rapide au début, et devient ensuite assez lente, mais il s'absorbe au total 0,04 mole d'hydrogè ne. La solution est séparée du catalyseur et acidiféx l'acide chlore hydrique puis le solvant est chassé sous vide. Le solide résiduel est,( recristallisé dans de l'eau chaude pour donner le chlorhydrate de N isopropylméthxamine racémique pur (9,5 g; 0,033 mole), point de fusion 246-247 (avec décomposition). Les eaux-mères contiennent encore un peu de produit (2,5 g) un peu moins pur.

Le chlorhydrate de N-isopropylméthoxamine racémique est

très peu\soluble dans l'eau froide, et la concentration de la solu-
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tion saturée est voisine de 0l,; en poids/volume à j0.

Lorsqu'on cherche à obtenir des solutions plus concentrées en aminé, il convient d'utiliser d'autres sels comme l'acétate, le ci- trate, le lactate ou le malate Par exemple, les solutions du lactate et du citrate à 4% en poids/volume de bas. sont stable*
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à 48. Le chlorhydrate de (+)-!-lsopropylméthOxah1ine et le chlorhy- drate de (-)-N-isopropylméthoxamine forment des prismes assez grands, point de fusion 2j79 (avec décomposition), par recristalliga+Àou lente dans 1*eau et ils sont beaucoup plus solubles dans l'eau (con- centration voisine de 5% en poids/volume) que le chlorhydrate racé- mique.

Les chlorhydretes dextrogyre et lévogyre ont dos pouvoir$
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rotatoires du mente ordre de grandeur-i'*..7D - 22,8' 014* pour une concentration de 2% en poids/volume dans l'eau*
La base racémique est un solide, point de fusion
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114-ll5>* après recristallisation dans un mélange éther-hexuae. Les bases dextrogyre et lévogyre sont légèrement plus solubles et ont X poinx fuaion vois,n 85. .=.f'; Rk un point de fusion voisin de 8>0* ; Les méthoxamines !!-subst1 tuées racémiques suivantes tôe préparées de la même manière à partir de méthoxamine base libre et-, d'une cétone.

Cétone de départ Substituant lié à Chlorhydrate l'azote dans le point de fusion
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produit ¯¯¯¯¯¯¯¯¯''(t;'. butenone sec-butyl 222-224* bzz 3-méthylbutanone ,:1-m:athylbut...2-yl :2-z: .::r::r4. pentre-2-oue penc-2-yl 204-206 "f' 4-mthy,pentane-2-cne 4-mathylpent-2-yl 225-28 hexine-2-one hex-2-yl 189-191" heptane-2-one hept-2-yl 172-173 c octane-2-one oct-2-yl 160-161* nonane-2-one non-2-yl 148-151 pentene--one pent-e-yl 199-2000
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heptane-4-one hept-4-yl 185-186 nonbne-5-one non-5-yï 147-148* cyclopentenone cycloperityl 239-24.

2-rtéthylcyclohexanon9 2-raéthyIcyclohexyl 243-244* 3-mthylcyclohexanone 3-mdthy'tcyclohexyl 239-240 4-méthyloyclohexanone 4-méthyicyclohexyl 222eZg3* cyoloheptanone cycloheptyl. 249-2500 cyclooctanene cyclooctyl 227-228 c Exemple 2.- .
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Une solution de mthoxam3.rta base .ibre(5,3 ' p,0uala

et de cyclohexanone fraîchement distillée 9:8 g 0,10 mole) dans du méthanol (40 cm3 est hydrogénée sur du charbon platiné (100 mg de platine sur 1 g de charbon).

La quantité calculée d'hydrogèbe est absorbée en 25 minutes, après quoi il n'y a plus de chute de pres sion. La solution est séparée du catalyseur et acidifiée à l'acide chlorhydrique puis le solvant est chassé sous vide à 100 Le rési- du est lavé à l'éther et les liquides de lavage sont rejetés. Le solide résiduel, qui est le chlorhydrate de N-cyclohexylméthoxyamine est recristallisé dans l'eau chaude, point de fusion 241-242 Rendaient 85% EXEMPLE 3.-
On ajoute de l'anhydride acétique (5 cm3 à une solu- tion de N-isopropylméthoxamine racémique base libre (5 g) dans un mé- lange de triéthylamine (15 cm3 et d'acétonitrile (15 cm3 La solution est laissée au repos jusqu'au lendemain.

