<Desc/Clms Page number 1>
Nouveaux stéroïdes
La présente invention a trait à de nouveaux dérivée stéroï- des et à leur préparation.
Les nouveaux dérivés de l'andrestane et de l'androstène selon l'invention répondent à la formule générale
EMI1.1
dans laquelle :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
11, représente un radical alcoyle, alcényle ou aralcoyle; *2> R3' R4 et R, identiques ou différents représentent un radical alcoyle, alcényle, hydroxyalcoyle, aralcoyle ou eycloalooyle ou encore chacune das paires R2 et le 1 usai bien que R4 et B, forment
EMI2.2
avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau hétérocycle
EMI2.3
saturé mononucléaire à 5, 6 ou 7 chaînons* lequel peut inclure un second hétéroatame par exemple oxygène ou azote; Tll T2p T3 représentent un atome d'hydrogène ou ensemble el et Ta aussi bien que T2 et T3 représentent une liaison simple, l'autre
EMI2.4
symbole T restant représentant alors un atome d'hydrogène;
X représente un anion acceptable pharmaceutiquement tel que chlore,
EMI2.5
brome., tartilquee citrique, phosphorique, sulfurique ou organoaul- tonique (par exemple m6thane.aulfan,ue ou p. tol.uneaul.fan.que.
EMI2.6
Lorsque T2 représente un atome d'hydrogène, il peut être
EMI2.7
en configuration a ou 0j de même les groupes fixés en 3 et 17 du noyau stéroïde peuvent également être en position a ou P4 Les expressions "alcoyle" ou "ala6nyle" utilisées dans le présent texte désignent des groupes comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Par exemple les radicaux désignés par Rx, R2, E 30 114à Ruz peuvent désigner un radical méthyle, éthyle, allyle hydroxyéthyle, benzyle ou oyo.ahexy.e.
Comme exemple de groupes hétérocycles formés par les grou- pements -N R R3 et -N R Re, on peut citer les groupements pyrro- lidino, pipéridino, pipéraaino, acyl-4 pipéraino, morpholiro,
EMI2.8
hexaméthylène imino.
EMI2.9
LOI composés de formule 1 possèdent des propriétés pharma- colociques intéressantes qui les rendent utiles bOI4m.nt comme agents de blocage n.urQm'cul.1r..
De mêmes type et puissance d'action que la. &Al1am1n..t la tuboeurarine, ils ont sur ots produits l'avantage d'une action plus brève; présentant la même activité que le sthon1um, ils sont exempts des effets dépolar1slt8 de ce produit.
Les composés préférés sont les composés de formule 1 dans
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
lesquels Rl représente un radical méthyle ou éthyle et pour lesqueli les groupements -N R2 R et -N R B5 représentent chacun un groupe pyrrolidine, pipéridino,, morpholino, hexaméthylène imlno, diméthyl- amino ou diéthylamino.
En particulier les dérives .ammonium quaternaires méthylée ou éth163 et de préférence les dihalomJthylates ou d1haloéthylates
EMI3.2
de
EMI3.3
dipyrxalid.na-3,, 17P androstane-5a dipipëridino-3p, z androstane-5a d.marphollno-3a 17 androstane-5a dihexaméthylene 1m1no-3, ,7 androstane-a dipiperidlno"3at 17p androstsne-5a dipyrrolidino-3Pt 17P androstène-5a b,sdiméthy,amino-3, bzz androstane-5a b1a-d1éthylamino-3, 17 androstane-5a* Présentent une importance particulière les d,(ol7.oro bromo ou lodo)m4tliylateo ou éthylates de dipyxra,idino..9 j 17p androatnne- la et de dlpipérldino-3p, z androstane-5cu Les sels bisquaternaires-3r 17 de formule X peuvent être
EMI3.4
préparés par utilisation des méthodes générales connues pour la
EMI3.5
préparation des sels d'ammonium bisquaternalres.
On peut donc préparer les composés de formulti 1 par quater- narisat10n des groupes amino tertiaire d'un composé de formule gdnérale s
EMI3.6
EMI3.7
dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment, par
EMI3.8
réaction avec un ester réactif de formule R, X, (j, représentant un -
<Desc/Clms Page number 4>
reste d'ester réactif et R1 étant défini comme précédemment) suivie, si l'anion X1 eat différent du radical X désira, de la conversion du sel quaternaire formé en le sel ammonium quaternaire désiré, par exemple par métathèse ou par passage par l'hydroxyde selon lea mé- thodes connues.
De préférence le radical X1 représente un atome d'halogène ou un reste sulfurique ou sulfonique tel que méthanesulfonyloxy ou ' p.toluènesulfonyloxy. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool ou un hydrocarbure aromatique.
Les sels non obtenables directement par le procédé et-des- sus tels que les tartrates, citrates, phosphates peuvent être pré- parés par métathèse à partir des sels obtenus directement par exem- ple par réaction du sel d'argent de l'acide approprié ou en passant par l'hydroxyde.
Lorsqu'un sel de formule 1 est soluble dans l'eau il peut selon l'invention être isolé par un traitement par un sel soluble (par exemple le sel de sodium) de l'acide diaminostilbène=4,4' disulfonique-2,2' (appelé également acide emsonique lequel est pratiquement insoluble dans l'eau, même à l'ébullition)..
Lorsque l'amsonate du cation voulu est précipité on en fait une solution aqueuse à chaud et on traite la solution résul- tante par un acide possédant l'anion voulu pour le sel quaternaire
M désiré. On libère et précipite ainsi l'acide amsonique et on obtient!. le sel d'ammonium quaternaire à l'état pratiquement pur.
On peut encore réaliser cette transformation en utilisant l'acide dihydroxy-2,2'dinaphtyl-1,1'méthane dicarboxylique-3,3' (ap- pelé aussi acide embonique qui est également presque insoluble dans leau même au point d'ébullition).
La conversion d'un sel quaternaire soluble en un autre peut également être faite par la méthode des résines échangeuses d'ions. Par exemple un lodométhylate peut être converti en chloro- méthylate par passage sur une colonne garnie de résine IR 400 (for"
<Desc/Clms Page number 5>
me chlorure).
EMI5.1
Les aminea tertiaire de formule Il peuvent être prépara par application des méthode de préparation connues pour 1...t'rot- des postdant en 3 et 17 un radical amine tertiaire.
On applique ces méthodes à un dérivé de formule générale
EMI5.2
par exemple de la façon suivante :
EMI5.3
(a) Aa:ination réductrice selon les procédés connus d'un dérivé de formule (III) dans lequel l'un des symboles Y et Y, repré- sente un radical oxo et l'autre le groupement -NR2R3 ou -N"4"5 res- pectivement ou un groupement oxo.
les autres symboles étant définis comme précédemment, L'amination réductrice peut être effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation convenable tel que palla-
EMI5.4
dium sur charbon en présence d'ammoniac ou d'une aminé itRR ou HNR4RS' ou par la réaction derLeuckart-Wallach en utilisant l'am- moniac ou une aminé ENRR3 ou UN",", ou leur dérivé formylé et l'a- c1d, formique, Quand on emploie l'ammoniac, l'aminoaterolde obtenu peut ensuite être alcoyl6 pour former le dérivé de formule (II). L'al- coylat3.on peut être par exemple effectuée par un ester réactif d'al- coyle convenable ou dans le cas d'une méthylation par le formaldéhy- de et l'acide formique.
