BE529283A

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Publication number: BE529283A
Application number: BE529283A
Authority: BE
Priority date: 1953-06-11
Filing date: 1954-06-01
Publication date: 1954-06-30

Description


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   Des composés amino-indaniques ont déjà été préparés. Ainsi, on connaît la 2-amino-indanone-1, ainsi que   1?éther     benzylique   du 2-amino- indanol et les composés alcoylés et   aralcoylés   à l'azote, cepehdant que le cycle aromatique du noyau d'indane peut encore contenir d'autres substi- tuants, tels que par exemple hydroxyle, méthoxyle et d'autres substituants oxyalcoyliques tels que, par exemple,; le   groupement     méthylène-o-dioxyle.   



   On a également déjà préparé des   l-amino-indanols-2.   



     Or.   on a constaté, selon l'invention,qu'on obtient des composés de 2-amino-indane intéressante pour la thérapeutique en partant d'indanones- 3 portant en position 1 le groupement = R,, où R = hydrogène ou un radical
R ou reste d'hydrocarbure, en particulier un reste-alcoyle ou phényle, et R' désigne un reste aryle, alcoyle ou   aralcoyle,   et en transformant   celles-ci^   d'une manière connue en soi, en les 2-aminocomposés. a) On procède à cette fin en halogénant les indanones-3 substituées en position 1, l'halogène étant introduit en position 2 et étant échangé contre de l'ammoniaque ou des amines primaires ou secondaires.

   Si on le'désire, on obtient les indanols correspondants par réduction du groupe céto en position 3. b) On peut.cependant aussi transformer les indanones-3,   à l'ai-   de de produits nitrosants, tels que, par exemple, l'acide nitreux, en les oximes-2 et convertir celles-ci en les 2-aminocomposés par hydrogénation. 



  Si l'on veut qu'au cours de cette opération le groupe céto en position 3 subsiste, il faut le protéger en conséquence, par exemple par acétalisation, ou choisir des conditions de réduction suffisamment douce±. par exemple par réduction avec du charbon palladié comme catalyseur en   présence,:d'acide   chlorhydrique dans des conditions normales. L'alcoylation du groupe amino se fait alors d'une manière-connue en soi, par exemple par alcoylation réductive ou au moyen de la réaction d'Eschweilero Le cycle aromatique de l'indane peut, tout aussi bien que les groupes aryles ou aralcoyles désignés par R et R', porter en position 1 d'autres substituants, par exemples des groupes alcoyles, alcoxyles, etc... 



   Comme produits du procédé, ce sont les aminoalcools qui peuvent revendiquer l'intérêt"principal, car les aminocétones des composés d'indane qui intéressent ici sont, en partie, des substances qui se décomposent très facilement. (En effet, ces aminocétones, comme bases libres, se transforment très facilement en dérivés pyraziniques, surtout en solution alcline; De même, les solutions aqueuses des chlorhydrates d'aminocétones sont encore extrêmement instables, ce-que l'on peut reconnaître au changement de couleur et au trouble qui se produisent au bout de quelques minutes. Les aminoalcools en question sont au contraire très stables). 



   Lors de la préparation des aminoalcools précités, on évitera donc   le-,plus   possible l'isolement des aminocétones qui doivent être acceptées comme produits intermédiaires; à cet effet, lorsqu'on suit la voie indiquée plus haut en b), l'emploi de catalyseur activés au palladium a déjà été indiqué plus haut comme méthode réalisable. Dans ce cas, la réduction du groupe céto et du groupe isonitroso se fait en une seule opération. 



   On a en outre constaté, selon l'invention, que l'on peut aussi suivre cette dernière voie pour la préparation des 2-amino-indanols-(3) d'une manière particulièrement avantageuse en employant les catalyseurs au nickel qui, techniquement, sont le plus souvent préférables, en particulier le nickel de Raney, en solution neutre ou même alcaline, en effectuant l'hydrogénation de préférence dans des conditions normales,   c'est-à-dire   sans surpression et à la température ambiante. 

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     Or,   d'après l'état actuel de la technique, on ne pouvait pas s'attendre à cela. 



   Winans et Adkins (Journ.Am.Chem.Soc.vol 55, page 4167) indiquent en effet que lors de l'hydrogénation d'isonitriso-indanone avec du nickel comme catalyseur il se forme exclusivement le dérivé   pyrazinique.   



