BE628614A

BE628614A -

Info

Publication number: BE628614A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a trait à un procède pour la préparation de   componée   tricycliques, en particulier de   dérivé    de 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrophénanthridine de la formule générale 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupement alcoyle,   alcényle   ou acyle, R2 un groupement   alooyle,   et R3 et R4 représentent de l'hydrogène, un groupement méthoxy ou, ensemble, un groupement méthylènedioxy,   ainsi   que des sels de ces composée. 



   Dans la formule ci-dessus, les groupement   alooyles   et alcényles   représentent   par exemple des radicaux alcoyles et alcényles inférieurs linéaires ou   ramifié.,   tels que méthyle, éthyle,   propyle,     isopropyle,,   butyle, t.-butyle, hexyle ou allyle; Ó-méthyl-allyle, ss,ss-dimethyl-allyle, etc, Le groupement acyle représente un radical acide dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique. Le groupement acyle peut ainsi représenter un radical alcanoyle, tel qu'acétyle, propionyle;ou un radical   aralcanoyle,   tel que phénacéthyle; ou un radical   aroyle,,   tel que   benzoyle   ou benzoyle substitué. 



   Le procédé   ci-dessus   est caractérisé par le fait qu'on   soumet ..   réduction une hexahydrophénanthridine de la formule générale 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la corne signification que   ci-dessus,   ou l'un de ses sels et, le cas échéant, on   alcoyle,     alcényle   
 EMI2.2 
 ou acyle, la base secondaire obtenue, et ou la transforme ex, un sel. 



   Les composée   d'hexahydrophénanthridine,   utilisée comme substanoe de départ, représentés par la formule générale II, peuvent 
 EMI2.3 
 par exemple être préparés à partir de l-nltro-2-(3,4-methylène¯ dioxy-phényl)-éthylene ou de 1-nitro-2..(,4-d.mdthoxy-phénylj- éthylène, que l'on obtient facilement à partir de pipéronal ou de vératraldéhyde (ou de benzaldéhyde, respectivement de m- ou 
 EMI2.4 
 de p-méthoxy-benzaldéhyde, lorsque R3 et R4 représentent de l'hy-   drogène,   ou que l'un des deux radicaux   R,   et R4 représente un groupement méthoxy, et l'autre de l'hydrogène) par condensation avec du nitrométhane, de la manière suivantes 
 EMI2.5 
 Le a-n.tro-ëtyxol substitué est d'abord mis en réaction 8elf Diela-Alder avec du biitad,t-(.,3;

  ), de aorte que l'on obtient un 2¯phényl-nitro-cyolohexène-(4) substitué. La réaction se fait If mieux dans un solvant approprié, tel que p, ex. le chloroforme   @   le toluène, et à température élevée. On a constaté que l'on ob- tient, suivant le solvant choisi, des produits de réaction uni- formes, mais ayant des   cnratériatiques   physiques   différentes.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Ce phénomène peut provenir du déplacement ultérieur de la double liaison dans le noyau alioyolique ou de la présence d'isomères cis-trans. Ensuite, on soumet le produit d'addition à hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène catalytiquement activé, en présence de catalyseurs appropriés, tels que le nickel de   Raney,     etc.,   afin d'obtenir la   cyclohexylamine   substituée correspondante. La 2-phényl-cyclohexylamine substituée ainsi obtenue est alors acylée suivant la méthode oonnue. Enfin, les dérivés N-acylés sont cyclisés, de aorte que l'on obtient les produits   de',,   départ du procédé en question, représentés par la formule II.

   Ces produits peuvent Être soumis à réduction selon le procédé susdit, soit sous forme de base libre, soit sous forme d'un sel d'addition d'acide. Comme exemples de tels sels, on peut citer ceux avec des acides minéraux, par exemples les   halogénehydratee     (ohlorohydrate   bromhydrate) ou les perchlorates. 