(b) Réaction d'un ester réactif du dérivé de l'androstane ou de l'androstène de formule (III) dans laquelle Y et Y1 représen- tent soit l'un un reste d'ester réactif (par exemple atome d'halo-
EMI5.5
géne ou radical méttianeaultonique ou p,tolubnODulfon1quo) et l'autre
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
le groupement -NR2B3 ou H'RR respectivement soit tous les deux des restes d'esters réactifs, avec une aminé appropria de formule HNB2R3 ou lTNR4E5 (c) Induction par leu méthodes connues en ci des groupes carbonyle en méthylène dans un dérivé de lpandroutane ou de leandro- stne de formule (III) dans laquelle les symboles Y et Y, représen- tent soit l'un un groupe acylamino..
tel que N-méthylacétylawino, connu pour pouvoir être converti en groupe amino tertiaire - NR2R3 ou -N 'R4R5 et l'autre le groupe -NR2B3 ou -NR4R5 respectivement, soit ! tous deux représentent des groupes acylamino capables d'être trans- formés comme il vient d'être dit. Cette réduction est effectuée de préférence à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium.
(d) Réduction par les méthodes connues, par exemple hydro-
EMI6.2
génation catalytique, de groupes aldimines ou cdtîmines d'un composé de formule (III) dans laquelle Y et Y-, représentent un radical :
EMI6.3
dans lequel R6 repréente un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle conte
EMI6.4
nant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe cyeloalcoyle ou aryle et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (R6 et R étant tels que le groupement%A,,%,NR6R. contient au plus 6 atomes de carbone dans le groupement alcoylidène) et l'autre symbole reprè- 1 sentant un groupement NIR3 ou -NI14,15 respectivement ou tous deux représentent des groupements de formule -N CB6Ft7 suivie de ltial-- coylation;du ou des broupro amino secondaires dans le produit résultant.
(e) Dans le cas des composés de formule (II) dans lesquels
EMI6.5
un des groupements -NR2lî3 et -NR.R ou les deux représentent un rente d'un hétérocycle mononucléaire saturé, on peut faire réagir un dérivé de formule (III) dans laquelle soit un des symboles Y et
EMI6.6
Yl représente un groupe amino primaire et l'autre un groupement -NR2R3 ou -N"4"5 respectivement, soit tous les deux représentent un groupe amino primaire, avec un dicter réactif XiJhX ( étant
<Desc/Clms Page number 7>
défini comme précédemment et A étant tel que le groupement -NA
EMI7.1
représente un hétérocycle mononucléaire saturé à 5e 6 ou 7 atomes lequel peut contenir un autre hétéroatome en plus de l'atome d'azote)
Lorsque Y et Il représentent tous deux un radical ervNR2, '' pour obtenir le produit de départ de formule (il) dans lequel les groupements R2R,3N- et R/R5N- représentent des groupes hétérocycle- ques, il est nécessaire d'employer deux équivalents du diester aréac-" tif (par exemple de dibrazuobutane-1,.) pour chaque équivalent du stéroïde employé.
(f) Réduction par les méthodes connues d'une énamine for- mée par la réaction d'une androstan- ou androstén -one-3 (ou -17)
EMI7.2
avec une amine secondaire ID#2R,3 ou HNR4RS' l'androstanone ou andro- j sténone de départ portant le substituant aminé convenable en posi- tion 17 (ou 3) du noyau stéroïde. Cette réduction peut être faite par emploi du borohydrure de sodium.
(g) Réduction par les méthodes connues de réduction des
EMI7.3
groupes cétim1nes, par exemple par hydrogénation catalytique ou par " le borohydrure de sodium, d'un stéroïde de formule (II) danslequel un ou deux des groupes en position 3 et 17 correspondent à la for-
EMI7.4
mule )0. NR2 (le carbone étant celui du noyau stéroïde et R2 étant . défini comme précédemment) suivie par une alcoylation du ou des groupes amino secondaires dans le produit résultant.
(h) Formation d'un groupe amino primaire en position 3 ou 17 du noyau stéroïde par emploi des méthodes connues par exemples
1 - Réduction par hydrogénation catalytiquo ou par l'hy-
EMI7.5
drure de lithium-aluminium ou par le sodium et un alcool d'une atidej' oxime$ phdnylbydrazone ou autre dérivé azoté convenable d'un amino-3 < (ou 17) androstane;
EMI7.6
il - Application des réactions deroffm Curtius ou Schmidt à un dérivé acide carboxylique-3 ou 17 du dérivé androstane ou androstene correspondant;
iii - Hydrolyse par exemple par l'acide chlorhydrique en milieu acide acétique du groupe isocyanato d'un dérivé de l'andro-
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
stane ou androstène substitué en 3 ou 17 par un groupe 1.oanato, suivi par l'alcoylation du groupe amino primaire résultant pour former les groupes -NR5R3 ou - "4"5
Dans ce procédé le noyau stéroïde du produit initial est substitué en la position 3 ou 17 qui ne porte pas le groupe conver-
EMI8.2
tible en -N% par un groupe amine tertiaire NRR ou -HR4R,-re.- pectivement.
(i) Réduction d'un dérivé de l'androstane ou de l'andro-
EMI8.3
aténe porteur d'un groupe isocyanato dans l'une des positions 3 et 17 et dans l'autre un groupe amino tertiaire -NR2R, ou -HRRS respec' tivement, selon les méthodes connues en soi pour la réduction des groupes -NCO en -NHCH, (par exemple par l'hydrure de lithium-alum,. nium) suivie de l'alcoylation du.produit résultant.
La ou les méthodes employées et leur séquence dépendra de la nature des produits de départ de formule (Il), Lorsque l'on désire obtenir des groupes amino tertiaires identiques en 3 et 17, on peut les introduire simultanément ou successivement et dans n'im- porte quel ordre.
Par exemple on peut convertir l'androstane dione-3,17 par traitement par la pyrrolidine et l'acide formique directement
EMI8.4
en un mélange des dipyrrolidino-1,7 androstanes que l'on peut séparer pour donner des isomères purs. Mais on peut aussi transfor- mer l'androstène-5 01-3P one-17 successivement en pyrrolidino-17 androstène-5 ol-3 pyrrolidino-17 androstane-5a ol-3P (qui peut être lui-même préparé directement à partir dandrostane-5 ol-3p i one-17, de pyrrolidine et d'acide formique) pyrrolldino-17 an- drostane-5a one-3 puis en composé dipyrrolidino-3tl7 ou autre amine en 3 appropriée selon le schéma réactionnel suivant R2 et R3 étant définis comme précédemment).
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
Le croupe de base peut être introduit aussi bien d'abord en position 3 et le second groupe basique, identique ou différente peut être ensuite introduit en position 17.
D'autres séquences réactionnelles peuvent également apparaître comme évidentes au technicien.
EMI10.1
Pour les composés de formule I dans laquelle Ti et f2 ou x et T3 forment ensemble une liaison simple (c'est-à-dire lors- que l'on a affaire à un androstne4 ou androstène-5) ceux-ci peu- vent naturellement être convertis en composés dans lesquels T1, T2 et T3 représentent des atomes d'hydrogène (c'est-à-dire les andro- stanes) selon les méthodes connues: par exemple par hydrogénation
EMI10.2
81yt1que en présence d'oxyde de platine comme catalyseur dans des conditions convenables.
Dans ce texte par "méthodes connues" on entend les mé-
EMI10.3
thodes ut111súe. jusqu'à présent ou déjà décrites dans la littéra- turf chimique.
Jr,:l:i1', .1.A.,:,; On chauffe en tube scellé à 170* + 100 pendant 16 heures un mélange de 2,5 g d'axxdroatsze-5a dione,3,Z7 ?,0 cm3 de mor- pholine et 2,5 cl d'acide formique. On refroidit et verse le con- tenu dans une solution diluée de soude* On isole par filtration la partie solide que l'on lave à l'eau et fait cristalliser dans
EMI10.4
l'acétone. On obtient le d1morpholino-3, 17 androstane-5a de point de fusion 168-i?û .