  Pour cette raison, la préparation du   2-amino-indanol-(3)   directement à partir de l'isonitroso-indanone se faisait   jusque   présent exclusivement par hydrogénation en présence de catalyseur en métaux précieux (cf. brevet allemand   598.142).   On pouvait certes effectuer aussi cette transformation en deux temps. Pour cela, on n'hydrogénait d'abord   l'isonitroso-indanone   (par exemple en présence de charbon palladié) que jusqu'à obtention de l'amino-indanone et on continuait ensuite à hydrogéner celle-ci séparément, et la possibilité de réaliser ce deuxième temps en présence de catalyseurs. en nickel avait déjà été reconnue.

   Toutefois,pour le premier temps, pareille possibilité paraissait ne pas exister d'après les constatations de Winans et Adkins, et l'on doit être surpris au plus haut point que précisément dans le présent cas, malgré cela, comme on l'a découvert selon l'invention, la réunion des deux temps par l'exécution de l'hydrogénation en présence de nickel de Raney soit non seulement possible, mais qu'elle soit même particulièrement avantageuse à de multiples égards par rapport aux modes de travail connus jusqu'à présent.   On   peut faire ressortir comme avantage les rendements qui dans certains cas sont très supérieurs, les conditions de travail d'une douceur inattendue (pas de surpression, pas de température supérieure à la température ordinaire) et la possibilité de travailler en solutions relativement concentrées. 



   La réaction peut être expliquée par les formules suivantes : 
 EMI2.1 
 

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 dans lesquelles R et R' sont les significations indiquées plus haut et R1 et R2 peuvent être = hydrogène, alcoyle et/ou aralcoyle. R1 et R2 peuvent cependant aussi former avec N un cycle   ferme,qui   peut encore contenir en outre des atomes différents tels que, par exemple, 0, S ou N . 



    Exemple 1.    
 EMI3.1 
 l-nhénvl-2-isonitroso-indanone-(3)0 
20,8 g de 1-phénylindanone-(3), qui peut être préparée selon Auwers, Bericht der deutschen chemischen Gesellschaft, 52, 110, sont dissous dans 200 cm3 d'éther et 150 cm3 de benzène. Tout en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution, on y ajoute goutte à goutte, en agitant, 10,8 g de nitrite de butyle. Au bout de quelque temps, 1'isonitrosocétone précipite. Ensuite, on ajoute encore 100 cm3 de benzène et l'on refroidit le mélange réactionnel. Après séparation par filtration à la trompe, on obtient 20 g d'isonitrosocétone (point de fusion   202-204    avec brunissement). Le produit peut être recristallisé dans du méthanol; point de fusion 211-212  (avec décomposition). 
 EMI3.2 
 



  Hydrogénation de la 'onitroso-indanone-(3). La réduction du groupe isonitroso peut se faire avec du charbon 
 EMI3.3 
 palladié comme catalyseur. Il est possible d'isoler l'amînocétorië. Si l'on active le catalyseur par addition de solution de chlorure palladeux, on est   à   même d'hydrogéner aussi le groupe céto. Si l'on ajoute du chlorure palladeux dès le début, la réduction peut aussi être effectuée sans isolement de l'aminocétone par rapport à   l'amino-alcoolo     Chlorhydrate   de l-phényl-2-amino-indanone-(3). 



   11,8 g de 1-phényl-2-isonitroso-indanone-(3) sont dissous dans   1 00   cm3 de méthanol contenant 5,5 g de chlorure d'hydrogène. On ajoute 3 g de charbon palladié comme catalyseur et on hydrogène à la température ambiante et sous pression normale. Au bout de deux heures, l'hydrogénation est achevée. Le catalyseur est séparé par filtration à la trompe et la solution est concentrée dans le vide sous une atmosphère   d'azote.   Par addition d'éther, on précipite le chlorhydrate (point de fusion   274-280 ).   
 EMI3.4 
 l-ohénvl-2-amino-indanol-(3). 