   La transformation du composé d'hexahydrophénanthridine, représentée par la formule générale II, par réduction selon le procédé susdit en un composé d'octahydrophénanthridine, représentée par la formule générale   I,peut¯.se   faire par exemple au moyen d'un   hydruxe     aloalinométallo-métallique,   tel que par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, de sodium-bore et de potassium-bore . Il est avantageux de travailler en présence d'un   solvant.Lorsqu'on   utilise l'hydrure de sodium-bore, qui constitue un agent de réduction particulièrement approprié, la réduction se fera dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol, et de préférence à température ambiante. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   La réduction suivant le procédé en question peut se faire également au moyen d'hydrogène et en présence d'un catalyseur   d'hydrogénaticn,   tel que le niokel de Raney, l'oxyde de platine, le palladium, etc. 



   La réduction provoque la formation d'un nouveau centre d'asymétrie à l'atome de carbone en position 6, ce qui rend possible 
 EMI4.1 
 la constitution de deux racémates et6r6oisombres. Lors de la ré- duction au moyen d'hydrures   alcanométallo-métalliques,   en parti- culier d'hydrure de sodium-bore ou de potassium-bore, on obtient 
 EMI4.2 
 en règle générale un produit etériquement uniforme, ainsi que le montre la réduction de 6méthy18,9-méthylnedioxy-1,2,3,4,a,lOb- heahydrophénanthr1d1ne en 6-mbthy..8,gméthyl'bned.axy...,2,y4ya, ,'r,G,'tOt aate,tydrraph3ninthridlns. La. baue hx.fhydrop;n6. (point de fusion du chlorhydrate: 249 - 251 ) est transformée en base octahydrogénée(avec bon rendement)ayant un point de fusion de 85 - 870 (point de fusion du chlorhydrate: 275 - 276 ).

   Lorsqu'on utilise d'autres agents de réduction, par exemple lors d'une réduction catalytique, on peut obtenir des mélanges de   raoémates   stéréoisomères. 



   Dans une opération supplémentaire, le groupe amino secondaire 
 EMI4.3 
 des composé  do l,2 3,4,4a,5 6,10b¯ootahydrophénanthridine peut être alooylé, nlo6nyl ou aoylé selon don méthodes connues, tandis que leo dérivée N-alcanoylée peuvent à leur tour être transformés en dérivés N-alcoylés au moyen d'agents de réduction appropriée, 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 tels que   l'hydrure   de   lithium-aluminium,   Afin de préparer le dérivé N-méthylé, on traite   avantageuuement   la base secondaire aveo du formaldéhyde, et soumet ensuite à réduction chimique (avec de   l'acide   formique) ou catalytique.

   Les dérives N-alcénylés ou N-alcoylés peuvent être préparés par exemple par traitement avec des halogénures d'alcényles ou   d'alooyles,   Les acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques correspondants, ou leurs dérivés fonctionnels capables de réagir,tels que leurs anhydrides, halogénures, etc., constituent des agents d'acylation appropriés.

   Les aminés secondaires ou tertiaires, obtenues selon le procédé en question, peuvent être converties en leurs sels d'addition d'acides par traitement avec des acides inorganiques ou organiques appropriés, comme par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique,   aulfu-     rique   et   phosphorique   ou les acides organiques, tels que l'acide tartrique, malique,   maléique,   citrique, succinique et p-toluène-   sulfonique.   



   Exemple 1 
128 de 6-méthyl-8,9-méthylènedioxy-1,2,3,4,4a,10b-hexa-   hydrophénanthridine   sont dissous dans 1300 ml de méthanol. 



  A cette solution, on ajoute lentement, à une température d'env. 