On prépare de la même façon le d1pipérid1no-3, 179 androstane-5a de point de fusion 158*-16O* (son dichlorhydrate fond au-dessus de 330*) .1 dHhxamétÎlyènp10)-3t :t.7p *rçarûstftn#-5fij çlp $9\$% 4i fHSfi +02-10'r Ces aminés sont converties comme suit en dliodométhylates 1 On maintient au reflux pendant 3 heures un mélange de 180ng de dipipéridino-3 179, andrast.ane-5,rt, 1,8 =3 d'iodure de méthyle et 5,4 car de méthanol, puis concentre et dilue avec de l'éther.
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
On fiitrieristaXliser la partie solide dans de l'eau additionnée d'iodure de sodium et on la fait bouillir avec de l'acétone.
On obtient t
EMI11.2
le d11odomâthy1ate de dipipéridino-.3, z, androstnne 5s de point de fusion supérieur à 315**
On obtient de la même façon t
EMI11.3
le d11odométhylate de di(hexsunthy.ènei.minol-3, 17p androstane-5a dt point de fusion 250-255 le diioûométhylate de dimorpholino-3P 1713 androatane-ra (par chaut- fage pendant 24 heures à 100 en tube scellé) de point de fusion supérieur à 300 , EXEMPLE 2
EMI11.4
On chauffe au reflux à 170. :t 100 pendant 20 heures un mélange de 5,0 g dandraatan,e-5a dione-3,17; 10,0 eu d'acide tormi,.. que et 30,0 cm de pyrrolidine. On refroidit et verse dans une so- lution diluée de soude.
On sépare par filtration la partie solide,
EMI11.5
ou la lave à l*eau et on la dissout dans de l'acide mlthanesulfoni- que dilue. On filtre la solution et on l'alcalinise. On recueille par filtration l'aminé qui s'est séparés. On lave à l'eau, sache et fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient le dipyrro-
EMI11.6
lidino-3, 1,' andrastarae-5a de point de fusion 155-158* dont le ' dichlorhydrate fond au-dessus de 3200.
On maintient au reflux pendant 3 heures une solution de
EMI11.7
1,83 g de cette diamine dans 40 c.m3 de benzène et 15 cm' d'iodure de méthyle.
Après refroidissement on dilue le mélange avec de l'éther et on filtre. Par recristallisation de la partie solide dans le n-butanol on obtient :
EMI11.8
2,91 g de lodométhylate de dipyrrol.idino-3, 17 androatane5a de point de fusion supérieur à 3zoos On obtient de la même façon le diiodoéthylate de dipyrrolidino-3 17p androstane-5a de point de fusion supérieur à 3.0 .
<Desc/Clms Page number 12>
Ces la ammonium quaternaire sont prépare* par maintien
EMI12.1
au reflux respectivement avec l'iodure do méthyle dans 1$ héthanol ou l'iodure d'éthyle dans l'éthanol. gXKMPLB 3.- On chauffe au reflux pendant 20 heures (température,du bain 160-160*) un mélange de s 20 g d'androstène-5 ol-3p one-17 20 car d'acide formique à 98-100% et 60 cm' de pyrrolidine
On refroidit et verse le produit obtenu en agitant dans 300 cm' d'une solution aqueuse de soude à 20%.
On dilue à l'eau la suspension obtenue et on sépare les produits non basiques à l'aide d'une dissolution dans de l'acide méthanesulfonique aqueux et filtration.
On libère la base du dit acide par addition d'un excès d'alcalin et on fait cristalliser dans l'acétone. On obtient ;
EMI12.2
20,06 g de pyrrolidlno-17p androstène-5 ol-3p de point de fusion 196-198*. Son chlorhydrate fond à 312-314*p son acétate à 146-148 son dérivé ammonium quaternaire avec l'iodure de méthyle fond à 265-2660 et celui obtenu avec le potoluèneaulfonate de méthyle a comme point de fusion 191-1940 ou 221-229 .
On prépare de la même façon le pipéridino-170 androstène-5 ol-3p de point de fusion 178-1800 (dont le chlorhydrate fond à 286 293 et l'iodométhylate se décompose au-dessus de 26b) On réduit, par ,7.'hydrogène à 230 et 4j9 kg/cm en présence de 061, g d'oxyde de platine comme catalyseur, 3,23 g de pyrrolldi- no-17p androstène-5 ol-3p dans 100 cm3 d'acide acétique glacial.. Apres réduction on filtre et évapore le filtrat sous pression ré- duite. On alcalinise le résidu, filtre le produit solide, on le lave et on le sèche.
On hydrolyse le produit brut obtenu en le maintenant au reflux avec de la potasse éthanolique et on purifie l'aminé ré. sultante par chromatographie sur alumine et cristallisation dans
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
l'acétate d'éthyle.
EMI13.2
On obtient 10 pyrrolidlno-17p androot%ne-5u ol"3p de point de fusion 204<206".
On prépare de la même façon le pipéridino-17M androstane-5a
EMI13.3
ol-3P.
EMI13.4
On oxyde z93 g de pyrrolidino-17P androutane-5a bzz dans 60 em3 d'acide acétique par une solution de 0,6 g d'anhydride chromique dissous dans 20 car d'acide acétique et 0,, er3 d'eau.
On obtient la pyrralidino.-17 androstane-5a one-3 qui
EMI13.5
après chromatographie sur alumine et cristallisation dans l'acétate
EMI13.6
d$éthyle tond à 180-1820# On prépare de la me tagon la s pipéridino-17p androstane-5a one-3 de point de fusion 184-185*' Par traitement de la pyrrolidino-17p androstane-5a one-3
EMI13.7
avec la pyrrolidine et l'acide formique et action subséquente de
EMI13.8
l'iodure de inéthylep selon la méthode de l'exemple 1, on obtient le! dliodométhylate de dlpyrrolldino-3p, 170 androstane-5o.
EMI13.9
On obtient de la même façon le
EMI13.10
dipipéridino-3P. 17P androsteaie-5a de point de fusion 158-1600 et son dilûdom(5thylat .
MMELU 4. -
EMI13.11
On maintient au reflux pendant 16 heures un mélange de
EMI13.12
145 mg d'ainino-17p androstène-5 ol-3P, 113 mg de dibromobutane-1 de 106 mg de carbonate de sodium anhydre et 10 cl d'éthanol. On
EMI13.13
évapore, alcalinise et extrait au chloroforme. On lave l'extrait
EMI13.14
chloroform1que, on le sèche et on l'évapore. On obtient un résidu
EMI13.15
que l'on fait cristalliser dans l'acétone. On obtient le pyrroli-
EMI13.16
dino-17p androstène-5a ol-3 de point de fusion 195-197' que l'on convertit co'M6 cl an Itexeinple 3 en 41101101'1\& thflA t. de d1rfrvuJ.l. dlno 3(>f 3.7 .nrg.t4no.'a.
|!XWPLE 5..
EMI13.17
On chauffe au reflux pendant 16 heures à 160-180* un
EMI13.18
mélange de 4,0 g d$androstine-5a ol-3P one-17, g cm d'acide for-
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
m1Que et 8 cm' de pyrrolidine et l'on verse l'ensemble dans un excès de soude aqueuse à gaz. On recueille par filtration le solide qui #$ont séparé$ on le lave, on le sèche et on le fait orl.tal1!- mer dM8 un ma3aanr de bllndnft et 6ther dor pétrole léger (point dtibu7.,itian 40-60'). On obtient le pyrro.ictl,no .7A androst nt-5a ol-3p de point d'bul11tion 202.20'. Par reo1fttnlll.atlon, on
EMI14.2
obtient un point de fusion de 206-209*.
EMI14.3
Le chlorhydrate correspondant ne décompose à 310'; son lodométhylate fond à 256-257 .
