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"Nouvelles acyl-hydrsiones et leur procéda de préparation"'
La présente invention a pour objet des acyl-hydra- sones répondant à la formule générait
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dans laquelle R désigne un atome de chlore ou de bromes le groupe nitro ou le groupe cyano, R1 désigne les groupe$
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et X désigne un atome de chlore ou de brome*
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Ces composée sont des fonjsistatiquee très totift qui, en comparaions de composés connus de structure chimique
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comparable, se distinguent par une bien. meilleure activité,' , .: une solubilité dans l'eau 100 à 200 fois plus grande et une activité bactériostatique simultanée.
L'invention comprend aussi des préparations douées
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d'activités bactériostatiques et/ou fongistatiques qui con** tiennent les aoyl-hydrazones répondant à la formule générale indiquée ci-dessus sous forme solide ou sous forme de solution conjointement avec les adjuvants, véhicules et/ou stabilisants usuels.
L'invention comprend en outre un procédé de prépa-
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ration d'acyl-hydrazones que l'on obtient avec de bons rende- ments en faisant réagir des a-bromo-oinnamaldéh1des répondant à la formule
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dans laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus, dans des solvants alcooliques et en présence d'acide.; avec du
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chlorure ou bromure de tricêth11-amconium-ao6t71-b1dralide ou du chlorure ou bromure de P7rid1nium-acét71-b1dralide.
On réalise le procédé objet de l'invention dans des solvant alcooliques, avantageusement des alcools alipha- tiques contenant 1 à 4 atomes de carboné* En outre, on opère
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et présence d'acides, par exemple d'acide halob1driqu.. coma. l'acide oalorhydriquet ou diacide sulfurique ou d'acides or$*- niques, par exemple les acides acétique et formique.
Pour ef- fectuer la réaction il est avantageux d'introduire les a-bromo-
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oinnalamdéh1de8 utilisés coauxa Matières de départ, sous forme d'une solution alcoolique et clajouteri après addition des aoî-
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des, également en solution alcoolique, une suspension de chlo-
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rure -ou de bromure de trim6tr.ammorr.tumacs,bvydreida ou - de chlorure ou de bromure de pyridinium.d;a,éty.hdraxida.
La réaction se fait avantageusement à une température modérément élevée, en particulier à la température d'ébullition du sol- vant utilisé. En général, les produits désirés précipitent de la solution réactionnelle alcoolique sous forme cristalline*
Si, par suite d'une trop grande solubilité des produits de l'invention, une telle cristallisation n'a pas lieu immédiate- ment, on peut effectuer la précipitation des produits par exem-
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pie à l'aide d'éther diéthylîquee
Les produits obtenus selon le procédé de l'inven- , tien et répondant aux formules
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dans lesquelles R et X ont les significations mentionnées ci-
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dessus,
sont des substances à forte action .#fongistatique qui, en comparaison de composés connus de structure chimique compa- . râblé, se distinguent par une bien meilleure efficacité. Dans le tableau II (voir plus loin) certains des nouveaux produits sont comparés avec des composés connus de ce genre, en ce qui concerne leur efficacité contre des dermatophytes, le parasite du muguet et des champignons de putréfaction; dans ce tableau, les nombres représentent, en # /ml, les concentrations des di- vers composés examinés qui suffisent pour inhiber complètement pour une durée d'environ 18 jours la croissance des divers champignons sur des milieux de culture solides.
Ces résultats montrent clairement la supériorité d'action des produits de l'invention.
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13.. est bien entendu que la présente invention, ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.
La solubilité dans l'eau considérablement augmen. tée des nouveaux produits en comparaison des composes connus est aussi d'une importance spéciale* Cette bonne solubilité dans l'eau, jointe aux bonnes propriétés bactétiostatiques et fongistatiques des produits de l'invention rendent possible leur utilisation comme additife à des désinfectants, des savons, des agents de rinçage, etc.
