BE636369A - - Google Patents

Description

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  1IL-A6PAR'l'A'l'B PUB i"'VliJl.4. ,,; 
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 La présente invention oonoeme le* '%.t-t.8t*tta.te de L- ornithine et le procède pour le prépare*  On liait que la lm-omithine est un acide. lisait cla8!! ocm#e non essentiel au maintien de la oro1ssan4' chez le rat, 
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  le qu'il joue un rôle Important dans le métabolisme de 
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 1' être vivant comme membre du 01018 de l,'or1Ü;

  .h1ne dans 1a production de l'tarée  ,11 ' On sait aussi que cet acide aapartiqtiê 00 dea rôle , importante dans le métabolisme coma jdféewrewîp de l' oxaloao6-, tate ou du dumarate du cycle de , MA, et # oosarae donneur d'aminé dans le cycle de 110=îthineb L'acide 1--upaz--Lltque est aussi' important comme substance de départ dans la b1ipxynthèse de l'acide orotique. , 

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 Il a été trouvé selon l'invention que la I.- on la X\1j- ornithine peut réagir avec l'acide L-aapartiqu8 pour tOX'me3;' un :

   sel équimoléculaire type cOr1binaifton, et le produit ainsi obtenu, est un nouveau composa intéressant au point de vue therapeuti" 
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 que, 
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 ce composa a la formule suivante pris à l'état anhyd"".. 
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 On sait aussi déjà que lorsqu'on administre de la x,... 
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 ornithine ou de l'acide L-aspartique par voie Intraveineuse à des animaux ayant un taux d'ammoniac* élevé dana le sang, 
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 on observe une chute remarquable du taux d'aeote ammoniacal 
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 et un acoroîosement de l'urée Marine. 



  On a supposa que ces phénomène  lont dus 'sa paru* 1' accélération du cycle de l'ornithiM hépatique qu aboutit à un rythme accéléré de la disparition de 1  amaoniao sanguin, Le L-aspartate de It-omithine de l'invention est plua actif <pit la x,...ornithine ou l'acide 1- paruque seule et proport1ou équimolaires pour le traitement de l'bJperuot&n1e. 
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  Selon la présente invention, on peut préparer le  il 
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 d'acide Io-aspartique de L-orn1th:Lne en faisant réagir la 3W ornithine avec l'acide 1-aepartique . La réaction entre l'acide aspartique et 11 orni thine a'effectue facilement par eiaple 
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 mélange des deux en solution. Coame solvant de la réaction, 
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 on préfère l'eau. De préférence on mélange les solution* aqueu  ses de L-omithine et d'acide L-aopartique, on ajoute du m6thanol au mélange et on permet a la cristallisation eo ne 
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 produire. Si cela est nécessaire  on peut évaporer partielle-', 
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 ment le mélange jusqu'à ce lue la cristallisution ne fasse. 



  Le sel d'acide Z-aspartique et de L-orlÛth1.ue ori8tall18e. Le 

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 sol ainsi obtenu cristallin?  ordinairement dansA  wtbancal aqueux avec une molécule d'eau (oeest-4-cure col !nonob rate).. 



  On peut éliminer l'eau d'hydratation par   chauffée     prolongé   en atmosphère   sèche   ou sous vide, mais elle estrécupérés par 
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 exposîtîon 4 l'air humide. 'Le sel hydraté ;t'ond 1152"'21720...; avec décomposition. Sa. rotation spécifique raly 20SO.. et avec une concentration de '8 est +7el. |î Selon une autre caractéristique de la.   présente   inven- 
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 tion< on peut prépayer le L-as,partate de 3-ornitniRe en faisant réagir l'acide L-aspartique avec un méle,8o de D-.orn ïthine et de L-ornithine, et cristallisation fractionnée dans le mèthanol aqueux. En ce cas, le sel d'acide 1-partique de D-ornîthine cristallise d'abord, laissant 16 41$partate de   L-ornithine   dans la liqueur-mère.

   On 'peut   récupérer   le L-aspan- 
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 tate de L-ornithine de la liqueur-mer par addition de métha- nol ou. par   évaporation      Si   l'on désire obtenir un produit de 
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 grande pureté, on peut y parvenir par reori8tai1sat:Lon du pro- duit initial dans le méthanol aqueux*. On peut   aurai   avoir re- cours à un mélange d'éthanol et   d'eau,   pour la.   cristallisation.   
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 Les exemples suivants sont donnés à t11r- illuatratif et non limitatif de l'invention. temple. 
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  On a dissous 16,8 gr. de chlorhydrat 6, di, Z-O=Îthi= dans 400 MI. d'eau. On a fait passer la 00?et ï travers un lit de résine échangeuse de oation "iaberlitif 11-120* sous f la forme ammonium, que l'on a lavé avec 100 ml.' 1 eau. On a extrait le lit de résine avoo 1 litre de aOlut:t aq11etU!! e d te.m.,.. 
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 moniague à z et on a libéra 1' effluent de 1" liWOnlaqu  par ' évaporatlon. On a Wiangé la solution de .a.;1 gu, , est rëaul-të avec xyz.,8 ger. d'acide L-aeçartliua et on a 4Uuj6 avec 30 ml.   d'eau*   On a chauffé le   mélange   pour   dissoudre ,   

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 il acide aspartique at oa a évaporé uqvib \'id. à <m po14' .total ' de 28 gr, Àmé3-=Zet on a ajouté 4 mil. dek mêtha..1101 et on * laissé reposer pendant seise heures.

   On   filtré les oriwtaax précipités, on les a lavé$ au méthanol 8t.on a .lobA. On a. Pbft tenu 24 ere de monohydrate de 3> aopertate de L-o:'n1thiM fardant à 215 C. avec   décomposition.   