  15  et en remuant continuellement, 60 g   d'hydrure   de   aodium-bore   par petites portions, et continue de remuer pendant 16 heures   à   température ambiante. Ensuite, on refroidit , 0  et ajoute, en remuant, de l'acide sulfurique 2N jusqu'à réaction acide au 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 congo; bientôt, le produit de réaction commence a se séparer   moue   forme du sulfate neutre. Apres avoir laissé reposer, filtre, lavé avec peu d'eau et séché, on obtient 91,5g de 
 EMI6.2 
 6-méthyl-8, 9-méthylnedioxy....l, 2 , 3 , 4 4a, 5, 6,lO'b-octa.hj'dro} ,611. anthridine sous forme du sulfate fondant à   @65-   270 .Par élaboration des eaux-mères, on peut en   i'    er   encore 25 g. 



    Apres   libération de la base avec de l'hydroxyde de sodium dilué et traitement avec de l'acide chlorhydrique   éthanolique,   
 EMI6.3 
 on obtient le chlorhydrate de 6-méthyl-8,9-méthylnedioxy-l,2.1 4 4a>5,6,10b¯octahydrophénanthridine soue forme du dihydrate fondant à   258 -   259  (point de fusion du produit   anhydre? 275     276 ).La base libre fond à 85 -   87 .   



   On prépare la substance de départ à partir de pipéronal et de nitrométhane de la manière suivante: 
210 g de pipéronal sont dissous dans un mélange de 280 ml   d'éthanol   et 91 ml de nitrométhane. Après l'addition de 7 g de chlorhydrate de   méthylamine   dans 4 g de carbonate de sodium calciné, on laisse reposer la solution pendant 72 heures à la température ambiante. Le produit de réaction qui se sépare alors est filtré avec succion et séché, de sorte que l'on obtient 
 EMI6.4 
 262 g de l-nitra 2-(v4-méthy.ànadioxy.phényl).éthyléne fon- dant à 158 - 159 . 



   On maintient un mélange de 100 g de cette substance, 100 g 
 EMI6.5 
 de butadiène-(l,3),, 1000 ml de chloroforme et 500 mg d'hydro- quinone pendant 24 heures à 140  dans un autoclave sous une 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 atmosphère d'azote   et   une pression de 20   atm.   Une foie la 
 EMI7.1 
 réaction terminée, le chloroforme est éliminé par dvaporation, le résidu (excepté un composant résinifié insoluble) dissous dans de l'éther, et la solution éthérée lavée successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée,de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de nouveau avec de l'eau. On 
 EMI7.2 
 concentre la solution éthérée et la laisse cristalliser à 0  , de sorte qu'on obtient 74 g de (,4-mthylned.otywphényl). 



  1-nitro-cyclohexbne-(4) cristallisé fondant a 95 - 970. 



   120 g de la solution mentionnée ci-dessus sont dissous dans 3000 ml de méthanol et hydrogénée soue pression normale et à température ambiante en présence de 100 g de nickel de Raney et 7 ml d'une solution aqueuse a   5%   de chlorure de pal- ladium. La réaction s'arrête   après   l'absorption de 4 moles d'hydrogène. Ensuite, on élimine le catalyseur par filtration, ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique alcoolique jusque faible réaction acide au congo et concentre la solution acide sous vide jusqu'à précipitation du chlorhydrate brut. Ce dernier est séparé par filtration, chauffé à ébullition avec 500 ml 
 EMI7.3 
 d'acétone, de nouveau séparé par filtration,) et reoristallisé dans un mélange ethanol/éther.

   On obtient ainsi   113   g de 
 EMI7.4 
 chlorhydrate de Z.(,4-méthylnedioxy ph3zy,jcy:lohexylapnins fondant à 261 -   262 .   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   51 g de la substance susdite sont mélangea noue forme de la base libre(obtenue par décomposition du chlorhydrate dans une solution d'hydroxyde de sodium diluée et par l'élaboration usuelle) avec 15 ml de pyridine sèche, puis additionnée goutte à goutte et aveo agitation à 39 g d'anhydride acétique! durant cette opération, on laisse monter la température de ré- action jusque 80 .