Dans le tableau 1 on 'trouvera les solubilités de quelques nouveaux composés dans l'eau à 20 C en comparaison des solubilités correspondantes de composés connus comparables* @
Comme compositions bactériostatiques et/ou, *on- ;
gistatiques efficaces on mentionnera, par exemple - des solu- tions, des onguents ou des poudres, dans. lesquels les-produits, objet de l'invention, sont incorporés comme substances acti- ves avec les,véhicules et adjuvants usuels,.par.exemple l'eau, des graisses végétales ou animales,, des cires, l'adragante, la gélatine, le carbonate de magnésium, le kaolin, le talc, l'oxy- de de zinc, l'amidon, etc.- Comme il.
ressort des tableaux I et II, la teneur des solutions aqueuses en produits de l'invention peut être, de préférence, da 0,0001 à 0,25% tandis que dans les onguents et poudres la teneur en acyl-hydrasones s'élève, de préférence, à une gamme entre 1 et 10%.
En.utilisant, par exemple, des mélanges d'eau et d'alcool ou d'eau et de diméthylformamide on peut encore aug- menter considérablement la solubilité des produits objet de . l'invention. Pour les mélanges d'eau et d'alcools on préfère des alcools de bas poids moléculaire* .
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W3JEi U 1:
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<tb> N <SEP> Composé <SEP> Solubilité
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> dans <SEP> l'eau
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯20*0 20*0 c>bxoor-n3.tr. o,n.nataalrdhyd OtOO07 if abxvmo.poxano.o.n.namaddbyde 0)0008 % a.brorao-p-abloro-ainnmaxdcbyde . 0,0008 bd chlorure' triméthyl<'aBmonium-a6étyl'-hydpazid$ 0,169 % Oblevure d'c.'bcrnopwcl7.ro.cinnamuC.:db,ne- 0909 pyridinium-acétyl-hydrazide 0,09 96 6 Chlorure d'a-broao-p-ûitro-ciûnamylldè&e1 armétt.rl-ammonium.aatyi-.ydrazide 0,22 % Chlorure d'a'-bromo-p-nitro-'oinaamylidène-' ,pyridiz.umaoétyllaydxaxide 0,177 % Cb3.orxe d abramo-p oyano-ainnamr,,àènew pyx.din.umwaotyl-itydxazid 0,119 %
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
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Chlorure d'abromo.. nitro..c,,naml9.dnstrimth;,ummorium .aoêtYl-h1drazide .On dissout à chaud 6 gr d' Q;-brol21o-4...ni tro-cilUl'lhal- déhyde dans 90 ml de méthanol absolu.
. Après addition de 0,3 ml d'acide chlorhydrique
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méthanolique 10 fois normal on ajouta, en secouant, une suspen- sion de 4,5 gr de chlorure de tri!f<6tbylamNonium-aoetyl'hydt?a" ride (réactif $ de Girard) dans 10 ml de méthanol. Après avoir fait bouillir le mélange réaotionnel à reflux pendant 15 minus tes on le refroidit, on sépare par filtration le chlorure d'e" broao-4-nltro-cinnamylidène-trlméthylaiataonium-acétyl-hydraaside on le lave avec de l'éther absolu et on le sèche. On en recueil- ' le*6 55 gr (63% de la quantité théorique); point de fusion 194-195 C.
De manière analogue et en utilisant comme substance
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de départ le triméthylammonium-ac6tyl-bydrazide on obtient t
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Produit de CMpowtat* de Point Seade- invention faction d ment, l'invention¯¯¯¯¯ Fusion Chlorure dla-t>romo-4-ohlo * a-Tsxomo-é-chlQrQ* ro-oinaâaylidène- trittétb3rl# amaBMéjyde - 210*0 ammoaium-a<5étyl-liyàraziâe Chlorure d'<x-bromo-2<-chlo'*' a'-bromo-S'ohIoro'- 191" mu Ô*=Umalcl6byde 19200 ammonium-acétyl-hqrdrazide
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'PXP-1 LE Chlorure d ' o-bro!ao'-4-nitro-einna!aylidène-pyridiniust-&cetyl-' hydrazide.. - En partant de l.'(t''bromo'-4'-nitrc*'einnamaldéhyde et. du chlorure de pr.diniua.éty;w''dr,de. a en opérant coma* décrit dans l'exemple It on obtient le chlospure d*e6-broat&'4- u;.i.u.aiunam,y.idéae.prid.rti,um.ct,idruzce d u1 point de fusion de 252OC (aveo décomposition).
Le rendement est; de 50%' En partant du chlorure - rde pyridintuig- ëty.-h;9dzi,ie on obtient de manière analogue :
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<tb> Produit <SEP> de <SEP> Composante <SEP> de <SEP> .Point <SEP> Rende-
<tb>
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1'invention # réaction - de ment Chlorure d'a-broao-4-ohloro-' -brOZO-4-ChlcvO- (avec> .0% c1nnamyidène-pyridn1u#... a3.rnumu,débrâe 4éeomp .. a,5'caid '81141'01),) ..