   Analyse: Calcula pour C9H19O6N3.H2O   0:38,00;   H: 7,13; N:   14,47;   H2O; 6,70 
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 trouvé.- 0:38,12; H: 7,47; N t 14,8', Ot 6p37 20 /âlj?hs7 m + 7,1 (0 î 38 # dans l' eau) ,.. 
D   Exemple  2 : 
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 On a i6lan&è 50 ml. d'une solution aqueuse CoUtehe=t M 8r.f 
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 DIP-ornithine libre avec 14 gr. d'acide L-a.spartique.- on a..' chauffé le mélange pour dissoudre lucide anpartiquep, puis on a refroidi à environ 2590, et tt'éJ.ane: à 20 MI, de t#tbanol. vx* On a laiqo6 reposer le mélange pendant seize heures à la m8m.':

   température* On a filtré les cristaux qui ont   précipita     durant   le repos, on les a   lavée   avec 20 ml. de méthanol   aqueux ,   50 % et on a   séché.   On a obtenu 12,6 gr. de   L-aepartate   de D-roni- thine   :tondant 4   215 C. avec   décomposition.   Le pouvoir   rotatoire   spécifique du produit dans l'eau à la concentration de 38 % et à 20 C. était -7 . 



   On a   mélangé   la   liqueur-père   de laquelle le L-aspartate 
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 de D-ornithjne avait été filtré avec 100 MI. de méthanol et on a agité. On a   filtre   les précipites qui en ont   résulta ' ,   on les a   laves   avec du méthanol et on a   séché    On a obtenu. 
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 11 gr. de monohydrate de L-aepartate de L-om1th1ne fondant a ' 214 -215 C. avec décomposition. 

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  V-MIQAUDM THEREUTIUES On   trouva que le L-spartate de ,..orni:tr:Lne est ef:tî. oace pour le traitement de diverses   maladies   du   foie   comme        l'hépatite   aiguë ou chronique, la cirrhose du fois et le coma   hépatique .    



   Ce composé est utile   aussi   pour le traitement de divers 
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 symptômes et troubles de métabolisme dus à l'hype:1tEunmon:Lémie. On peut administrer le 1'aspartate de L-crrnithine de la présente invention par voie orale, sous diverses iormes de de- ses   unitaires*   On peut le préparer en comprimée,   {granules,   pou- dre et   liquide    
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 On peut aussi administrer le 1-aepa-tate de :t,...orn1thine . par voie intïveineuse 'ordinaire, une dose oumliere de z à 1,5 g est préférable. 
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  EMM On a administra le t-a-spartate de .h1ne des malades souffrant de maladies du   foie,,   en leur donnant les 
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 ducoa figurant au tableau o1-.a:p:ra."... Oa z mesuré 2i> tshxx fJangu1n   d'ammoniaque   et la concentration de   l'urne   dans   Ion   urines avant et après le   traitement*   On a aussi observé l'urobilino- 
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 I!.ne dans les urines avant et aprè1J le traiteaeftiu On a obtenu les résultats   suivante   : 

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 Salade ¯¯¯ Ay:L traitement Apres tr.-iteQent ¯¯¯¯¯¯ Appréciation Age Sexe Syûptëme Dose Voie Il tilurée Urobilino- Ammoniaque E d'urée Crobilino- du. 



  #########################################Ss¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯eoe¯¯¯¯¯. résultat 50 M Cirrhose du foie, 0,9g. M Orale 145 y /ai 10,4 rt->/dl ++ g3' fd1 1,2 m/dI. + Excellent encéphalopathie 21 jours hépatioue ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 54 M 3,2 .,g* s 194 1-/dl 7,8 mg/dl ++ 1241-/dl 3,6 mg,i. Bon 14 j ours 009 go x ourc 62 Y, Cirrhose du foie, 0,9 g, ' 175T''/dl 8#4 ne/dl -i-h- ll6'/dl l-. nâ3...+ Kbyen coma héjffltiqtte 14 Jours¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯;¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 56 N Hépatite ohro- C1,3 g z 92>/ai 3.É mgdl ++ C"',Ïd3. 35,$ m,gfrt. + Bon ue .jours ¯ 20 P HapatitetX, 1 g.x Iatra- 158 / L 15t4 a /CL iii 1WI:

  Vdl 17,2 Kg/âl + zzeeiient imuf fisance au 21 jours vKL!MMt- 4 ¯ foie 21 1p Rêpatîte aisau 1 g, x * 112 V /ffL 12ls mg/al 1 9e'jr/<n. 15,6a/dl Boa S ##############, ,21 .}0tn*c¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯#1¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯, 19 Rapatîte 1 g, x 102' /âl 13,1 ag/fi. '11 96T/CL 14,9 ag/âl Bon

Claims (1)

1. R E S U M E A) A titre de produit nouveau EMI7.1 1) L$ sel de i-ornithlne d Xr*oid# J&s ir1d iut dt formule j # "¯'..'# EMI7.2 Boue sa toxine anhydre. EMI7.3

   2) 1 monobydrate de 1-spartate dé 1#-o=thîne* B) 3?roeddé de préparation du sel d'aoi'it LaBpartiqa.e de la axn3.th.na caractérisé par les points a% yante, séparé- ment ou en combinaison t . ' 1) On fait réagir la L-omithiae avec l'cuide 3>-aiipartii- que et on récupère le produit. EMI7.4

   2) On fait réagir la I&-.orni'thiae aveo 1#' taîde X-eepa3> ?< tique et on prbobde â la cristallisation tracta ame du. pï'od<i*t pour récupérer le lm-aspartate de 1,-ornithl= op tiquèrent actif*