   Ensuite, on chauffe le mélange pendant 2 heures à 100 , et élimine soue vide l'excès d'anhydride acé- tique ainsi que l'acide acétique qui s'est formé, Le résidu est repris dans de l'éther et extrait successivement aveo de l'acide chlorhydrique   3N,   de l'eau, du carbonate de sodium 2N, et encore avec de l'eau, de aorte que l'on obtient, après évapo- 
 EMI8.1 
 ration dA l'éther, 41,4 g de 2-(3,4-.mthyLtr.edl,oxywphényliwü,  aétyluya.ohexylamlze fondant à 1.6-.27  (après recristalli- sation dana un mélange d'éther   isopropylique   et d'éther de pétrole). 



   Pendant   2@2   heures et en remuant, on chauffe à reflux un mélange de 130,5 g de la substance susdite, 650 ml de benzène absolu et 100 g d'oxychlorure de phosphore. Après 20 minutée déjà, un précipité commence à se former. Une fois la réaction terminée, le benzène est éliminé soue vide et le résidu soumis à hydrolyse par l'addition de 500 ml d'eau glacée. Après   l'éli-   mination des composants solubles dans   l'éther   en secouant avec de l'éther, on additionne, en refroidissant bien, la solution acide aqueuse à une solution ammoniacale jusqu'à réaction 
 EMI8.2 
 alcaline à la phnolphtalé1n.

   La 6-méthyl-B,9¯méthylènedioxy- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 1,2,',4,4a.10b-hexahydrophénanthr1dine se sépare soue forme de la   baae   libre, qui est reprise dans de   l'éther.   Après évaporation de l'éther, on obtient 120 g de la base. Le chlorhydrate   préparé à   partir de la base fond à   249-251 .   



   Lorsqu'on soumet le dérivé de styrol et le   butadiene-(l,3)   à la réaction de   Diels-Alder   décrite ci-dessus dans les mêmes conditions, mais en utilisant du toluène à la place du chloroforme, 
 EMI9.2 
 on obtient un dérivé nit.rooyclohex6nique isomère fondant à 88-90 . Par réduction, cette dernière substance est transformée en 2-( 3, q.-méthy.nedioxy-phâr.v'1 ) cyclohexylamine, dont le chlor- hydrate fond à   209-210 .     Cette   amine est acétylée suivant la méthode décrite ci-dessus, de sort, que l'on obtient la   2-(3,4-   
 EMI9.3 
 méthylnedioxy-phényl)-N-acéty1-cyc10hexylamine fondant à 150-151 .

   Après la cyclisation mentionnée ci-dessus et réduction du dérivé d'hexahydrophénanUriiine selon le procédé susdit, on obtient la 6-mdthyl--8, 9mdthyJ.nedioxy l., 2 y r 4 , d a, 5 r r .Ob.oc tr,hy. drop.nanthrid1ne isomère, dont le chlorhydrate fond à 252-254 . 



   En suivant, par analogie, les indications de l'exemple 1, on obtievdra; 
 EMI9.4 
 A partir de 6--éthylw8,g-mdthyxènedioxyw.,2.r4rdae.ab- heca. hydrophénanthridine, la 6étby.8, -méthy? nedioxy 3., 2, 3 r, a, â   6,10b-octahydrophénanthridine   (point de fusion du chlorhydrate    269-270 ) ;    

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 A partir de 6-t. buty..-8, 9-.aéthy,énedidxy-1, 2, r 4 ya.lOb.. hexahydrophénanthridine (point de fusion du chlorhydrates s ,55 156d ) , la 6.t .-'butyl-, 9-méthyléned.oxy-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, l.ab-ootahydsophén- anthridine (point de fusion du chlorhydrate: 304-305 ). 