La plus grande partie des volatils est évaporée sous vide à 40 c et le résidu est soumis à un partage entre l'éther et l'eau. La phase éthérée est lavée & l'acide chlorhydrique dilué puis séchée brièvement sur du chlorure de calcium. Après concentration et addition d'hexane, on obtient la N-acétyl-N-isopropylméthoxuamine racémique, point de fu- sin 121 c
Ce dérivé N-acétylé (2,5g) est mis en suspension dans de l'acide chlorhydrique à 5% (100 cm3) et chauffé au reflux pendant 2 heures. La solution limpide est ensuite évaporée sous vide et le résidu est dissous dans du méthanol (50 cm3 contenant de l'acide chlorhydrique anhydre (2 g). (Ce traitement est une méthanolyse catalysée par les acides). La solution est laissée au repos pendant 18 heures.

Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est remis en solution dans de l'eau chaude (environ 10 cm3 Par refroidisse- ment, le chlorhydrate de N-siopropylméthoxamine (1 g) se dépose; le produit est identique au racémique de l'exemple 1. Le filtrat est de nouveau évaporé sous vide et le résidu est mis en solution dans de l'acétone chaude (20 en) et laissé au repos pendant 2 heures.

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On filtre une petite quantité de chlorhydrate de tf-lsopropylsétho- xa'Mne et le filtrat est dilué avec de l'éther anhydre Jusqu'à début de turbiditde Le chlorhydrate 4e IbZiq-l-(2.5-dim6thoxyphér.1l)-Z. isopropylaminopropane-l-ol racémique ne sépare alors en grandes ai- guilles, point de fusion d'environ 130*,, et de 133-134 après re- cristallisation dans un mélange acétone-éther.

On obtient le même produite mais de façon un peu moins
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avantageuse en passant par la .beazoyl N-iaoprapylntéthaxar.i.ne et due .' la 2L-(p.-chlorobenzoyl-ig-isopropylméthoxamine '' La ().:-iadpropylrnéthoxam.,na est aoétylée par le eue procédé en (-J.IN¯-ae6tyl-N-isopropylm6thox=ine$ point de fusion 80% "'''":?#'{.

±"o-J?r\ m "9,33" 14 concentration de 4% dans l'acétone. Ce dériva acétylé est transposé d'une manière similaire par ébullition avec de l'acide chlorhydrique dilue. Le chlorhydrate obtenu est séparé de même par cristallisation fractionnée et le,produit soluble dans l'acétone froide est recristallisé deux fois dans un mélange éther-
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acé4w.one pour donner le (+) -,.(2y5-diméthoxyphnylj3sopzo- pylaminopropane-1-ol, point de fusion 167-163 , ra-7,n + 1,E EXEMPLE /=-"-'?#? , On mélange du chlorhydrate de H-isopropylméthaxaar,ine . racémique (200 parties) en poudre très fine avec de la fécule de pom me de terre (20 parties). Les poudres mélangées sont granulées au moyen d'un mucilage à 2% de fécule de pomme de terre.

La masse
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humide est passée au tamis de 6 mailles/cm et séchée e une températu- re ne dépassant pas 50 c Les granules secs sont passés au tamis de 8 mailles/cm. Une quantité suffisante de fécule de pomme de terre
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pour en porter la quantité totale à 30 parties et du stéarate de'r magnésium (2 parties) sont passés au tamis de 40 mailles/cat, puis-' mélangés aux granules secs tamisés. Le mélange est comprimé dans une- past'l7.ause appropriée en tablettes de 232 mg contenant chacune 200 agi de chlorhydrate detf-isopropylméthoxamine racéaique # -# '"' On prépare d'une manière similaire des comprimes à par
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tir de chacun des autres chlorhydrates des methoxamiaes *-substituées

reacémique des exemples 1 et 2.

Du chlorhydrate de N-isopropylméthoxmine (2 partie est dissout dans de l'eau distillée apyrogène (90 parties) en chauf- tante On ajoute encore de l'eau distillée apyrogène (10 parties). la solution est filtrée, et des portions de 1,0 car sont introduites dans des ampoules d'une capacité de 1,1 cm sous atmosphère d'an hydride carbonique. Les ampoules replies sont stérilisées en les passant a l'autoclave à 121 pendant 30 minutes.

On prépare de la même manière une solution stérile injectable contenant 2% de chlorhydrate de N-isoproplyméthoxamne
On prépare de même une solution injectable à partir de chlorhydrate de thréo-1-(2,5-diméthoxypyhényl)-2-isopropylamino propane-1-ol.

R E V E N D I C A T IONS.

1 Aminé de formule 1
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caractérisée en ce que le radical CHRR est un radical hydrocar bond saturé secondaire.

Claims

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes R et R' sont des groupes alkyle contenant au to- tal 2 à 8 atomes de carbone.