Chlorure ata-bro221o..2-chloro... a-broao-2 chloro- . 166- 8G . oinnamy11dène-pyridin1um...' *Î=a%alddb7d$ iea'0' acetyl-hydrAzide Chlorure de 2 a-dibroao - 3ta'-dibroao- ?6t3 30% c1nnlidène"'P11'idi111um cinnamaldéhyde acétyl-hydraeide Chlorure d'a.-bromo-4-cyano- ...bl'omo-4-o1ano-. 266*0 66% cinnamy11dène"'P7ridiniUJ:l1- . 01 IUidaldéh1de
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<tb> acétyl-hydrazide
<tb>
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TABLEAU II
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Dermao y1 es Parasites du muguet Champignon de Liero- Tricho- Tricno- Trie Candida Candida putréfaction sporon phyton phyton phyton albicans albicans Asper- îricfaa# gypseum rubrum tonsu- epi1 5C4 n200 eillua deraa ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯¯:¯¯¯¯ ¯¯¯¯ ¯¯¯¯ rans ¯¯¯¯¯¯ ¯¯ ¯¯¯¯¯¯ aitsep viride Chlorure de 5-chlo--o-salieylidène- u±;
er trimé tîiyl-aaffioiiiït3i.#acétyl-ijydrazlde (et. brevet des ttats-Unis n 2. fi7. tSj 62 62 62 31 . 500 5C0 500 500 Chlorure d 5-chloro-salicyiidène- pgr3.dinim-açéi-3,gdrazisie cf. arevet de Etats-Unis zr 2.670*34ô; 31 z 31 31 500 500 500 500 OL#bromo-'p-cyano-ciïmamsIdéhyde (ci.
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<tb> demande <SEP> de <SEP> brevet <SEP> allemande <SEP> mise <SEP> à <SEP>
<tb>
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l'inspection publique nO i.LD,33I8} 62 31 31 31 500 Z50 >1000 250 -bromo-p-nit;ro-ciDname1déhyde (cf.
Indian Journal of r3aracy 18, (1956) page 3} 16 16 16 16 500 250 >1000 1000 Chlorure d cx ro;a p-chlaro-c3.nnaatylidène-triméthyl#ammonium#
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<tb> acétyl-hydrazide <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 250 <SEP> 62
<tb>
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Chlorure d'#-bromo-p-chloro-cinna- #ylidène-pyridiniim-acétrl-hydrazide 444 1 125 125 250 125.
Chlorure d'a.-bro&O-p-yano-ci.nna- lidène-PJ'ridini.um-acét,y1-hydrazide' 8 4 4 4 > 1000 125 > 1000 500
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"New acyl-hydrsiones and their preparation process" '
The present invention relates to acyl-hydra- sones corresponding to the formula generated
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in which R denotes a chlorine or bromine atom the nitro group or the cyano group, R1 denotes the groups $
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and X denotes a chlorine or bromine atom *
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These compounds are very rapid fonjsistatiquee which, in comparaions of known compounds of chemical structure
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comparable, are distinguished by a good. better activity, ',.: a solubility in water 100 to 200 times greater and a simultaneous bacteriostatic activity.
The invention also includes gifted preparations
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bacteriostatic and / or fungistatic activities which contain the aoyl-hydrazones corresponding to the general formula indicated above in solid form or in the form of a solution together with the usual adjuvants, vehicles and / or stabilizers.
The invention further comprises a method of preparing
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ration of acyl-hydrazones which is obtained with good yields by reacting a-bromo-oinnamaldehyde corresponding to the formula
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in which R has the meaning mentioned above, in alcoholic solvents and in the presence of acid .; with some
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triceth11-amconium-ao6t71-b1dralid chloride or bromide or P7rid1nium-acet71-b1dralide chloride or bromide.
The process which is the subject of the invention is carried out in alcoholic solvents, advantageously aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms. In addition, the operation is carried out
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and the presence of acids, for example halob1dric acid .. coma. oalorhydriquet or diacid sulfuric or gold $ * --ic acids, for example acetic and formic acids.