On prépare de la même façon le plp Sridlno-17p androetane 5a ol-30 de point de fusion 174-1760, Ces amines 8ontoonvorteft respectivement en dJkdomêth11.t. de dlpyrrolidino-3p, 17 androstane-5a et en dl1odométhylate de di- pigr3dino3r lu andrastane.a selon la méthode de l'exemple 3.
Y1J'L' 6. - On chauffe au reflux à 170' pendant 16 heures un mélange de 5 ï d>aMro8tari8-5a d,ane-3ri7, 20 car d'acide formique et 20 car de pip&rid.ne. On refroidit et verso dans l'eau. On alcalinise la solu-
EMI14.4
tion et on l'extrait au benzène. On lave et sèche l'extrait benzé- nique, on 1'évapore, on reprend le résidu par de l'éther et on le traite par une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther.
Le chlorhydrate brut obtenu est cristallisé dans de l'eau à l'aide d'une addition de chlorure de sodium puis reconverti en base que l'on cristallise successivement dans l'éther de pétrole
EMI14.5
(point d'ébullition 80-1000) et l'acétate d'éthyle. On obtient la pipéridino-3P anclrostane5a one-17 de point d'ébullition 167-169%
EMI14.6
Les eaux-mères de cristallisation du chlorhydrate donnent encore du
EMI14.7
produit basique que l'on purifie par chrOt04 togrnphift sur alumine.
On obtient le s dlpip4rt(Uno-3>17 .ndro.t4n..' dont la foraw 3u# 170 tond. 169- 1,b6 et la forme 3P, 17ft tond . 1814.
On maintient au reflux à 170' pendant 22 heures un mélange de 0,8 g depip' ridino-3P androstane-5a on*-17$ 1,0 cl d'acide for-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
1Qiqtt et 3,0 g de pyrrolidine. La base isolée comme dans l'exemple 1, est cristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient le pipéridi- no-, pyrrolidino-17p andro'lo-5a de point de fusion 168-170 que l'on convertit comme d'habitude en diiodonathylate de point de fusion supérieur é 300 .
On obtient de la même façon à partir des intermédiaires appropriés
EMI15.2
le diméthylamino-3p pyrrolidino-17p androstane-5a de point de fusion 80-81'; son diiodoaéthylate fond avec décomposition à 2970, et le morpho7.ino-3 pyrrolidino-17P androstane-5a de point de fusion 11'-117 , son diiodométhylate fond à 2800 avec décomposition.
MMLE .7 On dissout 1 g de pyrrolidino-17p androstane-50# volz (préparé comme dans l'exemple 5) dans 10 car de pyridine anhydre.
On ajoute 1 g de chlorure de p.ta.uèneault'onyle et laisse reposer une nuit. On dilue à l'eau et alcalinise avec une solution do soude.
On recueille le produit solide et on le fait cristalliser dans le méthanol, on obtient ainsi le tosylate en 3 de point de fusion 140-143 .
On maintient au reflux à 100 pendant 24 heures une solu- tion aqueuse de 250 mg du précédent tosylate et 2 car de pyrroli- dîne. On alcalinise et filtre. On lave à l'eau la base obtenue et on la fatt cristalliser dans l'acétate d'éthyle purifié. On obtient
EMI15.3
le dipyrrolidino-3a# 170 androntane-5a de point de fusion 1A,8-10 qui par traitement par l'iodure de méthyle dans le méthanol ou le benzène donne le diiodométhylate de point de fusion 2810 (ertervo)o
On prépare de la même façon en employant les intermédiaires appropriés les
EMI15.4
dip3périd3no-3cx 17A androstane-5a de point de fusion 166-168' non diiodométhylate fond avec décomposition à 281-284'; le diméthylamino-17P pyrrolidiono-3a androstane-5a de point de fusion 170-174'.
Son diiodométhylate fond à 279-283 avec décompo- sition;.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EZM*LG 9= Comme dans l'exemple 2 on traite 7,2 g d'androstane-5a dione-3,17 par x4, cnr3 de pyrrolidine et 14 4 cat d'acide fonuquet On isole le produit principal constitué par le dipyrrolidino-3pp 170 androstane-5a, et on évapore les liqueurs mères. On traite le résidu par chromatographie sur alumine. On obtient encore du dipyrrolidi-
EMI16.2
no-3a, z androstane-5a de point de fusion 151-1$*. Un échantll.
Ion mélang4 à celui préparé dans l'exemple 7 ne montre pas d'abais- sement du point de fusion.
Son iodométhylate préparé comme dans l'exemple 7 fond à 2810 (avec effervescence).
On prépare de la même façon les :
EMI16.3
dipipéridino-3a.17P androstane-5a do point de fusion 165-166* j le dtmorpholino-3a, 17p androstane-5a de point de fusion 168-170' et leurs diiodomêthylates, EXEMPLE 9.
On agite avec de l'hydrogène en présence comme catalyseur de palladium sur charbon (préparé à partir de 900 mg de charbon lavé à l'acide et 170 mg de chlorure de palladium) une solution de
EMI16.4
$0 g d'androstène-4 dione-3,17 et 1,5 car de pyrrolidine redistil- lée dans 100 cm3 d'éthanol (distille en présence de nickel Raney).
Il s'absorbe 830 cm' d'hydrogène.
On filtre la solution, on l'évapore et on fait cristalliser le résidu dans le méthanol.
EMI16.5
On obti ent la pyrrolidino-3 androstane-5)3 one-17 de point de fusion 179-180* (son chlorhydrate fond au-dessus de 295*). L'éva- poration des liqueurs mères et la chromatographie sur alumine du résidu donne une quantité supplémentaire de l'aminé et de la pyrro-
EMI16.6
lidino-3a androstane-5a one-17 de point de fusion 9..g-,50 .
On chauffe au reflux à 170 * 100 pendant 16 heures un mélange de 0,5 g de pyrrolidino-3 androstane-5 one-17 (point de fusion 179-1g0 ) 1,5 em3 de pyrrolidine et 0,5 5 cm3 d'acide formique.
On refroidit et verse dans une solution aqueuse diluée de soude.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
On filtre le solide, on le lare à l'eau et on le fait cristalliser
EMI17.2
dans l'acétone,
EMI17.3
On obtient le digyxrolidino-3 170 endro.tane-5fS de point de fusion 121121, qui, par action de l'iodure de éthyle dans le mdthanol donne le dliodométtaylate de point de fusion 278-28ze.
EX32LE 10 On dissout dans 355 c*3 de toluène anhydre et bzz as? de 101ohexanone S, 86g de pyrrolldino-170 8D.4ro8&e-S ol'-3j<ï (pz4pwi comme dans l'exemple 3) et on distille 100 c*3 du toluène en ma- ployant une colonne à distiller courte. On ajoute une aaâ.:lLx 44 310 < dieoproprlata dbalumîntu (fyatetKMMMt 41.tUl') dm 89 =3 de toluène sec et on distille lentement en :2 Mares et 4emt... ftesa ajoute on continu une quantité de 1." litre de bolmaar pmw cwqpB*- cor celui qui distille. Apz-è3 encore une d"'-be1#re aaea extrait la solution à la vapeur: on alcalinité et trait au e8a'Drac GDI1 1a.\1 l'extraite on le sèche et on fiait 1ao#.1Ur 1., a minute* avec 100 en? de méthanol et bzz ca3 de s'yMMTt.MIbM un refroidit et filtre On obtient s.3 s de :r.û. mtOmatâ*-" ne-4 one-3 P7t'rol141n.. tuml de polut dte tla :M!$-Bj,''..