   8,3 g de chlorhydrate de   1-phényl-2-amino-indanone-(3)   sont dissous dans de l'éthanol et hydrogénés avec le catalyseur précité et moyennant addition d'une solution de chlorure palladeux contenant   0,5   g de chlorure palladeux. Après 2 heures l'hydrogénation est achevée. La solution séparée du catalyseur par filtration est concentrée par évaporation et le résidu est repris par de l'eau. En refroidissant, on précipite la base de la solution avec de   l'ammoniaque.   Le 1-phényl-2-aminoindanol-(3) peut être recristallisé dans le dioxane. Point de fusion 189-191 . (Le dioxane est fixé sous forme de cristaux de dioxane). A partir de la base, on peut d'une manière connue obtenir des sels.

   Le bitartrate fond à   187-189    (avec décomposition), le sulfate neutre à 219-221  (avec décomposition), le chlorhydrate est fortement hygroscopique. 



   Exemple 2. 
 EMI3.5 
 



  1-ohénvl-2-diméthvlm;no-indanol-(3) 4,4 g de l-phényl-2-amino-indanol-(3) sont additionnés de 5,1 g d'acide formique à 90% et de 3,6 g d'une solution d'aldéhyde formique à   37%.   On chauffe pendant 4-5heures au bain de vapeur. Lorsque le dégagement 

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 de gaz s'est ralenti, il se forme un liquide limpide   jaunâtre.   Lorsque le chauffage est achevé, on ajoute 2 g d'acide chlorhydrique concentré et amène le mélange réactionnel à siccité dans le vide. On reprend ensuite par de l'eau et on décolore la solution avec du charbon. On précipite la base avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec du chloroforme chaud.

   La base isolée de ce mélange est broyée avec de l'éther de pétrole, séparée par filtration à la trompe et transformée en chlorhydrate (point de fusion   194-196 ).   



    Exemple 3.    
 EMI4.1 
 



  1-D ',nvl-2-amino-indanol-3). 



   1,2 g de 1-phényl-2-isonitroso-indanone-(3) est hydrogéné dans une solution d'hydroxyde de sodium dans. du méthanol   (5 g   d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 90 cm3 de méthanol) et 5 cm3 de méthanol avec du nickel de Raney dans des conditions normales. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,93 molécule-gramme H2 de la théorie au bout d'une heure. On dilue la solution d'hydrogénation avec de l'eau après la séparation du catalyseur et l'on sépare la base qui précipite (point de fusion 159-163 ). 



  La base peut être recristallisée dans le dioxane. Le point de fusion est alors de 162-164 . Le rendement en composé pur s'élève à 80% de la théorie. 



   Exemple 4. 
 EMI4.2 
 l-Dhénvl-2-amino-indanol- t 3 ) 
1,2 g de   1-phényl-2-isonitroso-indanone-(3)   est hydrogéné dans 5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (5 g d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 90 cm3 de   iléthanol)   et 5 cm3 de méthanol, avec du nickel de Raney sous une pression effective initiale de 20 atmonsphères. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,93 mole de H2 de la théorie au bout de 5 minutes. On dilue la solution d'hydrogénation, après la séparation du catalyseur, avec de l'eau et l'on sépare par filtration la base qui précipite (point de fusion 159-163 ). La base peut être recristallisée dans le dioxane. Le point de fusion est alors de   162-164 .   Le rendement en composé pur s'élève à 88% de la théorie. 



   Exemple 5. 
 EMI4.3 
 l-méthvl-2-amino-indanol-(3)-chlorhvdrateo   1,74   g de   1-méthyl-2-isonitroso-indanone   est hydrogéné dans 100 cm3 de méthanol avec du nickel de Raney dans des conditions normales. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0.98 mole de H2 de la théorie au bout de 3 1/2 heures. On sépare du catalyseur en filtrant et l'on concentre la solution. Ensuite, on précipite le chlorhydrate par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Rendement ::2.05 g,   c'est-à-dire     96,8%   de la théorie. 



  Point de fusion   234-236    (avec décomposition). 



    Exemple 6.    
 EMI4.4 
 



  "méthv -2-amino-indanol- i' )-ch'!.ry r ts . 



  8,8 g de 1-méthyl-2-isonitroBo--indanone-(3) sont hydrogénés dans 50 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (5 g   d'hy-   droxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 90 cm3 de méthanol) et 50 cm3 de méthanol, avec du nickel de Raney, dans des conditions normales. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,9 mole de H2 de la théorie au bout de 3 1/4 heures La continuation du traitement fournit un chlorhydrate fondant à   234-246    avec décomposition. 