In order to carry out the reaction it is advantageous to introduce the α-bromo-
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oinnalamdeh1de8 used coauxa Starting materials, in the form of an alcoholic solution and added after addition of the aoî-
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des, also in alcoholic solution, a suspension of chlorine
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trim6tr.ammorr.tumacs, bvydreida or - chloride or bromide of pyridinium.d; a, éty.hdraxida.
The reaction is advantageously carried out at a moderately elevated temperature, in particular at the boiling point of the solvent used. In general, the desired products precipitate from the alcoholic reaction solution in crystalline form *
If, as a result of too high solubility of the products of the invention, such crystallization does not take place immediately, the products can be precipitated, for example.
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pie using diethyl ether
The products obtained according to the process of the invention and meeting the formulas
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in which R and X have the meanings mentioned above
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above,
are substances with strong fungistatic action which, in comparison with known compounds of comparable chemical structure. wired, are distinguished by a much better efficiency. In Table II (see below) some of the new products are compared with known compounds of this genus, as regards their efficacy against dermatophytes, the thrush parasite and putrefactive fungi; in this table the numbers represent, in # / ml, the concentrations of the various compounds examined which are sufficient to completely inhibit for a period of about 18 days the growth of the various fungi on solid culture media.
These results clearly show the superior action of the products of the invention.
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13. It is understood that the present invention does not relate to the bodies described when they are used in therapy.
The solubility in water increases considerably. of new products in comparison with known compounds is also of special importance * This good solubility in water, together with the good bacteriostatic and fungistatic properties of the products of the invention make possible their use as additives to disinfectants, soaps , rinse aids, etc.
In Table 1 we find the solubilities of some new compounds in water at 20 ° C. in comparison with the corresponding solubilities of comparable known compounds.
As bacteriostatic compositions and / or, * on-;
Effective gistatic agents will be mentioned, for example - solutions, ointments or powders, in. which the-products, object of the invention, are incorporated as active substances with the usual vehicles and adjuvants, for example water, vegetable or animal fats, waxes, tragacanth, gelatin , magnesium carbonate, kaolin, talc, zinc oxide, starch, etc. - As it.
emerges from Tables I and II, the content of the aqueous solutions of products of the invention can preferably be from 0.0001 to 0.25% while in ointments and powders the acyl-hydrasones content rises, preferably, at a range between 1 and 10%.
By using, for example, mixtures of water and alcohol or water and dimethylformamide, the solubility of the object products can still be considerably increased. invention. For mixtures of water and alcohols, low molecular weight alcohols * are preferred.
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W3JEi U 1:
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<tb> N <SEP> Compound <SEP> Solubility
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> in <SEP> water
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯20 * 0 20 * 0 c> bxoor-n3.tr. o, n.nataalrdhyd OtOO07 if abxvmo.poxano.o.n.namaddbyde 0) 0008% a.brorao-p-abloro-ainnmaxdcbyde. 0.0008 bd chloride 'trimethyl <' aBmonium-a6etyl'-hydpazid $ 0.169% Oblevure d'c.'bcrnopwcl7.ro.cinnamuC .: db, ne- 0909 pyridinium-acetyl-hydrazide 0.09 96 6 Chloride a -broao-p-ûitro-ciûnamylldè & e1 armétt.rl-ammonium.aatyi-.ydrazide 0.22% a'-bromo-p-nitro-'oinaamylidene- 'chloride, pyridiz.umaoétyllaydxaxide 0.177% Cb3.orxe d abramo- p oyano-ainnamr ,, àènew pyx.din.umwaotyl-itydxazid 0.119%
The examples which follow illustrate the invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1
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Chloride abromo .. nitro..c ,, naml9.dnstrimth;, ummorium .aoêtYl-h1drazide. 6 gr of Q; -brol21o-4 ... nor tro-cilUlhal-dehyde are dissolved in 90 ml of absolute methanol.
. After addition of 0.3 ml of hydrochloric acid
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10 times normal methanolic acid was added, with shaking, a suspension of 4.5 g of tri-ethyl ammonium-aoetyl hydrochloride (Girard's reagent) in 10 ml of methanol. boil the reaction mixture at reflux for 15 minutes it is cooled, the chloride of e "broao-4-nltro-cinnamylidene-trlmethylaiataonium-acetyl-hydraaside is separated by filtration, washed with absolute ether and dried . 65 g (63% of the theoretical amount) are collected; melting point 194-195 C.