On agite VA* auspm3tm de 1g <d nzeoltdt -17 <tacda!N6e<<&- ne-4 one.3 pyrrolidine fM:a1a. 4.. 50 a3 4. tm5 ajoute 1 en testent lm 4 heures 1 ig dit torebwtr lm 0 .u\ltmot afin lemm ensuite dans de 1-..014. dllu4 en jMJLtr<t la Ib<!))t osa :u...11r- nise et en extrait au 'bezir. ou le 3L bult %an}jzêKatn9 xn bye *écho et on lb4vapo m ta axataiaaa ........ 1.lbI&ttIt 4\"tÍf '&pmot le 41PJrro11mo-).. 1" * at ttà **-$ 4* 1t 6e 1.'t' que l'on convertit paf 1. :u."ld1lR - mît') Ma (Satnas Un #<thanol düodt',a' d,e puat tt t*otm mqmelwir à me., BfflPtiR 11>* On btt%4 tèMtl WM*t èL t qdw4Ltt <?)?!!???? MaefO de I tydr*tf4û > 0 t <âi lï-ïLtLfciftj, :u.7,$ MNa!t!8n (Sïa- pu4 Mo du$ 1 %x*r1* lei> &*&&* t\!Jtt 05. %
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
d'oxyde de platine.
On arrête quand l'absorption d'hydrogène est
EMI18.2
de 80 =3, On filtre la solution, on l'évaporé et on forme une solution aqueuse que l'on alcalinise, On fait cristalliser le Pro-
EMI18.3
duit solide obtenu dans de l'acétate d'éthyle puis on le purifie
EMI18.4
par chromatographie sur alumine. On obtient le dipyrrolidino-3 170 androntans-5a de point de fusion 1,6-160' que l'on convertit en d11odométtvlate comme mentionné dans l'exemple 2.
"jgXKMFLf 12.- On agite en présence d'hydrogène à la pression atmosphéri- que, à température ambiante 1 g d'andro8tane-5<* diont-3pl7p 70 cx3 d'éthanol et ".j,33 (!JI3 de pyrrolidine et 0" 1 de palladium sur char-] bon jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène absorbée soit de 80 OM30 Le produit basique isole comme d'habitude est ohromatoraph14.ur elnaîne.
On obtient la pyrrolîdino-Ja androitane-5 one-17. de point de fusion -14S. et la pyrrolîdîno-3p endrolt.n.-5o ont-17 de
EMI18.5
point de fusion 162-163* .
EMI18.6
On chauffe au reflux pendant 8 heures 1 1700 t 10' le aëlinte 0,' g de P1rl"olUino-'G mdrostant-5a on.-17, li) OJI' 4..f.!i1nool1111ne et 0,15 car* dpacido tomilut# Le produit basiques Isolé etramwr daM l'exemple 1, et cristallise dans l't tone donne le C!tJ,Wnool1G!1no-'o, 17# midroot ne-5a do point de fusion 150-153* mkgaté produit prépaya Jans l'exemple $ le mélange ne présente fam do point de fusion, OKt convertit de la <<$we façon la pyrl'o11dtfto.', and ros tant- ;
EMI18.7
EMI18.8
,......17 sa 179 *n4ro*Un#-5a puis en .on bis go= Ob <sffe si tttbt Ms 1000 t 104 pendant 16 heupos GJ>,' . ''':ro8J'''- 4,,1'71 , ai do ,,'rol1"..t. 1 0*3 &J'* Ut tM1dq.1M.
On refroidit et ".1'" dans Un,@ solution iqueuie d1nué.- 1er g*v4ir, On fait nJ.fwI1i-I.' Io produit solide dans liaw it6t= . & <9''Mj la 4i",n\OlU1,u.." 1'7' am}fô t*ni-5 de point
<Desc/Clms Page number 19>
de fusion 122-124 $on mélange avec la diamine isomère de point
EMI19.1
de fusion 12012l,5. décrite dans l'exemple 9 donne un point de fu- sion qui s'abaisse en dessous de 100 . Le traitement par l'iodure de méthyle dans le méthanol donne le diiodométhylate de point de
EMI19.2
fusion 278-281 (ddo.). tF.MPLE 1A..
On chauffe en tube scellé pendant 16 heures à 1709 + 10* op5 g de uorpholino-3 androstane.5u one-17 de point de fusion 167-169 (préparé comme dans l'exemple 6), 2,79 g de N-méthyl- cyclohexylamine et 0,79 cm3 d'acide formique. On verse dans de la coude aqueuse diluée et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait, on le sèche et on l'évaporé. On chromatographie le rési-
EMI19.3
du sur alumine.
On obtient le N-méthylcyclohexylamino-17p morpho- li,rro-3 androstane-5a de point de fusion x39-.42 qui, par traite- ment à l'iodure de méthyle dans le méthanol donne le diiodométhy- late de point de fusion 249-254 On prépare de la même façon le ;
EMI19.4
0-méthylbenzylamino-17P morpholino-3 androstane-5a fondant 11 180-185* et son diiodométhylate, EXEl1P!& IL.- On chauffe en tube scellé à 1800 + 100 pendant 18 heures un mélange de 11 em3 de Nthoxyaar'kony7.pipraxine 2#5 g d'an- drostane-5a dione-3,17 et 2,5 cm3 d'acide formique. On verse dans de la soude aqueuse diluée, on extrait au chloroforme et on éva- pore l'extrait chloroformique.
On obtient une gomre que l'on dis- sout dans de l'acide méthanesulfonique aqueux. On élimine les produits non basiaues par extraction à l'éther puis alcalinise la fraction acide. On extrait de nouveau au chloroforme.
EMI19.5
On chromatographie la solution sur nF1or111" (marque d'un gel-s11ioe-magnds1e pour chromatographie en poudre tamis Tyler 60-100) et l'on obtient la N-éthoxycarbonylpipérazino-3p androsta- ne-5 one-17 de point de fusion 148-150* et un di (N-6thaycarbo.. nylpiporazino)-3,17p androstane-5a de point de fusion 160-163 et
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
126-1290 que l'on convertit en leurs d1iodométhrlate..
FnMP1.t16, - On passe une solution de 200 g de d11odométh11ate de dipyrrolidino-3, 170 androatanea dans 20 com de méthanol aqueux à 50% en 10 minutes à travers une colonne de résine échan- geuse d'ions "I.R.400" (forme chlorure, 20 cm de solide humide).
On lave la colonne avec 40 cet de méthanol aqueux. On réunit les éluats et on les évapore sous vide. On triture le résidu avec de l'acétone puis on fait recristalliser le solide obtenu dans un mélange d'éthanol, acétone, acétate d'éthyle . On obtient le di- chlorométhylate qui brunit et se décompose au-dessus de 260 , EXEMPLE 17. -
On ajoute une solution aqueuse de diiodométhylate de
EMI20.2
dipyrro..d.na-3, 17 androstane-5a à une solution d'acide dia- mlno-4#4P stilbène dieu.tonique..,2 (acide arnsonique) dans de l'ammoniaque dilué. On filtre l'amsonate et on le fait cristal. liser dans l'éthanol aqueux. Jusqu'à 300 l'amsonate ne fond pas$.
On prépare de la même façon l'embonate.
EXEMPLE 18. -
On chauffe en tube scellé pendant 16 heures à 100
EMI20.3
0,5 g de dipyrxalid,no9, 17 androstane-5a, 1 cn3 de bromure de méthyle et 1 cm3 de méthanol. On évapore. On triture le résidu avec de l'éther et on recristallise le solide dans le méthanol-acétate d'éthyle, On obtient le dibromométhylate de dipyrrolidino-3P, 17ss androstane-5o qui fond au-dessus de 300 .