  A partir do 6-méthy.8,9..d3.néthoxy-1,2,3rr4a,lOb-hexahydxd- phénanthridine, la 6-méthyl-8,9-diméthoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oeta - hydrophénanthridine (point de fusion du chlorhydrate!  300 ).   



   Exemple 2 
 EMI10.2 
 31 g de 6-m6thy.w8,g-méthy.ènedivxy 1,2,3r4,.a,5,6,1Ob-octa- hydrophénanthridine (fondant à 85 - 87 ). 31 ml d'une solution de formaldéhyde à 38% et 62 ml d'acide formique à 100% sont chauffes pendant 5 heures à 75 , puis on concentre sous vide. 



  On dissout le résidu dans de l'eau et ajoute de l'ammoniaque concentré   jusqu'à,   réaction aloaline.   Apres   reprise de la base dans de   l'éther,   la solution éthérée est lavée jusqu'à réaction neutre et ensuite concentrée, de sorte que l'on obtient 31,5 g 
 EMI10.3 
 de 5 r 6diméthy.-8, 9raéthy,énedioxyI, 2, 3, 4 r 4ar 5 r o -b-oatahydza. phénanthr3,d.na sous forme de substance huileuse.

   Par traitement aveo de l'acide chlorhydrique éthanolique, on obtient 33 g du chlorhydrate fondant à   271-273    (après recristallisation dans un 
 EMI10.4 
 mélange éthanol,/éther ) , 
En suivant, par analogie, les indications des exemples 1 et 2, on obtiendra! 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 A partir de 6--isopropyl-8,9-methylénedioxy-102#34,4a,10b- hexahydrophénanthridine, la 6-isopropyl-8,9-méthylenedioxy-l,2,3, 4,4a,5,6,10b-octahydrophénanthridine (point de fusion du chlor- hydrate: s 273-274  ) , e* la 5-wéthy.-6-iaopropyl-8, - méthy.nedi.oxy  1,2,3,4,4a,5,6,.Ob-oatahydrophénanthxidi.nc, dont le chlorhydrate fond à 235 . 



   Exemple 3 
 EMI11.2 
 Pendant 3 heures, 4,9 g de 6-méthyl-8,9-méthylenedioxy-l,,2, 3,4,4a,5,6,10b-ootahydrophénanthridine (point de fusion 85-87 ), 2,66 g de bromure d'allyle et 2,76 g de carbonate de potassium o calciné sont chauffés à 100 dans 25 ml de   diméthylformamide.   



  Ensuite, on filtre et concentre le filtrat par évaporation à   siccité.   Le résidu est repris dans de l'éther, puis la solution éthérée est lavée à réaction neutre et concentrée. On obtient 
 EMI11.3 
 ainsi 5,4 g de 5-allyl¯6-méthyl¯8,9-méthylènedloxy¯l,2,3 4,4a()5f6, .Obociahydrophénanth,ridine, dont le ohlorhydrate fond à 207   (après   recristallisation dans de l'éthanol/éther). 



   Exemple'4 
 EMI11.4 
 8 ru ue 6¯méthyl-8,9-méthylenedloxy-l,2,3,4,4a,5f6,10b -oota¯ hydrophénanthridine (fondant   à     85-87 )sont,pendant 3   heures , chauffés à reflux avec 30   ml   d'anhydride acétique. On concentre ensuite sous vide   à   siccité et reprend le résidu dans de l'éther.   Aprs   avoir secoué la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de nouveau 
 EMI11.5 
 avec de l'eau, on obtient la 5aaéty,-.méthy.8,$m6thylnodioxy 1, 2, 3, 4, 4s,, 5, 6, lObwootrydrophcnanthridinc fondant à 147-149  (aprbo deux recriatalliaations dan de l'éther inopropylique). 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Les substances préparées selon le procédé susdit; ont une action analgésique,   anti-inflammatoire   et antipyrétique, et peuvent âtre transformées en préparations   médicamenteuses   contenant la   (.uba tance   active en mélange avec un véhicule pharma- oeutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, 
 EMI12.1 
 adapté , l'adainistration per os ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composas nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine  le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes. 
 EMI12.2 
 leo polyalcoylèneglyoolu, la vaseline, et les autres véhicules d'vearn dunn les préparations m6d1oamenteuoes.