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 Exemple   7.   
 EMI5.1 
 I-phénvl-2-méthxlamino- indanol-(3) 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 11,3 g de 1-phéhyl-2-amino-indanol-(3) sont additionnés de 75 cm3 d'éthanol, de 5,3 g de benzaldéhyde et de 2 gouttes de pipéridine et chauffés pendant 2 heures à l'ébullition au reflux.

   Après le refroidissement à la température ambiante, on ajoute en agitant à 200 cm3 d'eau glacée. La base de Schiff formée précipite d'abord sous la forme d'une masse onctueuse mais se solidifie peu   à   peu. Recristallisation dans le méthanol. Rendement 9,7 g. 



  Point de fusion   142-143 .   Pour l'hydrogénation de la base de Schiff, on dissout 8,9 g dans 120 cm3 de dioxane. Comme catalyseur, on emploie du nickel de Raney et on effectue la réduction dans des conditions normales. Au bout de 2 heures, l'absorption d'hydrogène s'élève à 100% de la théorie. A cemoment, on interrompt l'hydrogénation. On sépare ensuite du catalyseur en filtrant et.l'on concentre la solution dans le vide. Puis, on ajoute de l'eau, on sépare par filtration à la trompe la base obtenue par hydrogénation et on la lave ensuite à   l'eau.   Après le séchage sur de l'anhydride   phbsphori-   
 EMI5.4 
 que et de l'hydroxyde de potassium, on obtient 8,7 g de 1-phényl-2-Éenzyla-   mino-indanol-(3).   Le point de fusion après recristallisation dans le méthanol est de 155-156 . 



  5,1 g de   1-phényl-2-benzylamino-indanol-(3)   sont additionnés, pour la méthylation, de 4,2 g d'acide formique à 85% et de 1,5 d'aldéhyde formique à 38%. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures au bain de vapeur. 



  Ceci provoque un fort dégagement d'acide carbonique et il se forme une solution limpide brune. Après addition de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, on concentre dans le vide le plus fortement possible. On alcalinise le résidu avec une solution de carbonate de soude et l'on extrait le 1-phé-   nyl-2-benzyl-méthyl-amino-indanol-(3)   avec du chloroforme. La solution chlo-roformique est concentrée au bain de vapeur. On précipite le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthéré. La substance peut être reprécipitée d'un mélange méthanol-éther. Rendement 5,4 g, point de fusion   224-   225  (décomposition). Pour la débenzylation, 4,8 g de chlorhydrate de 1-phényl-2-benzyl-méthyl-amino-indanol-(3) sont dissous dans 70 cm3 de méthanol et hydrogénés avec 960 mg de noir de palladium à 50  et sous pression normale. 



   Au bout de 35 minutes, 1.' absorption d'hydrogène s'élève à 1 mole de H2.   Ensgite,   on sépare du catalyseur par filtetion à la trompe, on concentre la solution dans le vide et on l'additionne   d'éther,.   Le chlorhydrate de   1-phényl-2-méthylamino-indanol-(3)   précipité est séparé par filtration à la trompe et lavé à   l'éther.   Rendement 4 g; point de fusion   150-152 .   La substance séchée à 100  contient 1/2 mole   d'eau.   La base libre obtenue à partir du chlorhydrate fond à 165-1679,   Exemple 8.    
 EMI5.5 
 



  .n ¯2- i , i . n ¯ n 2,25 g de 1-.phényl-2-sminv .indanol-(3) sont additionnés de 2,3 g de dibromure de pentaméthylène et de 20 cm3 de toluène -anhydre). On fait 

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 bouillir au reflux pendant 3 heures à l'abri de l'humidité, en agitant. 



  Ensuite, on ajoute 1,7 g de bicarbonate de sodium et 10 cm3 de toluène. 



  En agitant bien, on fait encore bouillir pendant 15 heures au reflux. 



  Après le refroidissement, on additionne de lessive de soude caustique di- 
 EMI6.1 
 luée et de chloroforme. La solution chloroforme-toluénïque est séparée et lavée à l'eau. On concentre cette solution au bain de vapeur et l'on précipite ensuite avec de l'acide chlorhydrique éthéré le chlorhydrate de 
 EMI6.2 
 1-phényl-2-pipéridino-indanol-(3). Pour la réprécipitation, on dissout le chlorhydrate dans du méthanol, on décolore avec du charbon et l'on additionne ensuite d'éther, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate. Point de fusion   247-248   
Exemple 9. 
 EMI6.3 
 l-Dhénvl-1-méthyl-2-amino-indanol-(3) o 15 g de 1-phénl-1-méthyl-indanone-(3), préparée selon O.F. 