Analogously and using as a substance
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starting with trimethylammonium-acetyl-bydrazide, we obtain t
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CMpowtat * product of Point Seade- invention faction d ment, invention¯¯¯¯¯ Fusion Chloride dla-t> romo-4-ohlo * a-Tsxomo-é-chlQrQ * ro-oinaâaylidène- trittétb3rl # amaBMéjyde - 210 * 0 ammoaium-a <5étyl-liyàraziâe Chloride d '<x-bromo-2 <-chlo' * 'a'-bromo-S'ohIoro'- 191 "mu Ô * = Umalcl6byde 19200 ammonium-acetyl-hqrdrazide
EMI6.2
'PXP-1 LE Chloride o-bro! Ao'-4-nitro-einna! Aylidene-pyridiniust- & cetyl-' hydrazide .. - Starting from l. '(T''bromo'-4'-nitrc * 'einnamaldehyde and. chloride of pr.diniua.éty; w''dr, de. a by operating coma * described in example It gives the chlorospide of e6-broat &' 4- u; .iuaiunam, y .idéae.prid.rti, um.ct, idruzce d u1 melting point of 252OC (with decomposition).
The yield is; of 50% 'Starting from the chloride - rde pyridintuig- ëty.-h; 9dzi, ie we obtain in a similar way:
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<tb> Product <SEP> of <SEP> Component <SEP> of <SEP> .Point <SEP> Rende-
<tb>
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1'invention # reaction - ment Chloride a-broao-4-ohloro- '-brOZO-4-ChlcvO- (with> .0% c1nnnamyidene-pyridn1u # ... a3.rnumu, debrate 4éomp .. a, 5'caid '81141'01),) ..
Chloride ata-bro221o..2-chloro ... a-broao-2 chloro-. 166-8G. oinnamy11dene-pyridin1um ... '* Î = a% alddb7d $ iea'0' acetyl-hydrAzide 2 a-dibroao - 3ta'-dibroao-? 6t3 chloride 30% c1nnlidene "'P11'idi111um cinnamaldehyde acetyl-hydraeide Chloride a.-Bromo-4-cyano- ... bl'omo-4-olano-. 266 * 0 66% cinnamy11dene "'P7ridiniUJ: 11-. 01 IUidaldehyde
EMI6.5
<tb> acetyl-hydrazide
<tb>
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TABLE II
EMI7.1
Dermao y1 es Parasites of lily of the valley Fungus of Liero- Tricho- Tricno- Trie Candida Candida rot sporon phyton phyton phyton albicans albicans Asper- îricfaa # gypseum rubrum tonsu- epi1 5C4 n¯200 eillua¯¯¯a ¯¯¯¯¯¯ ¯.¯¯¯¯¯¯¯: ¯¯¯¯ ¯¯¯¯ ¯¯¯¯ rans ¯¯¯¯¯¯ ¯¯ ¯¯¯¯¯¯ aisep viride 5-chlo - o-salieylidene chloride- u ±;
er trimated tîiyl-aaffioiiiït3i. # acetyl-ijydrazlde (and. United States Patent No. 2. fi7. tSj 62 62 62 31. 500 5C0 500 500 Chloride d 5-chloro-salicyiidène- pgr3.dinim-acei-3, gdrazisie cf. arevet from United States zr 2,670 * 346; 31 z 31 31,500 500 500 500 OL # bromo-'p-cyano-ciimamsIdehyde (ci.
EMI7.2
<tb> German <SEP> <SEP> <SEP> request <SEP> <SEP> set <SEP> to <SEP>
<tb>
EMI7.3
public inspection nO i.LD, 33I8} 62 31 31 31 500 Z50> 1000 250 -bromo-p-nit; ro-ciDname1dehyde (cf.
Indian Journal of r3aracy 18, (1956) page 3} 16 16 16 16 500 250> 1000 1000 Chloride d cx ro; a p-chlaro-c3.nnaatylidene-trimethyl # ammonium #
EMI7.4
<tb> acetyl-hydrazide <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 250 <SEP> 62
<tb>
EMI7.5
# - Bromo-p-chloro-cinna- # ylidene-pyridiniim-acetrl-hydrazide chloride 444 1 125 125 250 125.
A.-bro & O-p-yano-ci.nna- lidene-PJ'ridini.um-acet, y1-hydrazide chloride '8 4 4 4> 1000 125> 1000 500