3. Composé suivant la revendication 2,caractérisé en ce que le groupe R est un groupe métnyle et le groupe R est un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 .J ce que le radical CHHR* est Ut groupe cleloalyle de 5 à 8 atomes EMI11.2 de carbone. 5. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications EMI11.3 1 à 4, caractérisé en ce qu'ils a la configuration erythro dont l'un des énantiomorphes est représente par la formula III. EMI11.4 EMI11.5

6. !..tsoproPjr1llLéth?Ce. 7. (+)-1!-isoproPY.hOXa.:úne. 8. (-)-]i-isopropylméth.oxaxilïxe 9. !-sec-butylmétnox a1ne. 10. N-3-tz;yl.but-2-yl.;n.thoxa..-zine. 11. N-Pent-2-yéthoxae.

12. N-k-Ithyïpent-2-y.:ntkioxsarine. bzz 13. N-Ftex-2-yl.rnthoxa..irte. 'r. 14. N-i?ept-2-yßméthrxa..,i.ne. ## -v< 15. N-.Oct-2-yLntha.xa;n.ne. ,' iF> . 16. 1!-Non-2"Ylm6thoxa;:úne. 17. l-Pent-3-ylinéhoxaalr.e. "-i1?vf| 17. X-Pen 1;-3 -yl.:llé;thoxam1ne. 1$. K-$ept--ylmthaxa:uine. '#**'-* 19. N¯-lon-5-yhathoxa.:i.ne, 20. !-Cyclopentylm.éthoxn:l1ne..

21. l-C3-clohexylaétiioxajjlne.

22. N-2idétYylcyc.Lsrhex',.nthoxri.ne..

23. ¯N-3 -ic: thycyc3.ohe.,.méthoxamine.

2., t¯I..,sthylcyahexytüoxar.tine.

25. N¯-Cy c.lorieptylrthoxx...xe.

26..li-Cyclooctylméthoxa.:Jlne.

27. hréo-1-(2,e-Di:nrthoxp;inyl)-2-.soçopyhaninapro- : pane-1-ol.

¯) 28. (+) -t:a..z-a. (2,.-Dintao:ph.nyl) -2-i sopropyianira:, / pt'opane..l-01.. <Desc/Clms Page number 12> 29. Composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à $ et 9 à 28 sous la forme d'un sel contenant des anions pharaa- EMI12.1 ceutiquenent acceptables.

30. Sel suivant la revendication 29, caractérisé en ce qu'il contient fanion chlorure.

31. Composa suivant l'une ou l'autre des revendications 6 sous la forme d'un sel contenant des anions pharmaceutique- ment acceptables.

32. Sel suivant la revendication 31, caractérisa en ce qu'il contient l'anion chlorure.

33. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu' ; elle contient un composé suivant l'une ou l'autre des revendications EMI12.2 1 à 5 et 9 à 30# et un excipient pharmaceutiLqueaient acceptable.

3 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu' elle contient un composé suivant l'une ou l'autre des revendications EMI12.3 6e7#8e 31 et 32, et un excipient phar-aaceutiquement acceptable.

35. Dérivég-substitué de la u6thoxamine,, en substance commee décrit ci-dessus avec référence aux exemples.

36. Procédé de préparation d'une amine de formule 1 EMI12.4 caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquetaent une solution contenant du 2-aaino-l-(2,5-diméthoxyphényl)propane-l-ol, sous forme z de base, et une cétone de for-aule 0-.CRR-1.

37, Procédé de préparation d'une aininelérythro de formez le III caractérisé en ce que'on hydrogène catalytiquement une EMI12.5 solution contenant de la méthoxatine, sous forme de base, et une cétone de formule 0:CRR EMI12.6 38. Procédé de préparation de la N-isôvropyllnàthoxaluiner caractérisé en ce qu'on hydrogène catalytiquement une solution contenant de la méthoxaine sous forme de base, et de l'acétone. EMI12.7 39, Procédé de préparation de compositions pharinaceuti-, ques, caractérisé en ce qu'on combine une amine de formule 1 de préférence sous la forme d'un sel d'addition d'acide contenant EMI12.8 des anions pharnaceutiqueiaent acceptables, avec. un excipient phar- raaceutiqueiiient acceptable. <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1

40. Procédé die préparation, de compositions Ph8=aceuti- ques, caractérisé en ce qu'on combina de la N-i 80propylméthoXFL aine, de préférence sous la foras d'un sel d'addition décide contenant . des anions pharmaceutiqueraent acceptables, avec un excipient phar4laa- ceutiquement acceptable.