EXEMPLE 19.- On agite pendant 2 heures à 1000 une solution de 2,5 g de diiodoétbylate de dipyrrolidino-3P, 17P androstane-5a dans 600cm3 d'eau avec du chlorure d'argent fraîchement précipité (préparé à partir de 1,8 g de nitrate d'argent). On filtre. On lave le solide à l'eau, on réunit les filtrats et on les évapore sous vide. On sèche le résidu par distillation azéotropique au benzène et on le triture dans l'acétone. On obtient le dichloroéthylate qui fond au-
<Desc/Clms Page number 21>
dessus de 305 ,
EMI21.1
JPOEMPLE 20. On chauffe 0,5 g de d1pyrrol1d1no-3, 17p nndro tano-5a et 3 CM" de bromure de benzyle, A 100. pendant 24 heures.
On re- l'raid,t dilue à l'éther etAltre. On triture le solide avec de l'acétone et de l"thor et on le fait cristalliser dans .fthenow acétate ddtthyle. On obtient le bromure de N-N' 1b.n&yl androsta- ne-5<x bis pyrrol.dinium qui tond au-dessus de zozo..
EXEMPLE 21. -
On chauffe en tube scellé à 100 pendant 16 heures 360 mg
EMI21.2
de dipyrrolldino-30, bzz androstane-5a, 1 cm3 de bromure de n-pro- pyle redistill et5 cm3 de n-propanol. On refroidit, dilue à l'é- ther et filtre. On cristalline le solide dans l'éthanol et on ex- trait au chloroforme. On élimine le chloroforme et fait cristal-
EMI21.3
liser dans l'eau. On obtient le bromure de I,N'-dipxopyl androstane- 5 bis pyrrolidinium 3p, 17P qui fond au-dessus de 30$', EXEME Rn Z22z-.
On maintient au reflux pendant 16 heures une solution de 450 mg de dipyrrol3dino-3 17 androstane-5a dans 5 cm do chloru- re d'*llyle redistillé. On refroidit, dilue à l'éthar et filtre.
On dissout le produit solide dans 100 cm3 d'eau bouillante.
On filtre la solution et on la concentre sous vide à 4 cm3 On la traite par de l'iodure de sodium et on refroidit. On filtre le produit cristallin obtenu, on le lave à l'acétone chaude et on le
EMI21.4
sèche. On obtient l'iodure de N,K' diallyl androatane-5a bis pyrro- lidinium-3, 17ss qui fond au-dessus de 300
EMI21.5
MEMPLE 920-
On chauffe au bain de vapeur pendant 20 heures le mélange brut de 650 mg de diamino-3,17 androstane-5a (préparé à partir de
EMI21.6
la dioxime de l'androxane-5a dione-3,l7 selon Doyson et Haworth J.
Chem. 800. (1952) 67 avec 6p5 am3 de formaldéhyde aqueux à 40 et 6,5 on? d'acide formique,
On dilue avec de l'eau, alcalinise et extrait au benzène.
<Desc/Clms Page number 22>
On chromatographie sur alumine le produit brut obtenu et on obtient
EMI22.1
le bis dimdthylamino-3a, 17 androstane-5a de point de fusion 136 1380 et le bis diméthylamino-3p# bzz androutane-5u de point de fu- sion 78-80*.
On maintient au reflux pendant 2 heures un mélange de
EMI22.2
300 mg de bis ditnthylomino-3 17p androstane, 3 cas dkiodure de méthyle et JO cm3 de méthanol. On refroidit et dilue à l'étheri On feit récrietwilieer le produit obtenu dans une solution aqueuse d'iodure de sodium. On obtient le düodométhylate qui fond au-des- sus de 300 .
EMI22.3
On prépare de la meme façon l'iodométhylate de lpépimère 3Ó, 17ss qui fond à 296-297 .
EMI22.4
MUIPLE, 9/1 à - On chauffe au reflux à 1609 pendant 20 heures A g d'an- drostane-5a dione-3pl7p 16 cm3 d'acide formique et 16 am3 de di- za6thr,tormami,de. On concentre par distillation Jusqu'à ce que la température btt81ne ,.5. On ajoute 16 cm3 d'acide formique et chauffe la solution à 160 encore pendant 18 heures, On alcalinise et extrait au benzène. On lave et sèche la fraction benzénique. On l'évaporé et on chromatographie sur alumine.
On obtient successivement lea
EMI22.5
bis dimt2yxamina-3a, 17P ajadrostane¯5a de point de fusion 136-138* bis dimthysmina.3, 17 androstane-5a de point de fusion ^?'71 et les deux diméthyl4mlno-) androutans-5a on..-17 isomères de point de fusion 140-142 pour 'isomère 3a et 109-111* pour
EMI22.6
Z' iaamre..3.
On transforme ces diamines en lodomÓthy1ate. comme Ben*' tlonné dans l'exeople 23.
XP.2.-
On fait réagir à 160-180* pendant 16 heures 5,0g d'an- drostane-5a ol-3 one-17 avec 10 cm3 d'acide formique et 10 cm3
EMI22.7
de diméthyltormmide, On Idole le produit basique et on le fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient le diméthhlamino-
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
bzz androutane-eois ol-3p de point de fusion 209-210*.
Par oxydation par l'acide chromique ou par la méthode d'Oppenhauer on obtient la dimèthylamino-17P androatane-5o one qui par traitement par le formamide et l'acide formique donne le bis diméthylamino-3p, 17P androstane-5a. Cette diamine est convertie en diiodométhylate comme décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 26. -
On ajoute & -20 0,6 g de chlorure de p.toluènesulfonyle
EMI23.2
une solution de 0,6 g de diméthylamino-17 androstane-5a ol-30 (préparée comme dans l'exemple 25) dans 6 cm de pyr.dîne anhydre. On laisse reposer une nuit à température ambiante. On dilue à l'eau, alcalinise légèrement et filtre.
On lave le solide obtenu, on le sèche et on le fait cristalliser dans l'éther de pétrole (fraction 80-1000), On obtient
EMI23.3
le p*tolubne3ulfonate de diméthylamlno-17P androstane-5a yle-3p de point de fusion 151-155*.
EMI23.4
On chauffe en tube de Carius .00 pendant 20 heures une solution de 200 mg de pttoluenesulfonate dans 10 cl de dim- thy lamine.
On évapore l'excès de d3.mëthylam..ne et on lave le résidu avec une solution diluée de soude puis à l'eau. On purifie ensuite par chromatographie sur alumine. On obtient le bis diméthylamino-3a, 17P androstane-a qui fond à 138-1410 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Ce produit est identique à celui de l'exemple 24, On le convertit en dl1odomêtbylate comme dans l'exemple 23.
ULE 7t:- On chauffe au reflux 1 140-160" pendant jours 5 g d'an- drostane-5a diane-',17, 5,5 oma d'acide formique et 22 cm de N- mêtlbenzy1amin.. On concentre sous vide. On alcalinise le résidu et on l'extrait autenzène. On agite l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise puis réextrait au benzène, on lave la fraction benzénique, on la sèche et on l'évaporé. On tri- ture le résidu avec de l'acétone, et on fait cristalliser dans
EMI23.5
l'acétate d'éthyle.
On obtient le di('mëthy.benzylauino-3°r 17p
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
androst,iLne-5a de point de fusion 129-131* qui, par tra1tem!nt à l'iodure de méthyle fournit le diiodométhylate qui fond au--dessus de 300 .
EMI24.2
jE-mM.. 2.8.,- On chauffe à 18011 en tube scellé pendant 65 heures 2#5 9 d'androstane-5a dione.,19; 8,2 car de diétbylamine et z car d'acide formique. On alcalinise puis extrait à l'éther. On reprend par l'acide chlorhydrique; on libère la base et on la chromatogra- phie sur alumine. L'élution de la colonne donne successivement deux diamines isomères considérées comme étant les ;
EMI24.3
bis dléthylamino-3<*, 17A androataoe 5a de point de fusion 103-1040 et bis diéthylamino-3ge 17 androstane-5a de point de fusion 100- 101'.