  Koelsch,   Journ.Am.Chem.Soc.   65, 59 (43), sont additionnés de 150 cm3 de benzène. En agitant et en refroidissant à l'eau glacée, on introduit du gaz chlorhydrique et l'on ajoute lentement, goutte à goutte, 8 g de nitrite de butyle. Au bout de 30 minutes, on enlève le bain de refroidissement et après 30 autres minutes on sépare par filtration à la trompe l'isonitrosocétone formée. Les cristaux sont ensuite lavés à l'éther de pétrole. 



  Point de fusion 196-198 . 
 EMI6.4 
 



  Pour la réduction, 12 g de 1-phényl-1-méthyl-2-.sonitrosoinda- none- (3) sont additionnés de 96 cm3 de méthanol, contenant 3,3 g de chlorure d'hydrogène. Comme catalyseur, on emploie 2,8 g de charbon palladié à   Dû%.   L'hydrogénation est effectuée dans des conditions normales. 



   Après une absorption d'hydrogène de 96% de la théorie pour la réduction du groupe isonitroso, on active le catalyseur par addition de 2,9 cm3 d'une solution de chlorure palladeux (à 10% de palladium). Maintenant, l'hydrogénation du groupe céto se poursuit. Après une absorption d'hydrogène de 96,1% de la théorie, l'hydrogénation s'arrête pratiquement. 



  On sépare alors le catalyseur par filtration à la trompe, on dilue avec de l'eau et l'on alcalinise avec une solution de carbonate de soude. La base précipitée est séparée par filtration à la trompe et lavée à   l'eau.   



  Après le séchage à l'exsiccateur, on dissout dans du chloroforme, on décolore avec du charbon et l'on précipite par de l'acide chlorhydrique éthéré 
 EMI6.5 
 le chlorhydrate de 1-phényl-1-méthyl-2-amino-indanal-(3)  Point de fusion :   222224 . 



  Exemple 10.    
 EMI6.6 
 1-méthvl-2-diméthvlami.no-indanol-.,,  
4 g de   1-méthyl-2-amino-indanol-(3)   sont additionnés de 5,2 g   d'acide   formique à 9C% et de 3,7 g d'une solution d'aldéhyde formique à 38%. On chauffe pendant 4 heures au bain de vapeur. Il se produit un fort dégagement d'acide carbonique et le mélange réactionnel forme une solution limpide   brunâtre.   On additionne ensuite de 2   cm3   d'acide chlorhydrique concentré et l'on concentre la solution par évaporation au bain de vapeur dans le vide. Le résidu est dissous dans l'eau chaude et traité par du charbon décolorant. La solution filtrée est alcalinisée avec une solution de carbo- 
 EMI6.7 
 nate de soude et ainsi le 1-méthyl-2-e4-méthylamino-indanol-(3) précipite. La base est reprise par du chloroforme.

   On sèche sur du carbonate de potassium et l'on concentre ensuite la solution   chloroformique   au bain de vapeur. 



  De la solution ainsi concentrée, le chlorhydrate est précipité par de l'acide chlorhydrique éthéré. Point de   fusion :  172-173 .

Claims

REVENDICATIONS.

1. - Procédé de fabrication de composes de 2-amino-indane subs- titués en position 1. caractérisé en ce que dès indanones-3 qui contiennent en position 1 le groupement RR, dans lequel R = hydrogène ou un reste d'hydrocarbure et R' désigne un reste aryle, alcoyle ou aralcoyle, sont : a) halogénées, l'halogène est mis en réaction avec de l'ammoniaque ou des amines primaires ou secondaires et, si c'est nécessaire, le groupe céto en position 3 est hydrogéné ou b) traitées par des agents nitrosants, 1?oxime est transforéee en l'amine par réduction, le cas échéant avec protection intermédiaire du groupe céto, et, si c'est nécessaire, le groupe amino est alcoylé.

2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation des 2-iaonitroso-indanones-(3) est effectuée en présence de catalyseurs au nickel, de préférence au nickel de Raney, en solution neutre ou alcaline, de préférence dans des conditions normales.

3. - Les produits obtenus par les procédés selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2.