   Ces préparations peuvent ne prénontor noua forme de comprimés, dragées, suppositoire onpnitlen ou do floluU()l'JA, aunponoions ou Ómuln1one. Le cas échéant, Ion prISp4rJ\t1oht1 peuvent Atre nt4rlliuÓo8  it/ou peuvent contenir dea substances auxiliaires, par exemple des agents conservateur*, stabilisants, de mouillage ou   d'émulsification.   Ils peuvent   égale-   ment contenir des sels régularisant la pression   osmotique   ou des composés-tampon, et être combinés avec d'autres substances   théra     peutiuement   utiles. Ces préparations sont obtenues par les pro- cédés usuels, illustrés ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   Exemple   5   
On prépare des   compftmda   de 200 mg ayant la composition suivante: 
 EMI13.1 
 Chlorhydrate de 6 tathyl.-F3,-mdthy7.énedioxy-. 
 EMI13.2 
 l 2 3,4 4a,5 6,10b-ootahydrophénaoithriàlne 25,9 mg 
 EMI13.3 
 
<tb> lactose <SEP> 74,1 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 96, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> talc <SEP> 3,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> ?00,0 <SEP> mg
<tb>

Claims

Revendications 1. Procédé pour la préparation de composas tricylcliques, caractérisé par le fait qu'on soumet à réduction une hexahydrophénanthridine de la formule générale EMI14.1 dans laquelle R2 représente un groupement alcoyle, R- et R4 représentent de l'hydrogène, un groupement méthoxy ou, ensemble, un groupement méthylenedioxy, ou l'un de ses sels, et le cas échéant alcoyle, alcényle ou acyle la base secondaire obtenue et/ou la transforme en un sel, 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on soumet 4 réduction au moyen d'un hydrure alcalino- métallo-métallique , 3.

Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on soumet à réduction au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

4.Procédé suivant les revendications 1-3, caractérisé par le EMI14.2 fait qu'on soumet à réduction la 6-méthyl-8,9-méthylnedioxy-l,2, <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 3,4 4a,lQb¯hexahydrophénanthridine ou l'un de ses sels d'addi- tion d'acide.

5. Procède pour la préparation de composés tricyeliques en EMI15.2 particulier de dérivés de 1,2,,,4a ,6,lOb-octahydrophénarthri dine, comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples. <Desc/Clms Page number 16>

6. Les produits obtenus suivait le procédé des revendications 1 à 5.

7. les composas tricycliques de la formule général*. EMI16.1 EMI16.2 donc laquelle 11, l'oprdolmto de l'hydro6rju ou r groupement alcoyle, alcénylo ou acyle, R2 un groupe- ment alcoyle, et R3 et R4 représentent de l'hydro- gène,un groupement méthoxy ou, ensemble, un groupe- ment méthylènedioxy, ainsi que des sels de ces composes. EMI16.3

8. la f -udthy.-8, 9- nthylâneàioxy., 2, 3 r ya, â, â, lQb. octahydrophénanthridine et ses sels d'addition d'acide.

9. Compositions ayant une action analgésique, antiinflammatoire et anti-pyrétique, caractérisées en ce qu'olles comprennent un composé suivant les revendications 6 - 8, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. <Desc/Clms Page number 17>

10. Compositions suivant la revendication 9, oarao- térisées en oe qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 50 mg de substance active par unité de dosage.

11. Compositions suivant la revendication 10, carao- EMI17.1 tcSritll501, an 00 qu'elles B0 l'Irc5t10H tC'n uoiiti forma de comprimés', capsules, cacheta, suppositires, ovules, ampoules, eto.