Le traitement du bis diéthy.km1no-', X7, androatane-a par l'iadure de méthyle dans le méthanol donne le dilodométhylate de point de fusion 2750 (déc.).
On prépare de la même façon le dilodométhylate de la dia- mine 3a, 17p.
EXEMPLE 29.- On chauffe au reflux à 170 pendant 22 heures un mélange de 5 g d'androstène-6 ol-3p one-17, 5,3 car d'acide formique et
EMI24.4
21 cm' de N-méthylbenzylamine. On refroidit et verse dans de la soude aqueuse. On isole le solide et on le cristallise dans l'acé- tone et dans l'éthor de pétrole (point d'ébullition 80-100 ).
On
EMI24.5
obtient le N-méthylbenzylamino-17p androatbne.-5 ol-3P de point de fusion 199-202
On agite à la température ordinaire une solution de 1 g
EMI24.6
de K-méthylbenzylamino-17p androstène-5 ol-3p dans I0 em3 d'acide acétique avec de! hydrogène en présence de 400 mg d'oxyde de pla- tine Adams jusqu'à ce que l'hydrogène ne s'absorbe plus.
On filtre la solution, on l'évaporé, on dissout le résidu dans l'eau et on l'alcalinise. On fait cristalliser dans l'acétate
EMI24.7
d'éthyle le produit solide obtenu et on obtient le N-mbtbylbeny,-
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
amino-17p androetane-5a ol-30 de point de fusion 170-172't On mélange des solutions de 5 g de N-méth11benzylamino-l androotane-5a ol-3p dans 80 ami diacide acétique et de g de tri- oxyde de chrome dans 5 cm3d'eau et 20 cm3d'acide acétique. On laisse au repos à température ambiante pendant 20 heures. On ajou-
EMI25.2
te 20 C11 de 111kttnl. et l'on vwrsw 3t solution dons l''eau. On alCttlinioe tU extrait au ohicrofcirme.
On ebutm x'wx4wi chlopotor- inique, on le sèche et on l'évaporé. On passe le résidu dissous dans le benzène sur une colonne d'alumine.
Le produit solide que l'on sépare est recristallisé dans l'éther de pétrole (fraction 80-100 ). On obtient la N-méthylbenzyl- amino-17p androstane-5a one-3 de point de fusion 155-157*.
On mélange 0,5 g de N-méthylbenzylamino-17p androstane-5a one-3,, 3 cm3 de N-méthylcyclohexylamine et 1 cm3 d'acide formique.
On chauffe à 1600 pendant 5 heures et on verse dans de la soude di- luée, On chromatographie le solide sur alumine et on le fait cristal
EMI25.3
liser dans l'acétone. On obtient le N-méthylbenzylamino-17A N-méthyl cyclohexyla!nino-3P androstane-5a de point de fusion 109-111*.
Le traitement par l'iodure de méthyle dans le méthanol donne le diiodométhylate qui se ramollit à partir d'environ 180 , EXEMPLE 30.-
On chauffe au reflux à 170 pendant 20 heures un mélange
EMI25.4
de 1 g dfandrostant-5a ol-3p oyez 4 em3 de N.mth,lb.ntylam1n. et 1,1 erg décide form1qu.. On verso dans Iteau et on l'sloal1n1.1.
On filtre le solide obtenu, on le lave A l'eau et on le cristallise dans l'acétone. On obtient le N-m'thylbenzylamino-17p androstane 5a ol-3p de point de fusion 171-173*.
Ce produit ne montre pas de dépression du point de fusion lorsqu'on le mélange avec un échantillon préparé comme dans l'exem- ple 29.
Ce produit est converti en diiodométhylate de N-méthyl-
EMI25.5
benylamino-.'7 N-aéthylcyclohexyiamino-3 androatane 5a selon la méthode de l'exemple 29.
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
um '1...- On chauffa un mélange de 05 g d'androstane-5 dione-3,17, de 1,12 cm3 de diméthylamine anhydre et de 0,52 3 d'acide formi- que en tube scelle & z?0 + 10. pendant 16 heures puis on le terse dans de.la. soude aqueuse diluée. On extrait au chloroforme. On lare, xecho et évapore On dissout le résidu dans le teneine et on le olci amatcgttatte lur Il uml1u,.
On obtient le bis d.mdthy,xatitta3.7d andrastim 5p de point de fusion 15,5-108,5', lequel par action de l'iodure de mé- thyle dans le méthanol donne le diiodométhylate de point de fusion
EMI26.2
z.-2?9" (d60.\.
EXEMPLE 32.-
On chauffe en tube scellé pendant 20 heures à 170 + 10
EMI26.3
2,5 g d'an.droatène-5 ol-39 one-17, 5,53 cm' de dimèthylmine anhy- dre et 262 car' d'acide formique. On refroidit, chauffe avec de la soude aqueuse diluée et filtre. On dissout le solide dans de l'acide sulfurique aqueux et on alcalinise la solution filtrée. On obtient
EMI26.4
le dlmèthylamino-17 androstène-5 ol-3± de point de fusion 211-214*' Par oxydation de 1,9 g de cette aminé par 9#5 em3 de cy- clohexanone et 0,7; g d'iaopropylate d'alum1n1, dans 500 c3 de toluène, on obtient-la diméthylantino-170 androsténe-4 one-3 de point de fusion 129-133'.
On broie en sembla 850 mg de la cétone précédente, 500 mg
EMI26.5
de sulfate de luagnéslun et 50 ng diacide p.toluéneaultoniques On refroidit, a 60* et on ajoute $ c 3 de d1m&t,tl)'11.tn1n' anhydre dans un récipient pouvant tenir la pression* On laisse 1' ensemble 48 heu- res à la température ambiante. On élimine l'excès de dim4tliylwUne et on extrait au bentene. L'élaboration de la solution bensenique donne 0,68 g d'énamlne sous forme de gomme que l'on dissout dans 20 cm3 de méthanol. On refroidit à 0 et ajoute en agitant 1 g de borohydrure de sodium en 30 minutes. On agite encore pendant 30
EMI26.6
minutes à O. puis encore 1 heure et demie à la température ambiante et on laisse reposer une nuit. On verse dans l'eau et on extrait
<Desc/Clms Page number 27>
au benzène.
On lave et sèche la solution benzénique, on chasse le benzène et on chromatographie sur alumine le résidu. On obtient le bis diméthylamino-3,7ss androstène-5 de point de fusion 96-103 .
Par traitement à l'iodure de méthyle dans le méthanol on obtient le bis iodométhylate.
EXEMPLE 33. -
On dissout dans 200 cm3 de pyridine anhydre 14 g d'androsta. ne-5 diol-3ss, 17ss et on ajoute 30 car de chlorure de méthanesulfo- nyle. On laisse reposer 72 heures à 0 , on verse dans 2 litresd'eau et en recueille le précipité par filtration. On fait cristalliser le produit dans 400 cm3 d'éthanol, on obtient le diméthanesulfonyl oxy-3p, 17 androstane-5a de point de fusion 151-153 ,
On chauffe au reflux pendant 18 heures 17 g de diméthane- sulfonate dans 50 cm3de pyrrolidine. On chasse le solvant sous vi- de et l'on alcalinise le résidu avec de la soude, on lave le précipi. té à l'eau et on le fait cristalliser dans le méthanol.
On obtient le méthanesulfonyloxy-17ss pyrrolidino-3a androstane-5Ó de point de fusion 161-164 ....
On chauffe à 1600 un mélange de 2,5 g de ce méthanesulfona- te et de 1,0 g de nitrure de sodium dans 10 cm3 de N-méthylpyrroli- done. Après 6 heures on verse le mélange dans de la soude aqueuse.
On filtre le précipité, on le dissout dans le benzène et on chroma- tographie sur 75 g d'alumine. L'élution fournit l'azido-17Ó pyrro- lidino-3a androstane-5a sous forme d'une huile jaune pâle.
On dissout 0,9 g d'azido-17a pyrrolidino-3Ó androstane-5a dans 100 cm3 d'éther sec et on ajoute cette solution à une suspen- sion de 0,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 cm3 d'éther anhydre.
On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures et on dé- truit l'excès d'hydrure par addition goutte à goutte d'acétate d'é- thyle froid. On ajoute 25 cm3 d'eau et on sépare la solution éthérée.
On la sèche et on évapore à sec. On dissout le résidu dans le ben- zène et on le chromatographie sur 30 g d'alumine. On élue au chlore!*
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
forme et on obtient l'amino-17a pyrrolldino-3a androstant-5o qui donne une réaction positive au test de Rimini, sous la forme d'une huile incolore.
On chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures 0,42 g de
EMI28.2
cette amine-17a avec 2, cm3 d'acide formique et 25 cl de formai déhyde aqueux à 40%.
On dissout le produit réactionnel refroidi dans de l'éther
EMI28.3
et on l'agite avec de l'acide méthanesulfonique aqueux. On alcali- nise les extraits aqueux et on les extrait successivement au chloro- forme et à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits orga- niques, on les réunit et on les sèche. On chassa les solvants sous vide et on chromatographie sur 20 g d'alumine le résidu huileux, L'élution par le mélange benzène-éther de pétrole (fraction 40-600)
EMI28.4
donne le dlméthylamlno-17a pyrrolidino.3a androstane¯5a sous forme d'une huile Incolore (son diplcrate fond avec décomposition à 226- 2270) et on le convertit en diiodomnéthylate par traitement à l'io- dure de méthyle/méthanol.
Les produits de formule 1 possédant une action pharmacolo- gique intéressante peuvent être utilisés comme médicaments
Ce sont notamment des agents de blocage neuromusculaire intéressants.
Par exemple les composes de formule 1 dans lesquels
R1 représente un radical méthyle ou éthyla,
EMI28.5
R2 et Ra d'une part et R -et R forment avec l';.tome d'azote auquel ils sont rattachés un noyau pyrrolidine ou pipéri- dine;
EMI28.6
Tl, T2' T. représentent un atome d'hydrogène (T2 étant en configuration a); X représente un ion chlore ou iode (par exemple les di-
EMI28.7
ch,orornâthylate, dilodométhylate, ou diiodoethylate de pyrrolidino- 3, 17 androstane..5a ou le dliodom6thylate de d1p!pér1dino . 3, 17P androst4ne-,a) sont des agents de blocage neuromusoulaire à action rapide dont l'action
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
#it du mftflit type que celle de la tuboourotrine et qui sont dèpour. vti de l'action dépolarisante que l'on remarque pour le...1. de euxAMthonlunt.
Il résulte d'expériences sur les chats conduites avec le dilodométhylate de dipyrrolidino-39$ 170 androstane-5a (désigné ci-après comme "composé A") ou le dichlorom6thylate correspondant ., et avec le suxaméthonlum, alors qu'il n'est pas possible d'obtenir une estimation exacte de leur puissance, d'action relative, leurs effets étant mutuellement antagonistes (ce à quoi on peut s'atten- dre lorsqu'il s'agit d'un bloqueur neuromusculaire et un agent dépo-
EMI29.2
larisant)$ que sur 35 expériences les deux produits sont grossière- ment équivalents et demandent de 0,1 à 0,2 mg/kg pour produire un blocage provisoire. Ils sont équivalents non seulement pour l'inten- sité de leur action, mais aussi pour sa durée qui dans les deux cas se maintient pendant environ 35 minutes.
Pour 15 expériences conduites avec le "Composé A" et des produits connus, les doses actives (DA95) se sont révérées être les suivantes
EMI29.3
<tb> Composé <SEP> DA95
<tb>
EMI29.4
Composé A Oel4 t Oeo6 mg/kg Oallamlne 0#86 + Oel6 mg/kg Tuboeur4rine 0.. 1 t 0.. 01 ZS/kg Duxnm'thon1um oeig + 0 03 <Jg/kg
EMI29.5
Les diiodomdthylatto et d1ohloromtllat. de dipyrro11di- no-3p, .9 androstane-5a sont donc plus actifs que la gallamine et sensiblement aussi actif$ que la tubocurarine. Ils ont une action du môme type que celle de ces produits mais possèdent sur ceux-ci l'avantage d'une durée d'action plus courte. Ils possèdent la même activité que les sels de auxaméthonium, mais contrairement à ceux-ci ne présentant pas d'action dépolarisante.
(Effet qui provoque la contraction initiale du muscle ou les fasciculations suivies de
EMI29.6
relaxation et qui produit ainsi la douleur post-opératoire) de plus leur effet peut être annihila par les antionol..t4r1n..o. tel-
<Desc/Clms Page number 30>
les que la nécstigmine,
Les produits de formule f peuvent donc être utillisés pour préparer des compositions pharmaceutiques.
Celles-ci peuvent comprend dre un ou plusieurs des composés de formule I sous forme de base ou de sels d'addition avec les acides en mélange ou non avec un diluant pharmaceutiquement inerte ou avec d'autres produits compatibles physbuement, chimiquement et pharmacodynamiquement,
Les compositions pharmaceutiques considérées peuvent être présentées sous toutes les formes pharmaceutiques habituelles, plus spécialement celles destinées à l'administration par voie orale ou parentrale. Pratiquement, l'administration se fera le plus couramment par voie parentérale.
Pour l'administration par voie parentérale les composi- tions contenant comme produit actif un ou plusieurs composés de formule 1 peuvent être présentées sous forme de solutions, suspen- sions ou émulsions stériles aqueuses ou non. Toutefois, les solu- tions stériles aqueuses des sels solubles sont préférées.
Préparées selon les techniques habituelles elles peuvent; de préférence, Être stérilisé@s par filtration sur filtre retenant les bactéries, par Irradiation ou par chauffage. Ces compositions peuvent éventuellement être préparées pour utilisation extemporanée,
Lo teneur en produit actif dans les compositions est évi- demment variable selon cellcs-ci; il est seulement nécessaire qu' elle soit telle au'ella permette l'administration d'une dont con- venable par prise. Evidemment.. il est possible d'administrer si- multanément plusieurs doses sous formes diverses. Les teneurs pré- férées pour les compositions pharmaceutiques vont le plus souvent de 0,01 à 5%.
EXEMPLE 34.-
On prépare selon la technique habituelle des ampoules de la solution suivante bis dodométhylate de bis diméthylamino-3ss, 17ss endrostane-5Ó 10g chlorure de sodium 7,5 g
<Desc/Clms Page number 31>
Eau distillée q.s.p.f, 1000 cm3
On prépare la solution en dissolvant le dérivé ammonium quaternaire, le chlorure de sodium et l'eau.
On filtre et on remplit des ampoules que l'on stérilise à l'autoclave* EXEMPLE 35.-
On prépare comme dans l'exemple précédent des ampoules remplies de la solution dichlorométhylate de dipyrrolidino-30, 17ss androstane-5a 10 g chlorure de sodium 7,2 g Eau distillée q.s.p.f. 1000 cm3 .EXEMPLE 36.-
On prépare comme précédemment des ampoules remplies de la solution : dichlorométhylate de dipyrrolidino-3ss, 17ss androstane-5a 50 g Eau distillée q.s.p.f. 1000 cm3
On peut utiliser de la même façon tout autre produit soluble répondant à la formule I.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.